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Bibliothèque / IAS 2017

IAS 2017Du 23 au 26 juillet, la chronique du COREVIH-Bretagne, entièrement financée par le COREVIH et le CHU de Rennes, avec de vrais morceaux d'argent public dedans.

Cela faisait bien longtemps qu'une grande conférence sur le VIH ou le SIDA n'avait pas eu lieu à Paris ! Pas de décalage horaire, une heure et demi de trajet pour rejoindre Paris depuis Rennes, c'est le confort. Et c'est une Chronique qui ne coutera pas très cher au COREVIH : un billet de train, 3 nuits et AirBnB et une inscription offerte en rapport avec la rédaction des chroniques, on n'est pas ruinés cette année !
Le programme complet de chaque journée est disponible ici (PDF): dimanche 23 (juste la session d'ouverture, lundi 24, mardi 25 et mercredi 26 juillet.
On ne change pas une signalétique qui fonctionne : quand c'est rouge et souligné, le PDF de l'article cité est au bout...
Vous pouvez également suivre les nouvelles de la conférence sur VIH.org ou sur le site de la lettre de l'infectiologue et sur le site AIDSMap en français ou en AIDSMap anglais (plus complet)
La conférence aura été sous la bannière du U=U : Undetectable = Untransmissible. Les activistes se plaignent que ce message ne soit pas connu de façon plus universelle, et que la commaunté des soigants ait tendance à cacher cette réalité scientifique par crainte d'une mauvaise utilisation du message...

Bonne lecture !
Dr Cédric Arvieux

Rejoindre directement un jour de la chronique :

Dimanche 23 juillet
Lundi 24 juillet
Mardi 25 juillet
Mercredi 26 juillet

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Dimanche 23 juillet 2017, session d'ouverture

Les jours qui ont précédé la conférence ont été riches en évènements : plusieurs sessions au programme franchement alléchant le dimanche 23, mais qui ne seront pas couvertes par la chronique... Mais également la présentation à la mairie de Paris du nouveau rapport 2017 de l'ONUSIDA. Le buzz du jour : plus de 50% des personnes infectées par le VIH dans le monde sont maintenant sous traitement antirétroviral. Mais pour atteindre l'objectif de 90/90/90 (90% des personnes infectées dépistées, 90% des dépistés sous traitement et 90% des personnes traitées avec une charge virale indétectable) en 2020, il y encore du boulot : nous sommes aujourd'hui à 70/77/82, ce qui montre finalement pour cette conférence où sont les cibles à privilégier : améliorer le dépistage et le lien entre dépistage et soins, l'objectif d'efficacité des traitements étant déjà quasiment atteinte.

La conférence se met sous la bannière de la lutte contre les discriminations, mais sa session d'ouverture, présentée par le journaliste Alex Taylor, est restée très traditionnelle en dehors de la dernière intervention. Un fin cocktail diplomatique avec Ministre de la santé (Agnès Buzyn, un peu chahutée par les activistes criant "honte à Macron" en référence notamment à la diminution récente et drastique de l'aide publique au développement de la France), directeur de l'Onusida (Michel Sibidé), activiste et travailleuse du sexe transgenre (Giovanna Rincon).
Michel Sidibé a souligné que l'augmentation majeure des nouveaux cas d'infection par le VIH dans les pays d'Europe de l'Est et Centrale (communiqué de presse en français) était essentiellement en rapport avec des questions de discriminations. Giovanna Rincon n'a pas dit autre chose en racontant son propre parcours de vie particulièrement complexe quand on est travailleurse du sexe, transgenre et migrante sans papier... Elle a également cité ces chiffres que l'on connait mais qui étonnent toujours : l'espérance de vie des transgenres H/F est de 35 ans, et leur risque de s'infecter par le VIH 50 fois plus élevé que dans la population générale (voir revue assez complète de l'équipe de S. Baral dans le Lancet 2016).
Le fait qu'Esther Duflo soit la personne a qui l'on ait confié le speech de clôture de cette session est aussi très symbolique. L'ancienne responsable de la chaire "lutte contre la pauvreté" du Collège de France, ex-conseillère de Barack Obama pour les questions économiques et maintenant au MIT à Boston est bien placée pour rappeler que, sans recherche scientifique efficace dans le domaine des sciences sociales, il n'y a pas de mise en place de bonne politique de santé. Il apparait notamment particulièrement important de pousser les recherches dans le domaine du changement de comportement, notamment dans un contexte de grande pauvreté. Elle a par exemple rappelé que le système éducatif au Kenya, en terme de VIH, se basait sur le principe "ABCD" (Abstain, Be Faithul, use a Concom or you Die), mais que les églises, très impliquées dans l'éducation, avaient transformé le message en ABD (Abstiens toi, soit fidèle ou tu meurs !) ce qui est un message particulièrement perturbant pour la jeunesse. Or des essais en sciences sociales sont possibles dans le domaine : un essai comparant plusieurs stratégies éducatives montre par exemple que payer les frais scolaires est bien plus efficace (sur le nombre de grossesses non désirées à 4 et 7 ans du début de l'étude) que de participer à un programme ciblé sur le VIH. L'éducation générale dans ce cas apparait donc bien plus efficace que des messages ciblés. Ces résultats ont été confirmés dans un essai plus vaste au Ghana, montrant notamment la corrélation entre accès à l'éducation "générale" et diminution des grossesses non désirées chez les filles et diminution des prises de risques chez les garçons (Duflo et al. Am Econ Rev 2015). La conclusion est qu'une vue trop étriquée de la lutte contre le VIH, et notamment à travers un prisme purement médico-médical, et non socio-médico-psychologique, est vouée à l'échec.

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Lundi 24 juillet 2017

Session plénière - Lundi matin

Harnessing the immune system to prevent and control HIV infection.Y. Lévy, Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), France
Exploiter le système immunitaire pour prévenir et contrôler l’infection par le VIH

Renforcer le système immunitaire pour un meilleur contrôle de l’infection VIH est un axe essentiel de la recherche qui mènera à une guérison possible (revue complète Walker B. Nat Rev Immunol 2013).


Actuellement, 15 essais dans le domaine des vaccins thérapeutiques du VIH sont en cours (au 1er mai 2017) et 36 sont terminés, sans avoir eu la capacité de limiter le rebond viral malgré une réponse immune indéniable pour certains. Les causes de cet échec relatif peuvent être multiples : restauration d’une immunité T mais qui ne cible pas le réservoir VIH ? Défaut de reconnaissances des épitopes significatifs qui émergent du réservoir latent ? Epuisement fonctionnel de la réponse CD8 et absence d’accès aux sites privilégiés qui permettraient un contrôle du réservoir ?
Quatre éléments clés doivent être discutés si l’on veut avancer un peu : le réservoir du VIH, les marqueurs immunologiques du contrôle de la réplication du VIH, les nouveaux concepts en terme de vaccin et les stratégies combinées.
Le réservoir est un axe essentiel. On sait depuis les travaux de G. Pantaleo publiés dans la revue Nature en 1993 que l’infection VIH est un continuum, et que c’est dans les centres germinatifs que tout semble se jouer. Plus récemment certaines cellules folliculaires T-Helper ont été désignées comme le compartiment essentiel en termes d’infection, de réplication et de production de particules virales (Perreau et al. J Exp Med 2012) dans les centres folliculaires. Une autre équipe a récemment décrit (Descours et al. Nature 2017) un marqueur CD32a, habituellement peut exprimé par les cellules T, spécifique des cellules hébergeant de l’ADN proviral à l’état latent. Cette identification permettrait de mieux cibler les vaccins sur ces cellules spécifiquement « réservoirs ». Des Ac anti-CD32a ou anti-PD1 sont des voies de recherche importantes...  Reste à démontrer qu’ils peuvent être utiliseés de façon sûre, ce qui n’est pas une évidence compte tenu de l’importance de ces « portails » immunologiques dans le fonctionnement de l’immunité humaine.
Les marqueurs immunologiques du contrôle du VIH doivent être connus : la comparaison entre réponses immunes des patients Elite-Controllers et des patients sous traitement au long cours peut nous amener des informations précieuses. Les travaux menés sur l’expression génétique chez les Elite-Controllers montrent un bas niveau d’expression des gènes de l’inflammation et une expression réduite de CD32a par rapport aux patients dont l’infection est contrôlée par le traitement. Cela a permis d’élaborer des essais vaccinaux (Dalia 1 et 2) qui permettent d’obtenir une down-regulation de l’expression des gènes de l’inflammation. Les patients ayant la réponse inflammatoire la plus faible vont avoir la meilleure réponse cellulaire à la vaccination et le plus faible rebond viral au moment de l’arrêt du traitement. Ces observations de sont pas propres à la vaccination du VIH, et des données identiques ont été observée dans le domaine du vaccin contre la grippe ou le pneumocoque. Enfin des techniques d’imagerie immune in vivo dans des modèles animaux murins ou simiens permettent aujourd’hui de tracer la réponse anticorps (Sagoo P. et al. Nature Med 2015) et de mieux comprendre les modalités d’orchestration de la réponse immune, essentielle à la mise au point de vaccins.
De nouveaux concepts vaccinaux doivent être explorés : les vaccins ciblant certains épitopes des cellules dendritiques (récepteur CD40, DC/R, Langerin LOX-1) permettent d’obtenir des réponses très spécifiques. De nombreux travaux sont en cours, et les données précliniques s’accumulent dans le domaine.
Enfin, combiner les stratégies reste probablement la voie la plus séduisante, par exemple en combinant un agoniste de TRL-7, un vaccin adenovirus Ad26 et le vaccin Ankara modifié MVA (Borducchi EN et al. Nature 2016). Les essais chez l’Homme avec des Ac neutralisants à large spectre comme le 3BCN117 ou le 10-1074 (Caskey et al. Nat Med 2017) montrent également des réponses immunes intéressantes chez l’Homme, avec une réduction transitoire de la virémie, et la combinaison des anticorps devrait permettre une meilleure réponse immune. Des essais sont en cours dans un modèle de souris humanisées traitées par vaccin MVA, un Ac monoclonal 10-1074 ou les deux : jusqu’à 40% des souris recevant la combinaison n’ont pas de rebond viral à l’arrêt du traitement, contre à peine 10% quand on utilise les deux composants séparément.
En résumé, nous avons aujourd’hui des outils puissants pour évaluer la réponse immune, et ceux-ci doivent nous permettre de mieux comprendre les mécanismes d’action des vaccins et comment initier une réponse immune adéquate. De nouvelles approches de vaccination permettant une « reprogrammation » de la réponse immune, combinant Ac monoclonaux et modulation de la réponse, sont nécessaires. De la même façon que les mono, puis bithérapie antivirales étaient partiellement efficaces mais qu’il a fallu une trithérapie pour contrôler la réplication virale, on peut imaginer que la stratégie vaccinale soit la même : ajouter vaccin thérapeutique, Ac monoclonaux, inhibiteurs des check-point immunologiques, stimulateurs immunologiques pour enfin arriver à un contrôle définitif du réservoir !

Persons living with HIV: top priority for programmes. W.El-Sadr, ICAP at Columbia University, United States
Personnes vivant avec le VIH : la haute priorité des programmes

Avec 19.5 millions de personnes sous traitement en 2017, dont une large majorité vit dans les pays les plus pauvres du monde, on peut considérer la lutte contre le VIH comme une sucess story, d’autant plus que cela s’accompagne d’une nette réduction de l’incidence au cours des 10 dernières années. Mais 10,2 Millions de personnes séropositives supplémentaires devraient être sous traitement si l’on suit les recommandations de l’OMS de 2015, et d’ici 2020, il y aura 3 millions de personnes supplémentaires à traiter compte tenu de l’amélioration de l’espérance de vie et de l’incidence toujours élevée dans certaines zones. Mais la mise sous traitement et ses objectifs de court terme ne doivent pas cacher les efforts à réaliser en termes de réduction du nombre de perdus de vue : certaines études montrant qu’il y a jusqu’à 50% de PDV à S48 (Fox and Rosen JAIDS 2015).
L’approche de santé publique ciblant une population générale a permis d’arriver à cette importante couverture mondiale pour les antirétroviraux. Mais il va falloir être plus fin pour arriver à atteindre les objectifs finaux, car la population traitée en premier est souvent la plus facile à atteindre. Ceux qui ne sont pas aujourd’hui sous traitement sont probablement plus difficiles à intégrer aux systèmes de soins, et des études précises concernant les freins résiduels à une prise en charge de qualité sont nécessaires. Il va être également nécessaire de développer des formes très individualisées de proposition de service. Cela a déjà été fait pour des patients « stabilisés » (Wilkinson J et al. trop Med Int Health 2016), avec de bons taux de succès, mais néanmoins quelques difficultés avec les patients les plus jeunes (Afrique du Sud) ou en milieu rural. La médecine individualisée, c’est aussi laisser le choix aux usagers :  en post-partum, certaines femmes vont choisir le club pour des raisons pratiques (traitements délivrés « à domicile », moins de visites, moins de trajets) et d’autres de continuer d’être suivies dans le centre de soins (proximité, assurance de rencontrer les soignants) : les résultats sont alors bons et identiques dans les deux groupes (centre de soins ou club).
Mais il faut pouvoir s’intéresser également aux personnes non-stabilisées : particulièrement les personnes dépistées à des stades évolués de l’infection, celles n’ayant pas un bon contrôle immunovirologique un an après la mise sous traitement, dont on sait qu’elles sont à haut risque de complications ; il faut également s’intéresser aux ados, qui sont le plus souvent une population mal « stabilisée ».
Le concept de « DSD » (Differentiated Service Delivery, que l’on pourrait traduire par service de santé personnalisé, ou « médecine personnalisée » pour faire court) émerge, et l’oratrice a plaidé pour une « santé publique de précision » et non plus une « santé publique de globalisation », cette dernière ayant néanmoins largement fait ses preuves pour mettre sous traitement les 20 premiers millions de patients infectés par le VIH…

Adding D to the ABC: putting the drugs in the ABC of prevention. S. McCormack, University College London (UCL), United Kingdom
Ajouter le D à l’ABC : introduire les traitements (drugs) dans l’abécedaire de la prévention

Après avoir rappelé les avancées des deux dernières décennies dans le domaine de la prévention (TasP, Circoncision, Vaccins, PrEP sous différentes formes), S. Mc Cormack a fait le point de la situation actuelle dans le domaine de la PrEP.  Pour la pratique anale, une double dose 2h à 24h avant a montré son efficacité dans les modèles animaux et dans l’essai ipergay. L’analyse de la phase ouverte d’ipergay permet d’être hautement rassuré concernant l’efficacité anti-VIH de la PrEP, puisque l’incidence est très faible (0,19/100 personnes années, contre 7/100 chez les personnes recevant le placebo dans la phase initiale). Chez les femmes, les données scientifiques sont un peu moins étayées, mais au moins 7 jours de traitement continu paraît devoir être la règle pour assurer une PrEP en toute sécurité. Une fois débutée, il faut également savoir comment arrêter la PrEP : pour les relations anales, 2 jours après le rapport à risque est également validé dans les modèles animaux et dans ipergay, et pour les rapports vaginaux les connaissances sont moins bonnes mais 7 jours semblent raisonnables. La PrEp par TDF-FTC ayant montré une bonne tolérance, les contrôles cliniques peuvent être assez espacés (tous les 6 mois en UK après la période d’initiation), mais certaines situations comme des problèmes rénaux préalables, des comédications potentiellement néphrotoxiques, des problèmes préexistant de densité osseuse, ou la grossesse (pour réévaluer le rapport bénéfice / risque) peuvent être l’occasion de visites plus rapprochées…
La couverture « PrEp » en Europe est très inégalitaire, avec un bloc Ouest (ave programmes et +/- prise en charge par l’assurance maladie) et un bloc « Est » où rien n’est mis en place (y compris en Allemagne où la population concernée et pourtant particulièrement importante.
Mais il ne faut pas oublier que la PrEP ne concerne pas que les européens…
L’OMS vient de lancer un kit de 11 modules pour mieux implémenter la PrEP à travers le monde, chaque module étant destiné à des utilisateurs spécifiques (soignants, pharmaciens, Prepeurs, activistes, décisionnaires etc…).
Les horizons s’élargissent au-delà de la PrEP par TDF-FTC : bien qu’un peu décevant par leurs taux de protection proches de seulement 30%, les essais d’anneau vaginaux de dapivirine Ring et Aspire ont donné naissance à des suites en ouvert (Hope et Dream) qui permettent un accès à la PrEP avec anneau vaginal dans les zones où elle est le plus utile (incidence annuelle chez les jeunes femmes > 10%).
L’utilisation les médicaments à longue durée d’action avance également vite.
Enfin, des technologies encore plus avancées pointent leur nez : des implants de TAF, des anneaux vaginaux associant anti-VIH et contraceptifs…
Donner les bons services aux bonnes personnes est également essentiel : le dépistage systématique du gonocoque et la notification au partenaire a permis une diminution de 25% de l’incidence entre 2015 et 2016 à la Dean Street Express Clinic de Londres, pionnière dans le domaine du dépistage chez les HSH : cela doit nous rappeler qu’un bon service de PrEP ne se délivre pas tout seul et particulièrement pas sans dépistage et traitement des IST…

 

Session de communications originales « traitements antirétroviraux »

Immunodeficiency at the start of combination antiretroviral therapy in low-, middle- and high-income countries.
N. Anderegg, O. Kirk, for the IeDEA & COHERE collaborations Switzerland

Bien que l’OMS recommande le traitement universel depuis 2015, le niveau de CD4 à la mise sous traitement reste bien plus bas en pratique courante qu’il ne l’est dans les recommandations.
Les données des cohortes COHERE (Europe) et IeDEA (4 régions en Afrique subsaharienne, Afrique, Amérique, Océanie) ont été colligés pour tous les adultes ayant débuté un traitement entre 2002 et 2015. Ont été récoltées les données concernant le niveau médian de CD4 et le pourcentage de patients débutant les ARV avec < 200 CD4/mm3. Près d’un million de patients provenant de 55 pays différents ont été inclus, avec 57% de femmes. Les données de CD4 sont manquantes pour environ 30% des recours.
Les données ont été regroupées en fonction des niveaux de revenu des pays (haut, moyen-haut, moyen-bas et bas), et séparés par genre.
De 2002 à 2015, le niveau moyen de CD4 à la mise sous traitement croit dans toutes les régions, que ce soit chez les hommes ou chez les femmes. Mais quel que soit le groupe de revenu du pays, le niveau médian de CD4 à la mise sous traitement reste < 350/mm3 en 2015. Pour les déficits immunitaires avancés (CD4< 200/mm3 à la mise sous traitement), quel que soit le niveau de revenu du pays, le % reste > 25% en 2015 même s’il a beaucoup baissé au fil des années.

ANRS 146 - GeSIDA 7211 OPTIMAL phase III trial: maraviroc plus cART in advanced HIV-1-infected individuals
Y. Levy, J.-D. Lelièvre, L. Assoumou, E. Aznar, F. Pulido, G. Tambussi, M. Crespo, A. Meybeck, J.-M. Molina, F. Cardon, A. Diallo, C. Delaugerre, R. Lancar, L. Béniguel, D. Costagliola, on behalf of the ANRS 146 - GeSIDA 7211 study group France
L’hypothèse de base de l’essai présenté ici est que l’effet immunomodulateur du Maraviroc peut amené un bénéfice individuel au patient, chez les patients débutant un traitement à un stade avancé de la maladies (Sida ou CD4< 200/mm3). L’essai a été mené dans 50 sites cliniques d’Espagne, Italie et France.
416 patients ont pu être randomisés et 409 patients ont pu être inclus dans l’analyse. 40% des patients avaient eu un évènement Sida. Il n’y a pas de différence entre les deux groupes en termes de survenue d’évènements cliniques ou biologiques, notamment sur le gain de CD4 (+250/mm3 dans chaque groupe à la fin de l’essai, à 72 semaines de traitement). Une analyse post-hoc montre qu’il y a un bénéfice du maraviroc au cours des 6 premiers mois en termes d’évènements cliniques, qui est perdue à partir du 6ème mois (effet immunomodulateur ?). Il n’y a pas de différence entre les deux bras en termes de survenue d’IRIS. (NDR : cet essai est intéressant et bien mené, mais on sent que les auteurs ont du mal à dire que l’adjonction de Maraviroc n'est pas vraiment utile…)

48-weeks efficacy of a third-line based on darunavir plus raltegravir regimen in HIV-infected adults who failed second-line protease inhibitor- based regimen in sub-Saharan Africa, ANRS 12269 THILAO study
R. Moh, A. Benalycherif, D. Gabillard, J. Lecarrou, L. N'guessan, A. Anzian, D. Minta, A. Sawadogo, M. Seydi, J. Drabo, M.-L. Chaix, P.- M. Girard, C. Danel, X. Anglaret, S. Eholié, R. Landman, Thilao Study GroupCote d'Ivoire
En Afrique subsaharienne, la recommandation OMS est de débuter le traitement de 1ère ligne par un régime avec 2 INTI et un INNTI, de passer en 2nde ligne à 2 INTI et une IP, puis en 3ème ligne à un régime basé sur les anti-intégrases, darunavir et INTI recyclés.
L’essai THILAO a été conduit entre dans 4 pays d’Afrique de l’Ouest. Il consiste à évaluer, chez des patients en échec de 2nde ligne, l’efficacité d’un renforcement de l’observance avant le passage à la 3ème ligne (Darunavir/r, raltegravir, + 2 INTI).
Le renforcement de l’observance faisait appel à de multiples techniques (éducation thérapeutique, pilulier, visite à domicile, rappel SMS…). Les patients qui avaient une charge virale indétectable après 3 mois de renforcement d’observance poursuivaient leur traitement de seconde ligne, et si ce résultat n’était pas atteint, passaient en 3ème ligne.
198 patients ont été inclus, chez des patients en médiane âgés de 41 ans, avec une charge virale médiane de 4.5 log.
A 3 mois, la décision de poursuivre la 2nde ligne a été pu être appliquée à 66% des patients (charge virale indétectable), et 32% ont été passés en 3ème ligne. Parmi ces derniers, 62% ont une charge virale indétectable après 48 semaines. On n’observe pas de différence en termes de cumul de mutation de résistance entre les deux groupes, l’attente n’est donc pas délétère…

A phase 3 randomized controlled clinical trial of bictegravir in a fixed dose combination, B/F/TAF, vs ABC/DTG/3TC in treatment-naïve adults at week 48
J. Gallant, A. Lazzarin, A. Mills, C. Orkin, D. Podzamczer, P. Tebas, P.-M. Girard, I. Brar, E. Daar, D. Wohl, J. Rockstroh, X. Wei, K. White, H. Martin, E. Quirk, A. ChengUnited States
Les progrès dans le domaine de la simplification des régimes d’antirétroviraux nous amènent maintenant à comparer deux types de traitement monocomprimés à bases d’anti-intégrases (Bictegravir/TAF/FTC versus Dolutegravir/ABC/3TC).
A S48, dans cet essai randomisé mené chez près de 400 patients, quel que soit le type d’analyse statistique menée, on peut conclure à la non infériorité du régime à base de Bictegravir par rapport au Dolutegravir. Le niveau de succès (CV < 50 cop/mL) se situe entre 90 et 95% dans les deux groupes et aucune résistance virale n’a été mise en évidence chez les patients en échec.  On note plus de nausées dans le groupe DTG/ABC/3TC (de façon statistiquement significative), et manifestement une moins bonne tolérance neuro-psy dans le groupe DTG également. On ne retrouve pas de différence d’impact au niveau rénal, lipidique ou osseux entre les deux groupes (faible impact pour les deux).
Un essai Bictegravir vs Dolutegravir avec TAF/FTC (qui permet donc une comparaison directe des deux anti-intégrases) est également présenté à la conférence (TUPDB0201LB), avec un effet thérapeutique et des effets secondaires apparemment comparables. Un essai chez les femmes est en cours, de même chez les enfants et adolescents.

Dual therapy with darunavir/ritonavir plus lamivudine for HIV-1 treatment initiation: week 24 results of the randomized ANDES study
O. Sued, M.I. Figueroa, A. Gun, W. Belloso, D. Cecchini, G. Lopardo, D. Pryluka, M.J. Rolon, V. Fink, S. Perez Lloret, P. Cahn Argentina
L’efficacité importante des nouveaux ARV pose la question de la nécessité de toujours recourir à une trithérapie en régime initial.
L’essai ANDES a été conduit en Argentine pour évaluer l’efficacité d’une bithérapie DRV/r – 3TC en 1ère ligne antivirale. Ces thérapeutiques sont disponibles en Argentine sous forme générique, avec un comprimé combinant DRV et Ritonavir, ce qui revient donc à donner un traitement en deux comprimés une fois par jour, avec une faible consommation de ressources budgétaires.
Les 145 patients étaient randomisés en deux groupes : bithérapie DRV-r/3TC versus trithérapie avec TDF. Les résultats d’efficacité sont équivalents à S24 (> 90% de CV indétectable), et il y a deux fois plus d’effets secondaires dans le groupe trithérapie, notamment gastro-intestinaux. Il est néanmoins un peu trop tôt pour juger de l’efficacité à plus long terme, et notamment pour tester la « solidité » de cette association, surtout quand on consulte la communication suivante…

ACTG A5353: a pilot study of dolutegravir (DTG) + lamivudine (3TC) for initial treatment of HIV-1- infected participants with HIV-1 RNA < 500,000 copies/mL B.O. Taiwo, L. Zheng, A.N. Nyaku, A. Stefanescu, P.E. Sax, D. Haas, B. Berzins, C.L. Wallis, K.Y. Smith, B. Ha, C. Godfrey, J. Kumwenda, E. Acosta, B. Sha, C. Van Dam, R.M. Gulick, A5353 Team
Comme pour l’essai précédent, l’idée est de tester une bithérapie en traitement initial, en utilisant ici une association DTG/3TC dans une étude pilote.
120 patients ont été inclus, dont 37 patients avec CV élevée, > 100 000 cop/mL. 90% atteignent le critère fixé dans l’étude d’une CV < 50 à S24 (89% pour CV > 100 000 et 90% pour CV < 100 000 cop/mL).
Il y a 5 patients en échec selon les critères de l’étude (CV non indétectable à S24). Il est particulièrement intéressant de noter que les 5 patients en échec ont tous eu une charge virale indétectable avant S24, mais avec une remontée secondaire, avec pour deux patients des CV juste au-dessus du seuil, et pour trois patients des arrêts de traitement en rapport avec des problèmes d’observance. On voit émerger les résistances habituelles (M184V) ainsi que des mutations en rapport avec les anti-intégrases.
Cette bithérapie peut donc apparaitre comme étant prometteuse, et deux essais plus importants sont en cours (GEMINI 1 et 2). Il est néanmoins important de noter que l’échec virologique et l’émergence de résistance s’est manifesté pour des arrêts de traitement assez courts… la « solidité » du traitement est donc un peu interrogée (NDR : personnellement je ne serais pas très tenté par ces bithérapies d’emblée qui font un peu apprenti-sorcier, alors que des stratégies d’allégement précoces secondaires paraissent beaucoup moins risquées…).

Une seconde sessions de communication orale libre sur les traitements antiviraux a eu lieu le mardi 25 juilet, mais on ne peut pas être partout... si vous êtes intéressés, vous pouvez voir le webcast sur YouTube.

 

Session-symposium "VIH chez les migrants"

Which rights violations do we observe?
C.Izambert, AIDES, France
Les migrants représentent 27% des nouveaux cas de VIH en Europe, et sont donc une population particulièrement importante pour la santé publique. Mais paradoxalement, les droits des migrants dans le domaine de la santé sont régulièrement bafoués en Europe. On peut citer en particulier le droit à l’intégrité de la personne : en Grèce, un décret a rendu obligatoire le dépistage du VIH des hépatites et des IST pour les populations « à risque », ciblant particulièrement les migrants... Dans le domaine de la prohibition des traitements dégradants, qui est prônée par la législation européenne, la protection contre la déportation devrait être effective en cas de maladie dont l’état s’aggravera de façon certaine en l’absence de soins effectifs dans le pays de retour, mais les définitions sont variables d’un pays à l’autre et la cour européenne des droits de l’Homme a fait évoluer sa définition.
Le système français de droit aux séjours pour soins, qui accueille 32 000 étrangers malades, soit 0.9% des migrants, ne semble pas générer de migration thérapeutique et est un bon moyen de lutte contre les épidémies. Il faut arriver à le préserver (NDR : d’autant plus qu’il fait des envieux parmi les autres pays qui le cite comme l’exemple à suivre au cours de la discussion générale qui a suivi les présentations… ce n’est pas le moment de l’abandonner !)

Impact of hardship on sexual risk and HIV infection among sub-Saharan migrants living in France
A.Desgrées du Loû, Institut de la Recherche pour le Développement Le Sextant, France
Les migrants subsahariens sont environ 800 000 en France, et 32% d’entre eux vivent en dessous du seuil de pauvreté. 1/3 des découvertes d’infections pas le VIH en France le sont chez des personnes issues d’Afrique Subsaharienne.
L’enquête PARCOURS a été menée en France entre 2012 et 2013, avec un recueil de données biographiques et géographiques. La plupart des migrants de PARCOURS venaient d’Afrique de l’Ouest ou Centrale. Chez les femmes, le fait d’être en situation de domiciliation instable, l’absence de statut légal ou en cas de violence dans le pays d’origine sont associés à une plus grande prise de risque sexuels. Chez les hommes, l’absence de statut légal amène également à une majoration des prises de risque. Près de 50% des immigrants infectés par le VIH en France ont acquis l’infection sur le territoire national. Les données de l’enquête PARCOURS sont maintenant colligées au sein d’un ouvrage (Ici, aux Ed La découverte).

The role of migrant-related stressors
L.Michalopoulos , The Columbia School of Social Work , United States
En Zambie, deux populations « migrantes » semblent particulièrement à risque concernant l’acquisition du VIH : les camionneurs, qui peuvent être amenés à passer des jours sur la route et loin de leur foyer, et les femmes qui vendent le poisson. Ces dernières sont soumises à de nombreuses pressions entrant dans la transaction : les pécheurs leur proposent une certaine quantité de poisson, un peu plus si elles acceptent d’avoir des relations sexuelles et encore plus si c’est sans préservatif.  Les femmes interrogées ressentent cette situation comme particulièrement honteuse mais ont très peu de moyens de résister. Cela soulève la nécessité de mise en place de programmes d’accompagnement et de prévention très ciblés dans des populations en situation de très grande pauvreté (NDR : on en revient à la présentation d’introduction d’ESTHER Duflo : pas de progrès dans la lutte contre le VIH sans programme d’éducation et de lutte contre la pauvreté…)

Additional HIV-related sexual risks among migrants living in the UK
V.Delpech, Public Health England, United Kingdom
Au royaume Uni, nous ne disposons pas d’une enquête de type Parcours, mais les chiffres semblent assez proche en terme de risque d’acquisition du VIH : 50% des migrants africains infectés par le VIH, et un peu moins pour les asiatiques, ont acquis leur infection après leur migration. L’enquête MAYISHA 2016 montre un faible taux de dépistage dans cette population : si environ 70% ont été testés au moins une fois, à peine 35% des femmes et 26% des hommes ont été testés pour le VIH dans l’année qui précède. Les efforts qui ont été fait vers la communauté gay, et qui commencent à montrer leur efficacité, devraient également être destinés aux migrants, afin de leur donner un plus grand accès au dépistage et à une prévention adaptée.

Access and response to ART among migrants
J.del Amo, The Institute of Health Carlos III, Spain
Bien qu’il y ait des appels à l’accès universel au traitement antirétroviral, le nombre de pays où des traitements sont fournis aux migrants sans papier sont assez limités en Europe, et c’est un facteur de propagation épidémique… (Deblonde et al., BMC 2015). La proportion de migrants débutant leur traitement tardivement reste élevée selon les données de la cohorte COHERE (Cohere, AIDS 2017) chez les hommes. Chez les femmes, les découvertes sont plus précoces que chez les non-migrants, ceci étant probablement lié à un dépistage au cours de grossesses plus fréquentes. La réponse immune et le succès virologique sont aussi mois bon chez les migrants, notamment chez les hommes. Paradoxalement, les taux de mortalité sont moins élevés chez les migrants que dans la population native, et ceci est lié à l’effet paradoxal bien connu de « sélection à la migration » qui fait que les candidats à la migration sont ceux qui ont la « meilleure santé » à la base (NDR : compte-tenu des épreuves actuelles sur le parcours migratoire des migrants subsahariens et de la mortalité liée à la migration, on peut imaginer qu’un effet de sélection liée à la survie est également présent, ce qui n’est pas très glorieux pour les pays « d’accueil »).

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Mardi 25 juillet 2017

Session plénière

HIV restriction factors: from bench to bedside
Paul Bieniasz, Rockfeller Université, United States
Les facteurs de restrictions sont des protéines antivirales naturelles limitant la multiplication virale. Elles inhibent directement ou indirectement certaines étapes de la multiplication virale, elles sont parfois constitutionnellement produites ou inductibles par l’Interféron, certaines sont assez spécifiques de virus particuliers et d’autres ont un large spectre, elles sont invariantes au sein d’un même individu, et elles évoluent rapidement (fortes différences inter-espèces). Il existe deux grands mécanismes d’action : diminution de l’infectiosité des particules virales, ou diminution de la susceptibilité des cellules cibles à l’action du virus.
Quelques exemples : la Tetherin se fixe à la surface des cellules et empêche les virus de ressortir de la cellule pour aller infecter d’autres cellules ; les protéines de la classe APOBEC3 sont des poisons antirétroviraux, reconnaissent le génome viral, s’y fixent et causent un degré massif de mutations lorsque le virus essaie de se multiplier dans les cellules suivantes, rendant le virus incapable de se multiplier de façon effective. TRIM5 cible la capside virale au moment où elle va entrer en contact avec la cellule ; Mx2 agit également sur la capside mais à un stade un peu plus tardif en bloquant l’entrée du virus dans le noyau.
La multiplicité des mécanismes de blocage fait que l’on en vient à se poser la question de savoir comment le virus arrive à s’en sortir ! L’évolution virale y est pour quelque chose, avec une production de protéines virales qui inhibent l’action de ces différents facteurs de restriction : Vif pour APOBEC, Vpx pour SAHD1, Vpu et Nef pour Tetherin....
La capside virale a un rôle essentiel et par ailleurs une stabilité génétique importante. Le Vif des SIV n’est pas actif sur l’APOBEC3 humain, ce qui explique que nous ne soyons pas infectés par une multitude de virus SIV : en contact avec un virus de type SIV, notre APOBEC3 va le détruire assez rapidement… La modification génétique du VIH-1 permet de le rendre résistant aux protéines de restriction de certains primates non humains, permettant ainsi d’avoir un modèle de singe infectable par le VIH-1 (Pigtail macaques), avec production d’un modèle de Sida. Ce singe permet notamment de modéliser des données de primo-infection, ou de tester la PrEP.
De façon plus récente, un mécanisme de défense antiviral basé sur la reconnaissance de séquence ARN du non-soi a été mis en évidence. Il est lié à la composition nucléotidique de notre ADN (tout notre ADN est codé à partir des 4 bases A, C, G et T, qui sont appariés par paires, 16 paires étant naturellement possibles). Au fil des millions d’années d’évolution des vertébrés, la combinaison « CG » de nucléotides a été progressivement diminuée car le mécanisme de réparation de l’ADN à ce niveau est un peu moins efficace que pour les autres paires de bases. De façon surprenante, les virus à ARN subissent la même sélection d’exclusion des paires de bases « CG ». Quand on réintroduit artificiellement ce type de paires de base dans le génome viral, cela déstabilise de façon importante l’ARN viral. Cela est lié à un autre facteur de restriction que sont les « Zinc Fingers proteins », qui se lient préférentiellement à l’ARN viral riche en « CG ». Ainsi, les virus ARN se sont adaptés au fil de l’évolution en supprimant progressivement cette paire de base de leur génome, pour échapper aux ZAP. Ces connaissances sont des voies importantes vers l’immunothérapie, la vaccinologie ou les traitements antirétroviraux.
(NDR : topo passionnant, on se croirait dans un roman d’anticipation… Webcast conseillé, même aux novices en immunologie).

Economic incentives for HIV prevention in Latin America
S.Sosa-Rubi, National Health Institute, Mexico

L’oratrice a rappelé en introduction les phénomènes psychologiques qui nous amènent à prendre les mauvaises décisions dans le domaine de notre santé (sur-optimisme, procrastination…). On peut trouver des moyens très simples pour améliorer certains de ces phénomènes comportementaux : par exemple, pour pallier à notre sur-optimisme dans notre capacité à nous rappeler d’un rendez-vous médical, l’envoi d’un texto nous rappelant ce rendez-vous la veille permet de diminuer le risque que l’on loupe le rendez-vous…
Les recherches dans le domaine de la cognition ont par ailleurs montré que l’état de pauvreté altérait en lui-même les capacités cognitives (Anandi Mani et al. Science 2013) et qu’il est alors nécessaire d’avoir des approches très spécifiques si l’on veut obtenir des changements de comportements dans un contexte de grande pauvreté...
Des interviews de travailleurs du sexe masculins au Mexique ont montré qu’ils étaient bien conscients des risques en terme d’IST, mais que les nécessités alimentaires outrepassaient largement la crainte d’acquérir une infection. On est un peu dans le domaine de la procrastination, la bonne décision pour la protection sexuelle étant toujours remise à demain… Les mexicains ont développés le programme « Punto Seguro » (Point sécurisé) destiné aux HSH engagés dans des relations tarifées ou à partenaires multiples, afin de leur proposer un programme sur mesure et évolutif en fonction des besoins, basés sur une compensation finacière (Omar Galarraga et al. J IAS 2014). La population fréquentant le site paye un lourd tribut au VIH, avec une prévalence de 38% ! Le fait de proposer une motivation financière permet de réduire les comportements à risque, notamment la non utilisation du préservatif. Cette proposition est acceptée sous réserve qu’elle soit significative pour la personne concernée. Ainsi, 75% des personnes interrogées dans le programme sont prêtes à accepter de participer à une session mensuelle de sensibilisation sur les IST pour 7 à 8$, mais ils sont seulement 68% si la compensation se situe entre 1,7 et 3,5 $/mois.
Les essais randomisés dans le domaine des motivations financières chez les travailleurs du sexe masculin à Mexico ont montré une efficacité sur la prise de risque, et sur la capacité de rester dans le programme de prévention au moins un an. D’autres essais sur la même base ont montré une efficacité des petites incitations financières : en Tanzanie (diminution des IST), au Malawi (diminution des grossesses non-désirées), en Afrique du Sud (diminution des abandons de scolarité), en Ouganda (meilleure observance du traitement ARV) ou au Congo (meilleure adhésion au programme de PTME)…
De petites motivations économiques rendant la vie plus facile (cash, mais également meilleur accès aux services, paiement des transports) permettent une amélioration de la rétention dans les soins, de l’assiduité aux visites cliniques, une diminution du risque d’acquisition du VIH ou une meilleure observance des antiviraux. Il n’a pas encore été démontré de façon tout à fait formelle d’effet sur le niveau de charge virale ou sur la diminution de l’incidence du VIH.
En conclusion, les incitations financières doivent pouvoir être envisagées comme des solutions intégrées à d’autres propositions, cibler les populations les plus pauvres et bénéficier d’un accompagnement efficace.

What will it take to end paediatric HIV: the emergency plan
N.Sam-Agudu, Institute of Human Virology, Nigeria, Nigeria

Les 21 pays ciblés par le « Global Plan 2011-2015 pour l’élimination de la transmission mère-enfant du VIH » ont vu une assez nette amélioration de l’accès aux services pour les femmes enceintes et les enfants nés de mère séropositive, mais il persiste de grandes disparités entre les différentes régions OMS, notamment entre l’Afrique de l’Ouest/Centrale et l’Afrique Australe, l’accès étant bien meilleur dans cette dernière.
Un des objectifs du plan était de diminuer de 90% en 5 ans la transmission pédiatrique du VIH. Certains pays y sont arrivés, essentiellement grâce à des politiques proactives, des systèmes de santé renforcés, un suivi fonctionnel et des évaluations, de la recherche opérationnelle, un engagement communautaire…
Que se passe-t-il dans les pays qui n’avancent pas ?(Angola et Nigeria étant en queue de peloton…) : on observe dans ceux-ci une répartition inéquitable des fonds, des systèmes de santé faibles, des conflits et une instabilité politique, des intérêts compétitifs ne mettant pas la santé au 1er plan et une prévalence relativement faible qui devient ici un inconvénient, le VIH n’étant pas au sommet des priorités et les populations cibles difficiles à atteindre…
Trois projets ont essayé de s’attaquer au problème via un meilleur accompagnement des femmes : au Malawi en comparant prise en charge standard, support communautaire et suivi en clinique ; au Nigéria en comparant accompagnement structuré ou non structuré, et au Zimbabwe entre prise en charge standard et support de groupe. Toutes ces interventions montrent qu’une amélioration de l’accompagnement donne de bons résultats sur la rétention dans le soin. Un numéro spécial de J AIDS de juin 2017 est consacré à ce sujet.

 

Session de communications orales libres « Résultats des essais cliniques de PrEP »

Long-term follow-up of PROUD: evidence for high continued HIV exposure and durable effectiveness of PrEP
E. White, D. Dunn, R. Gilson, A. Sullivan, A. Clarke, I. Reeves, G. Schembri, N. Mackie, C. Dewsnap, C. Lacey, V. Apea, M. Brady, J. Fox, S. Taylor, J. Rooney, M. Gafos, O.N. Gill, S. McCormack, PROUD Study Group , United Kingdom
Pour mémoire l’essai PROUD était un essai de PrEP continu chez des HSH, comparant PrEP immédiate versus PrEP différée, ayant montré une efficacité protectrice de 86%, avec une incidence très élevée de l’infection par le VIH dans le groupe PrEP différé (9 pour cent personnes/année), ayant amené à arrêter l’essai précocement.
Au total (phase randomisée puis phase avec toutes les personnes sous PrEP), 10 patients ont acquis le VIH alors qu’ils étaient théoriquement en phase de PrEP, dont un seul avec un virus résistant et probablement en phase de séroconversion au moment de l’inclusion. La plupart des personnes s’infectant sont probablement en période d’arrêt de PrEP si on en juge par le chronogramme entre délivrance de la dernière prescription et le moment de la séroconversion (pas de dosages). Le niveau des IST est élevé, plus chez les personnes sous PrEP que dans le groupe différé dans la phase initiale, et augmente chez ceux qui sont en PrEp différée quand ils passent sous PrEP. Trois ans après le début de l’essai, encore 60% des participants viennent chercher leur prescription de PrEP (le NHS ne la rembourse toujours pas). Le haut niveau d’IST montre que la PrEP est toujours utile pour limiter les infections par le VIH, et la réduction d’incidence du VIH par rapport à ce qu’elle était dans le groupe différé se maintient au-delà de 3 ans.

On-demand PrEP with TDF/FTC remains highly effective among MSM with infrequent sexual intercourse: a sub-study of the ANRS IPERGAY trial
G. Antoni, C. Tremblay, I. Charreau, E. Cua, D. Rojas-Castro, N. Hall, J. Chas, T. Huleux, B. Spire, C. Capitant, L. Cotte, L. Meyer, J.-M. Molina, ANRS IPERGAY Study Group. France
La question posée par cette étude est de savoir si la PrEP intermittente est également efficace chez les HSH à moindre risque que ceux qui faisaient le noyau de la population inclue dans Ipergay. On voit qu’au fil du temps, pour chaque participant, la prise évolue parfois vers une plus grande fréquence, parfois vers une plus faible. Pour étudier cette question, une sous population prenant moins de 15 comprimés par mois et déclarant utiliser la PrEP à chaque rapport à risque ou presque a été selectionnée pour une analyse spécifique. Ces patients peu consommateurs de PrEP ont en médiane 5 rapports par mois. Six infections ont été notifiées parmi ces patients peu utilisateurs de PrEP, toutes étaient dans le bras placebo, avec donc une réduction de 100% du risque pour le bras TDF/FTC ! Cela signifie que la PrEP à la demande est également très efficace chez les HSH ayant relativement peu de rapports.

An open-label multiple dose phase 1 assessment of long-acting Rilpivirine
I. McGowan, C.S. Dezzutti, A. Siegel, J. Engstrom, C. Shetler, N. Richardson-Harman, K. Abebe, D. Back, L. Else, D. Egan, S. Khoo, P.E. Williams, R.M. Brand, B.A. Chen, S.L. Achilles, R.D. Cranston. United States
Le fait de disposer d’une forme de PrEP à longue durée d’action permettrait de passer outre certains obstacles liés à l’observance journalière. Cette étude s’intéresse à l’acceptabilité et aux données pharmacodynamique et cinétiques de la Rilpivirine-LA, avec notamment une technique de culture de VIH sur tissu biopsié sur les muqueuses rectales et vaginales. L’étude est extrêmement contraignante (7 biopsies vaginales ou rectales successives) et explique le faible effectif !
En ce qui concerne la tolérance, la douleur au site d’injection est modérée (grade 1 ou 2).L’étude pharmacocinétique montre une plus grande exposition chez les femmes et un phénomène de cumul au fil des trois premières injections, présent chez les hommes et chez les femmes.
Les données tissulaires montrent une bonne protection de l’infection du tissu rectal pour le sous type C mais beaucoup moins pour le sous type B, et pas d’effet pour le sous type B au niveau du tissu vaginal (pas de données pour le sous type C, la culture sur échantillon s’avérant impossible).

Impact of microbiota on female genital tissue and plasma concentrations of dapivirine
S. Hillier, L. Meyn, K. Bunge, M. Austin, B. Moncla, C. Dezzutti, B. Devlin, M. Marzinke, C. Hendrix, L. Rohan. United States
L’hypothèse de cette étude est que la Dapivirine (DPV) serait moins impactée par le microbiote vaginal que cela n’a été montré avec le Ténofovir (TDF) (avec un fort impact de la vaginose bactérienne sur la métabolisation du produit, ce qui peut, outre les problèmes d’observance, expliquer les échecs de PrEP par TDF/ dans certaines populations de femmes). Cette étude a été réalisée en comparant concentrations plasmatiques et locales de TDF et DPV administrées sous forme de film ou de gel. Une étude du microbiote vaginal était réalisée avant et après 7 jours d’application. Pour le TDF, il y a une relation linéaire entre diminution des taux de TDF dans le plasma, augmentation de la vaginose bactérienne et diminution de la concentration vaginale en lactobacillus. Cette relation négative n’est pas du tout observée avec la DPV. On retrouve la même corrélation avec la présence de Gardnerella vaginalis. Dans le tissu cervical, les concentrations de TDF diminuent avec la diminution de concentration de lactobacillus, de même avec l’augmentation de la concentration en Gardnerella ; aucun effet sur la Dapivirine n’est observé. Cela va dans le sens de ce qui a été observé dans l’étude Aspire, où 40% des femmes à l’inclusion avaient une vaginose bactérienne, mais sans que cela n’ait impacté l’efficacité du produit en prévention de l ‘acquisition du VIH.

 

Experiences and perceptions of PrEP among gay and other men who sex with men (MSM) using PrEP in the PROUD study in England
M. Gafos, W. Nutland, S. Wayal, G. Bell, M. Rayment, C. Rae, S. McCormack, R. HorneUnited Kingdom
Des entretiens semi-directifs ont été réalisés auprès d’utiisateurs de PrEP dans l’essai PROUD (46 HSH et 3 Trans FàH).
Une donnée intéressante est que la PrEP est « ajoutée » à des stratégies de réduction de risque déjà existantes. Pour certains participants, les pratiques vont changer sous PrEP, mais pas pour d’autres. Les utilisateurs voient la PrEP comme un casque de sécurité, une bulle protectrice… Les utilisateurs se sentent « libérés » d’un poids lié au risque.
Les utilisateurs de PrEP signalent également le côté temporaire de la forte prise de risque et ne se voient pas prendre la PrEP toute leur vie : il s’agit plus d’un accompagnement au risque…

 

Safety, tolerability and pharmacokinetics of long- acting injectable cabotegravir in low-risk HIV- uninfected women and men: HPTN 077
R. Landovitz, S. Li, B. Grinsztejn, H. Dawood, A. Liu, M. Magnus, M. Hosseinipour, R. Panchia, L. Cottle, G. Chau, P. Richardson, M. Marzinke, C. Hendrix, B. Tolley, A. Adeyeye, D. Burns, A. Rinehart, D. Margolis, M. McCauley, J. Eron - United States
L’étude ÉCLAIR était une phase 2a d’utilisation de Cabotegravir à longue durée d’action sous forme injectable (CAB-LA) tous les 12 semaines, chez des hommes à faible risque, et celle-ci avait montré que l’on n’atteignait pas systématiquement les taux résiduels considérés comme protecteurs en PrEP. Pour l’essai HPTN077, ont été comparées des injections toutes les 12 semaines (phase préalable à la mise à disposition des résultats de l’étude ECLAIR) ou toutes les 8 semaines, au placebo.
Les effets secondaires sont plus importants dans les groupes CAB-LA que dans les groupes placebo, mais sont le plus souvent de grades modérés. Les réactions au site d’injection sont nettement plus fréquentes dans le groupe CAB-LA qu’avec le placébo (sérum physiologique).
Les résultats pharmacocinétique confirment les résultats d’ECLAIR dans le groupe 12 semaines, que ce soit les hommes ou les femmes : les taux atteints à la fin de la période de 12 semaines sont trop faibles. Dans le groupe 8 semaines, après une dose de charge hebdomadaire de 4 semaines, les concentrations > 4x IC90 sont maintenues dans la plupart des cas.

 

Sessions de communications orales libres : Treat All: How to Make It Happen and Can We Afford It?
Traiter tout le monde : comment y arriver, et peut-on se le permettre ?

L’introduction de cette session, réalisée par la directrice intérimaire du Fonds Mondial, Marijke Wijnroks, a été un peu chahutée par les activistes, qui souhaitaient interpeller l’assemblée sur le fait que le Fonds Mondial n’intervenait pas ou plus dans les pays à revenus intermédiaires, où les besoins sont également très importants, et notamment au Vénézuela (où la situation semble être critique, les activistes vénézuéliens ayant déjà perturbé la plénière du matin pour dénoncer la « catastrophe sanitaire annoncée » en matière de santé en général  et de Sida en particulier dans leur pays).
Sur ce, la directrice du Fonds Mondial a rappelé que même si l’on pouvait se féliciter d’avoir passé la barre des 53% de patients sous traitement AREV, il en restait encore 47% à prendre en charge… et que les besoins en financement du Fonds Mondial allaient rester importants (NDR : avis aux donateurs potentiels !)

Wide-ranging real-world impacts of a policy change on treatment eligibility on ART initiation and retention in care in Zambia
A. Mody, A. Zanolini, K. Sikombe, P. Somwe, I. Sikazwe, C. Bolton, C. Holmes, N. Padian, E. Geng - United States
La Zambie a adopté le traitement universel en décembre 2016, mais avait modifié ses recommandations en 2014. Les patients de > 15 ans, naïfs de traitement, inclus 7 mois avant et 7 mois après le changement de recommandations ont été inclus dans cette étude observationnelle menée dans 64 points de prise en charge en Zambie. Les critères de comparés entre les deux périodes étaient le fait d’être sous ARV 3 mois après la 1ère visite, toujours en soins à 6 mois, et un critère composite regroupant les deux précédents.
Trois sous-groupes sont distingués : les personnes toujours éligibles (SIDA, CD4<200 etc… qui étaient éligibles avant le changement de recommandations et le sont toujours après) , les nouvellement éligibles (3503, femmes enceintes pour l’option B+) et non-encore éligibles (CD4> 500/mm3, stades cliniques précoces).
L’analyse avant/après la publication des nouvelles recommandations ne montre pas vraiment de différence en pratique pour les initiations de traitement, ni dans la rétention dans les soins pour ceux qui sont « toujours éligibles », ce qui montre qu’augmenter le périmètre d’indication de traitement n’est pas nuisible à ceux qui en ont le plus besoin. Pour les « nouveaux éligibles », il y une forte augmentation de la mise sous traitement et de la rétention dans les soins, ce qui montre que les recommandations sont utiles et suivies… et pour les non encore-éligibles, il y a tout de même une augmentation des mises sous traitement, ce qui montre que les prestataires de service ont tendance à anticiper sur la phase suivante de recommandations, qui est le traitement universel sans conditions cliniques ni de CD4 !

Pre-ART peak and plateau: early lessons from Zimbabwe on operational impact of 'pre-ART mop- up' on ART initiation rates under Treat All
K. Webb, V. Chitiyo, P. Nesara, S. Page-Mtongwiza, J. Murungu, T. Maphosa, P. Mbetu, B. Engelsmann, Zimbabwe
La prévalence du VIH au Zimbabwe est de 14.6%. La difficulté au moment de l’élargissement des recommandations de traitement était de faire revenir dans le système de soins ceux qui avaient été préalablement diagnostiqués VIH+ mais qui n’étaient pas suivi faute d’indication au traitement antiviral. L’objectif de l’étude est d’évaluer le nombre de patients réintégrés dans le soin et la mise sous traitement après la campagne « TREAT ALL » d’accès universel au traitement. Dans le mois suivant les nouvelles recommandations, parmi les patients nouvellement mis sous traitement, 55.2% sont des nouveaux diagnostics (auxquels on applique le principe du traitement le même jour que le dépistage afin d’éviter la multiplication des visites), et 44.8% sont des retours aux soins de personnes antérieurement dépistées. Parmi ces dernières, les femmes sont plus nombreuses, et les jeunes sont +/- absents… Pour obtenir ce résultat, il a été nécessaire de mener une intense campagne d’information, et l’on constate que le fait de rappeler les patients au téléphone est plus efficace que de leur envoyer des textos…

Evaluating the feasibility of implementing UNAIDS' 90 90 90 strategy, achieving universal access to treatment and eliminating HIV in Malawi
S. Blower, L. Palk, United States
En colligeant les données de trois sources – enquête de prévalence, recensement et répartition de la population – une carte de la « densité d’infection » VIH au Malawi a été établie, avec une précision de 0.01 km2 : 85% des 16 millions d’habitants vivent en milieu rural, avec des densités de population très faibles, et 15% dans les zones urbaines. La carte de prévalence quant à elle montre une concentration épidémique allant jusqu’à 28% dans les zones urbaines, mais une très large surface dans laquelle la prévalence est < 1%. Dans les zones rurales, il y a plus d’enfants et de personnes âgés, et moins de représentation de la classe 15-49 ans. En superposant les cartes, on retrouve donc des zones ou la densité de séropositif est > 1000/km2, et d’autres ou elle est inférieure à 2/km2 ! 80 % des séropositifs vivent en milieu rural, et 20% en milieu urbain (malgré la très forte densité en milieu urbain, on voit donc que la majorité vit en milieu rural…). Pour atteindre les objectifs 90/90/90, il faut aller dépister et traiter dans des zones où la densité de population est de 6/km2, et de 4/km2 pour l’objectif 95/95/95… Comme les densités de populations sont très différentes d’une région à l’autre, on constate que « le traitement pour tous » pourrait être coût-efficace au Sud et pas au Nord du Malawi, et que des choix économiques pourraient être fait au dépend de l’équité…
NDR : Dans la discussion apparaît le dilemme pour les gouvernements d’aller vers une équité en terme d’accès au traitement, ou une politique de coût-efficacité qui laisserait forcement les zones de plus faible densité à l’écart…

Generic treatments for HIV, HBV, HCV, TB could be mass produced for < $90 per patient
A. Hill, M. Barber, D. Gotham, J. Fortunak, A. Pozniak, United Kingdom
Depuis de très nombreuses années, Andrew Hill et son équipe militent pour une connaissance large des vrais coûts de production des médicaments anti-infectieux essentiels. Pour calculer le coût d’un traitement, le modèle établi prend en compte : le coût de la matière première (NDR : prix au Kg, comme chez l’épicier !), le coût de fabrication des comprimés (de l’ordre de 0.01€ par cp), le packaging (0,35 €/mois) les taxes et les marges bénéficiaires (13% du prix si on regroupe ces deux dernières).
En appliquant la règle au Sofosbuvir, le calcul est le suivant pour 12 semaines de traitement : 1.050 $ le kg (NDR : nettement plus cher que les petits pois tout de même), il faut 34 g pour 12 semaines de traitement (400 mg x 84 jours), soit 35 $ de matière première. A cela on ajoute 1 $ de fabrication (arrondi de 0,01 $ x 84 j), 1 $ de packaging (0,35 $ x3 mois) et 13 % de profit et taxes : le coût réel de 12 semaines de sofosbuvir pour un patient est de 42 $ !
Ce modèle peut être appliqué à toutes les molécules dont le coût des matières premières est connu. Il est un peu limité par le fait qu’il ne prend pas en compte les coûts de transport, d’étude de bioéquivalence, d’enregistrement et de préqualification. Mais pour savoir si leur modèle était valable, les auteurs ont comparé leurs prix calculés aux prix disponibles sur le marché dans les pays où ils sont les moins chers, et on retrouve une très bonne corrélation entre les deux. On voit dans le tableau l’immensité du fossé entre les prix dans les pays les plus onéreux, les prix génériques existants et les prix calculés par le modèle.
Il faut donc militer pour un nouveau 90/90/90/90 : 90$ par personne et par an pour les traitements du VIH, du VHC, du VHB et de la tuberculose !

Comparative analysis of ARV costs before and after the Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines for the management of adult HIV infection (PCDT) was adopted in 2013 in Brazil
M.C. Pimenta, L. Hasenclever, C.F. Rocha, G. Cunha, A. Ana Pati Pascom, M. Freitas, R. Girade Corrêa, G.F. Mendes Pereira, C.J. Braga Batista, J. Monteiro da Cruz, Brazil
Le but de cette étude est d’évaluer la différence de coût entre les régimes de traitement recommandés avant et après 2013 au Brésil (comparaison des périodes 2009-2013 et 2014-2015). Sont concernés 207.014 patients dans la 1ère période (prescription initiée entre septembre et décembre 2009, et 444.093 dans la 2nde période (prescription initiée entre septembre à décembre 2015).
La diminution des coûts des traitements entre les deux périodes (-40%) et la forte standardisation des prescriptions (en 2015, 73% des patients mis pour la 1ère fois sous traitement reçoivent le schéma « Tenofovir, Lamivudine, Efavirenz ») permettent de ne pas voir s’envoler le coût global de la prise en charge malgré l’augmentation du nombre de patients à traiter. Si les règles de standardisation et la maitrise des coûts des molécules (le Brésil est pionnier dans le domaine) n’avaient pas été appliquées, le coût de traitement de l’ensemble de la population aurait augmenté de près de 70%.

Index partner testing and targeted case finding in northern Haiti
V.A. Francois, Haiti
La prévalence du VIH en Haïti de 2.2% (elle est néanmoins deux fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes) et il existe une assez grande variation de la prévalence dans les différentes régions du pays. Le but de l’intervention rapportée ici est d’essayer d’améliorer le dépistage et le traitement des partenaires de personnes séropositives. Dans un premier temps, les équipes sanitaires ont été formées au conseil pour le dépistage du partenaire, et dans un second temps, la venue des partenaires des personnes testées positives a été évaluée. Le résultat n’est pas brillant, avec la cascade suivante : pour 593 personnes dépistées positives, 519 acceptent le conseil en rapport avec le dépistage du partenaire (88%). Seulement 22% de ces dernières (113 personnes) acceptent d’en parler à leur partenaire, un partenaire informé sur deux environ va venir se faire tester (51 personnes, soit 54% de ceux qui sont invités à se rendre au centre de dépistage par leur partenaire découvert séropositif) et la moitié des partenaires testés s’avère infectée par le VIH (30, soit 49% des testés)…
La conclusion est qu’il y a une quantité de travail phénoménale à faire si on veut faire tomber les barrières liées aux problèmes de genre, majeurs en Haïti et les barrières culturelles : une autre étude en Haïti a montré que 65% des perdus de vue avaient consulté un sorcier Vaudou et des travaux sont en cours pour essayer d’améliorer le niveau d’éducation à la santé des sorciers, afin qu’ils puissent collaborer avec les centres de prise en charge. Ce chemin sera long mais nécessaire si l’on veut atteindre les objectifs 90/90/90…

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Mercredi 26 juillet 2017

Session plénière

PD-1 blockade immunotherapy against cancer and infectious diseases
T.Honjo, Kyoto University, Japan
Les inhibiteurs de PD-1 dans la lute contre le cancer et les maladies infectieuses


Comme beaucoup de grandes découvertes, la protéine PD-1 (Programmed-death 1) a été découverte par hasard par des équipes japonaises en 1992 et ses fonctionnalités ont été décrites dans la décennie qui a suivi :  il s’agit d’un régulateur « négatif » de la réponse immune, qui permet de freiner de façon efficace la réponse immune lorsqu’elle fonctionne à grande vitesse… Cela explique que le blocage de PD-1 dans un cadre thérapeutique est à risque d’induire des maladies auto-immunes. Dans le domaine du cancer, les essais pour renfoncer l’accélérateur ont été réalisés sans succès, raison pour lesquelles on s’est orienté vers la désactivation des freins comme PD-1… Le concept de ralentissement de la progression tumorale par blocage de PD-1 a été mis en œuvre dans les modèles animaux au début des années 2000, et les premiers essais chez l’Homme débuté en 2006 chez des patients en phase terminale de cancers incurables. (Topalian et al. NEJM 2012). Le plus imprévu dans ces études est que les patients répondeurs avaient une réponse très prolongée après la dernière injection, ce qui est très inhabituel dans le traitement des cancers. Dans le mélanome, les effets positifs du nivulomab se prolongent également bien après la dernière administration (Wolchock et al. NEJM 2013). Dans le cancer du côlon, les tumeurs ayant le plus de mutations et les mécanismes de réparation le plus défectueux sont les plus sensibles à l’effet anti-tumoral des anti-PD1.
Les anti-PD1 sont-ils applicables aux maladies infectieuses ? Dès 2003, des expériences sur l’adénovirus ont été menées (Iwai et al. J Exp Med 2003) montrant une amélioration de la réponse antivirale. Chez les macaques, (Velu et al. Nature 2009), les anti-PD1 limitent la multiplication de SIV, et des souris humanisées sensibles au VIH (Seung et al. Plos One 2013) peuvent être traitées efficacement avec des anticorps anti-PD-1.
Les avantages des anticorps anti-PD1 sur le traitement antirétroviraux sont théoriquement l une utilisation sur une période limitée et des effets sur le long terme. Le coût pourrait être nettement plus faible qu’un traitement antirétroviral à vie, même si les Ac monoclonaux anti-PD-1 sont onéreux. La recherche doit avancer dans le domaine des marqueurs substitutifs de l’efficacité de ces traitements. Le blocage de PD-1 entraine une activation mitochondriale dans les tumeurs sensibles, qui peut être mesurée, et c’est donc un parqueur intéressant à développer pour pouvoir prédire l’efficacité du traitement. (Chamoto et al. PNAS 2017). Les Ac anti-PD-1 pourraient être la pénicilline des cancers : la pénicilline ne traitait pas toutes les maladies infectieuses, mais elle a ouvert la porte à une multitudes d’agents qui ont révolutionné le traitement des infections…

Antiretroviral therapy (ART) and beyond
A.Calmy, Geneva University Hospital, Switzerland

Nous fêtons cette année les 30 ans de la commercialisation du 1er antirétroviral, l’AZT, et les améliorations des traitements permettent de se fixer des objectifs ambitieux pour aller au-delà des 53% de séropositifs traités à ce jour. Des progrès considérables concernant les formulations, y compris pour les génériques, ont permis une simplification importante concernant les traitements de 1ère ligne. En Suisse, 241 combinaisons antirétrovirales différentes ont été utilisées dans les 10 dernières années, alors qu’en 2016 les prescriptions de 1ère lignes n’étaient « plus que » 16… et que 90% des initiations de traitement étaient réalisées avec 6 combinaisons seulement (80% d’utilisation des anti-intégrases en 1ère ligne). Au premier trimestre 2018 devrait être commercialisé un générique de DTG/3(F)TC/TDF qui pourrait être le futur traitement de 1ère ligne, mais il faut avant tout répondre à trois questions, pour lesquelles des essais sont en cours avec des résultats attendus entre fin 2017 et fin 2020 : l’utilisation concomitante de la rifampicine (essai RADIO et INSPIRING), pendant les grossesses (essais DOLPHIN 1 et 2, VESTED, PANNA et ING200336) et chez les enfants (essai IMPAACT 1093). Les études NAMSAL, ADVANZ-4, DAWNING et ODYSSEY réalisées en Afrique avec le DTG devraient d’avancer chez les adultes, et la question qui se pose aujourd’hui et de savoir si le DTG doit être positionné en 1ère ligne à la place de l’EFV, en 2nde ligne à la place des IP ou les deux !
Le TAF pourrait être un bon candidat dans ce nouveau régime universel, la faible quantité de produit nécessaire laissant entrevoir une forte réduction des coûts de production, avec une production générique qui devrait débuter en 2019 dans les pays autorisés.
L’optimisation des traitements actuels permettrait d’envisager des simplifications ou allégements de traitement (SWORD avec DTG/RPV, LATTE-2 avec CAB-LA/PRV-LA) et de nouveaux traitements sont dans le pipeline (graphique)
Mais ce n’est pas tout de disposer de magnifiques traitements ARV, la question de l’accès est essentielle : seulement 10% des adolescents infectés par le VIH avaient une charge virale indétectable en 2016 ; les délais entre forme adulte et mise à disposition des formes pédiatriques approchent souvent 10 ans… La mise à disposition de génériques des nouvelles molécules doit pouvoir se faire très vite dans tous les pays qui en ont besoin.
Enfin, les ARV ne peuvent pas tout : les inégalités sociales de santé, y compris dans les pays à haut niveau de ressource, reste un frein à l’obtention d’une espérance de vie normale. En Suisse, une espérance de vie comparable à celle de la population générale est obtenue chez les personnes séropositives de niveau d’éducation universitaire, mais pas chez les personnes de niveau d’éducation scolaire plus faible (Gueler A et al, AIDS 2017). Et enfin, être sous traitement ARV n’est pas un moyen d’arrêter de fumer : le simple fait de cesser le tabagisme, en Europe, permet de gagner plus de 5 ans d’espérance de vie…

Challenges and novel approaches to cure HBV infection
F. Zoulim, Lyon I University, France

Seulement 1.7 millions des 240 millions de personnes chroniquement infectées par la VIH sont actuellement traitées, et le cancer du foie est la 2nde cause de mortalité par cancer dans le monde. Afin d’améliorer durablement cette situation, deux stratégies complémentaires peuvent être envisagées : améliorer la couverture vaccinale d’une part et améliorer l’efficacité des traitement antiviraux d’autre part. Aujourd’hui le nucléosidiques/tidiques sont tout à fait efficace pour limiter la réplication virale, mais seulement 10% des patients traités perdent leur Ag HBs après une période de 5 ans de traitement, ce qui explique le fait que la plupart ont besoin d’un traitement à vie.
Le concept d’éradication du VHB, si l’on veut rester réaliste, passe d’abord par l’obtention d’une « cure fonctionnelle », et l’élimination du cccDNA est le moyen d’y arriver, permettant de façon quasi certaine de supprimer le risque de réactivation.
Les patients ayant une infection chronique ont une réponse immune « défaillante ».
Les marqueurs classiques actuels utilisés pour « prédire » l’efficacité du traitement sont l’HBS-DNA et le dosage quantitatif de l’Ag HBs, qui ont une capacité limitée à prévoir une cure fonctionnelle. Il est nécessaire de standardiser les techniques de mesure du cccDNA, de développer le dosage des ARN circulant ou de l’Ag du Core (HBcrAg).
Chez les patients sous TDF pour leur infection VIH depuis des années et coinfectés par le VHB, on ne voit pas de diminution de l’agHBs au fil du temps, et il y a une diminution modérée du cccDNA : la réplication du VHB dans le foie n’étant pas complètement inhibée par le TDF.
Cibler le cccDNA est possible mais complexe et n’a pas, pour l’instant, donné de résultats probants (Lucifora et al. Science 2014)
Cibler la capside avec des modulateurs de l’assemblage de la capside est également possible, et différentes molécules sont en cours de développement dans des modèles expérimentaux, certaines entrant en phase clinique 2 (CpAM NVR 3-778).
On peut également cibler l’AgHBS, et on sait que la diminution de l’AgHBs peut être à l’origine d’une réactivation de la réponse immune anti-VHB. Les SiRNA ARC-520 permettent d’obtenir une diminution de l’AgHBs dans un essai de phase 2, mais leur conception est complexe.
Dans un domaine encore plus avancé, la restauration d’une immunité antivirale peut passer par le blocage du PD-1 ou un antagoniste des Toll-Like receptors.
La question aujourd’hui est de savoir comment combiner les différentes approches pour obtenir une cure fonctionnelle… (NDR : que Fabien Zoulim pense que l’on peut atteindre dans les 10 ans à venir…on espère qu’il a raison !)

 

Session symposium “Do We Need Triple Therapy for Everyone for Life?”
Avons-nous besoins de trithérapies pour tous et toute la vie ?

Treatment initiation: what to expect from dual- or mono-therapy
C.Katlama, Hôpital Pitié Salpétière / Sorbonne Universités Paris, France
Initiation de traitement : qu’attendre des mono ou bithérapies
Alors que le dogme de la trithérapie en traitement d’induction n’a pas été vraiment bousculé depuis son apparition en 1996, peut-on, 20 plus tard, le remettre en cause en proposant des initiations de traitement en Bi voire monothérapie ? (NDR : Historiquement, les 1ers essais de monothérapie remontent à l’époque où l’on avait qu’un seul médicament, l’AZT, et on sait que ce n’était pas la panacée). Si l’on remonte aux plus anciens essais de l’ère post-trithérapie, on retrouve l’essai MONARK qui à la fin des années 2000 avait comparé initiation de traitement en monothérapie de lopinavir/r versus trithérapie LPV/r-AZT-3TC. La puissance de la monothérapie n’était pas suffisante pour faire aussi bien que la trithérapie (71% versus 82% CV < 50 cop/mL à S48), mais l’étude avait permis de dégager les facteurs de risque d’échec : charge virale VIH élevée et réservoir important (ADN proviral > 3.16 log10/106 PBMC). Dans d’anciens essais de bithérapie comme TRILEGE, même si la trithérapie montrait globalement une supériorité, il n’y avait pas de différence d’efficacité pour les patients ayant des charges virales les plus faibles.
Si la monothérapie LPV/r n’a pas montré une efficacité suffisante, la bithérapie LPV/r- 3TC dans l’essai GARDEL n’était pas inférieure à la trithérapie chez des patients naïfs, avec 90% de succès à S96 dans le bras bithérapie versus 84% dans le bras trithérapie, avec moins d’effets secondaires cliniques dans le bras bithérapie. Cela a également était retrouvé tout récemment dans l’essai ANDES avec DRV/r-3TC. L’essai NEAT001 comparait l’association DRV/r + RAL versus DRV/r TDF/FTC et n’a pas montré de différence de succès de charge virale entre les deux bras, sauf chez les patients ayant moins de 200 CD4/mm3, qui répondaient moins bien et avec une petite tendance à une moins bonne réponse en cas de CV élevée (mais non significative).
Dans l’étude Paddle, (DTG/3TC) et ACTG 5353 (idem), ou l’on exclue les charges virales > 500 000 cop/mL, on retrouve des CV indétectable > 90%. Concernant les essais avec anti-intégrases, il faut rester prudent car les effectifs des premiers essais sont faibles, et ce sont les résultats des futurs essais GEMINI (700 patients, DTG/3TC/FTC versus DTG/3TC), attendus pour 2019, qui devrait permettre de conclure sur cette bithérapie.
Actuellement, il n’y a pas de « signal négatif » concernant une moindre efficacité de ces bithérapies que le compartiment génital, mais là aussi des études complémentaires sont nécessaires. Si l’on semble gagner côté effets secondaires, ces régimes de bithérapie ne sont pas non plus sans intérêt en terme économique (Girouard et al. CID 2016).

Treatment 4 or 5 days a week, for whom is it a suitable option?
A.Turkova, UCL, United Kingdom
Traitement 4 ou 5 jours par semaine, pour qui est-ce une option acceptable ?
Les “short cycle therapy” (traitement en cycles courts, à distinguer des "traitement intermittents") ont été explorés dans différents essais cliniques. Elles partent du principe que la longue demi-vie intra et extracellulaire des molécules utilisées maintiennent une préssion antivirale suffisante pour éliminer toute réplication virale. Deux options ont été testées : 4jours sur 7 et 5 jours sur 7.
Essais 4/7 : Un 1er essai américain chez 32 adolescents (Rudy Aids 2009) n’était pas très concluant avec 38% de patients avec CV>400/mm3 après quelques mois et beaucoup d’abandon de stratégie en cours de traitement. Le premier essai de preuve de concept avait été très médiatisé en France, et fortement soutenu par le monde associatif (ICCARRE) : chez 94 patients, on n’observait pas de rebond viral après le passage à 4/7 (pas de bras comparateur). Ces premiers résultats encourageants ont mené à l’essai 4D (ANRS162-4D), ne retrouvant que 3 échecs sur l’ensemble des 100 patients inclus, soit 96% de succès à S48. L’étude qualitative montre une forte satisfaction des patients (NDR : en sachant que ceux-ci étaient très volontaires pour participer et qu’il n’y avait pas de comparateur) Cette 2nde preuve de concept a donc amené à construire l’essai QUATUOR, qui va débuter le mois prochain dans une soixantaine de centres français (640 patients randomisés 4/7 versus 7/7).
Essais 5/7 : les essais FOTO (60 patients dont 30 en traitement 5/7), RCT (Ouganda, 146 patients dont 57 en 5/7) et BREATHER (199 patients dont 99 en 5/7) ont tous montré de bons résultats. BREATHER était un essai 5/7 chez des jeunes (8-24 ans) sous EFV et très observant, traités en moyenne depuis 6 ans sans échec virologique. Les échecs sont identiques dans les bras poursuite tous les jours et 5/7 et l’impact sur le coût n’est pas négligeable. L’étude qualitative montre que la stratégie n’est pas forcement adaptée à tous les jeunes, mais qu’elle peut amener une amélioration de la qualité de vie chez certains, notamment avec une diminution des effets secondaires le week-end, propre à l’EFV et une diminution de la stigmatisation sociale (pouvoir sortir sans traitement).
Le problème global des traitements 4 ou 5 jours/7 est que les données sont à la fois limitées dans le temps et  proviennent  de petits groupes, y compris dans les essais randomisés qui sont très peu nombreux.
Ils pourraient être des approches intéressantes chez des patients très observant, à charge virale contrôlée de longue date, avec des molécules à ½ vie suffisamment longues et nécessitant probablement un monitoring viral trimestriel compte tenu du faible recul que nous avons actuellement.

Lowering the doses of antiretroviral drugs: what have we learnt from the studies of efavirenz and protease inhibitors?
K.Ruxrungtham, The HIV Netherlands Australia Thailand Research Collaboration (HIV-NAT), Thailand
Diminution des doses d’ARV : qu’avons nous appris des essais sur l’efavirenz et les inhibiteurs de protéase ?
L’efavirenz était un bon candidat pour une diminution de dose, et l’arrivée d’une formulation combinée 3TC/TDF/EFV à 400 mg est issue de travaux de pharmacologie des dernières années. De façon intéressante, l’essai « initial » précommercialisation de l’EFV qui comparait 200, 400 et 600 mg/j montrait des résultats équivalents voire plutôt meilleurs dans le bras 200 mg, mais c’est finalement le bras 600 mg/j qui avait été privilégié pour bénéficier d’une meilleure marge d’efficacité (qui se traduit par une moins bonne marge d’effets secondaires !!). Dans des essais comparant 400 et 600 mg, il n’y a pas de différence pour l’efficacité mais une amélioration de la tolérance. La baisse de dose n’affecte pas la diffusion de l’EFV dans le compartiment cérébral.
Pour l’atazanavir, les études montrent une forte majoration de l’exposition pour une même dose chez les asiatiques par rapport aux caucasiens. Un essai randomisé (LASA) a été mené en Thaïlande (Lancet HIV 2016) pour comparer 200 et 300 mg d’atazanavir boosté avec TDF/3TC, avec une bien meilleure tolérance, moins d’arrêt de traitement et une aussi bonne voire meilleure efficacité. Les recommandations Thaï sont aujourd’hui de mettre préférentiellement sous EFV 400 en 1ère ligne, switcher chez les patients qui ont des soucis de tolérance, et passer les patients qui sont en 2nde ligne sous ATV300/r avec une charge virale indétectable à une dose de 200 mg/j. Cela génère une diminution du coût annuel considérable et permet une amélioration de la tolérance.

Monotherapy or dual therapy in switch studies: which is the best regimen?
J.Arribas, Hospital La Paz, Spain
Mono ou bi-thérapie dans les études de switch : quelle est la maeileure option ?
Réduire le nombre de molécules que prennent des patients ayant une charge virale contrôlée depuis longtemps est une option séduisante (NDR : qui nous rapprocherait de la stratégie de traitement adoptée dans la tuberculose ou quand l’on prescrit 3 jours d’aminosides avec une B-lactamine). Plusieurs essais ont été menés, soit en passage en bithérapie, soit en passage monothérapie. La conclusion de l’analyse de l’ensemble de ces essais est la suivante : i/ le maraviroc ou le raltegravir ne peuvent pas remplacer 2INTI en association avec une IP boostée (échec des essais MARCH et HARNESS), ii/ Le remplacement des 2 INTI par la 3TC est faisable (essais SALT et ATLAS avec l’atazanavir, OLE avec le lopinavir, DUAL avec le darunavir) ; iii/ avec des molécules plus « moderne », le passage de la trithérapie à la bithérapie dolutegravir (DTG)/rilpivirine donne de bons résultats (essais SWORD), de même que la bithérapie DTG/3TC (Lamidol) ; iiii/les monothérapie de DTG doivent être écartées (échecs des essais DOMONO et REDOMO) ; iiiii/la monothérapie d’IP par darunavir boosté est faisable mais nécessite un monitoring rapproché et une réintroduction des INTI si la charge virale redevient détectable (l’essai PIVOT ne montre pas de « perte de chance » avec la monothérapie sous réserve que l’on repasse rapidement  à la trithérapie pour ceux qui sont en échec).
En pratique, on observe que les bithérapies semblent fonctionner sous réserve qu’il y ait au moins un inhibiteur de la transcriptase à longue durée d’action, comme la rilpivirine ou la 3TC/FTC. Les essais LATTE-2 utilisant des molécules à très longue durée d’action (injection mensuelle) montrent également une très bonne efficacité.
On peut dire aujourd’hui que les switchs vers DTG-RPV ou vers IP/b+ 3TC ont fait une démonstration extensive de leur sureté. Ce n’est pas encore tout à fait le cas pour la bithérapie DTG/3TC pour laquelle on manque un peu de recul.

Session symposium "Toward HIV elimination"
Vers une élimination du VIH

Session symposium « Toward HIV elimination »

Introduction de Marijke Wijnroks, directrice du fonds mondial. Le succès de la lutte contre le Sida est un ouvrage collectif dont on peut se féliciter, mais les progrès sont très variables d’une région à l‘autre : les freins principaux dans les pays les plus en retard ne sont pas d’ordre scientifiques mais essentiellement sociétaux, soit pour des raisons de non-engagement politique ou de non engagement des Etats, soit du fait de haut niveau de stigmatisation des populations les plus concernées. Parmi les populations exclues des progrés, on note en particulier les jeunes, avec des difficultés pour comprendre les mécanismes de l’exclusion : par exemple, pourquoi les jeunes femmes ayant participé aux études Ring et Aspire enlevaient leur anneau vaginal de dapivirine une fois rentrée à la maison, ce que l’oratrice à qualifier de « non observance active »…

Overview of the trends in reducing HIV transmission and incidence
P.Ghys, UNAIDS, Switzerland
Tendances concernant la réduction de la transmission et de l’incidence de l’infection à VIH
L’objectif des nations unis est de diminuer de 75 % l’incidence du VIH entre 2010 et 2020, pour arriver à moins de 500 000 nouveaux cas par an, en se basant sur une multitude d’interventions : TasP, Préservatif, PrEP, Circoncision, réduction des inégalités de genre…
Pour les enfants, on est sur la bonne voie pour atteindre les objectifs de 2020, mais on en est loin pour les adultes, avec un aspect en plateau de la courbe d’incidence au cours des 5 dernières années.
Le déclin d’incidence entre 1999 et 2016 est particulièrement fort en Afrique Subsaharienne et en Asie de l’Est ; l’incidence est maintenant en plateau en Amérique du Sud, Afrique du Nord et moyen Orient, et elle est en forte augmentation (+60%) en Europe de l’Est et Asie centrale. Au Swaziland, une étude récente a permis de mesurer la diminution de l’incidence, qui est de -44% (avec malgré tout un intervalle de confiance important car les chiffres sont petits) chez les 18-45 ans en 5 ans (passage de 2,4 à 1,5 pour 100 personnes années), et cette diminution d’incidence est vue tant chez les hommes que chez les femmes, avec malgré tout une prévalence toujours deux fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes.
La (longue) discussion qui a suivi (NDR : on avait le temps, la moitié des orateurs prévus à cette session étaient absent) a porté sur les moyens mis en œuvre dans un objectif de diminution de l’incidence.
Une petite polémique dans la salle entre le Fonds Mondial (qui demande à ce que des études soient menées pour comprendre pourquoi le niveau de circoncision reste aussi bas malgré les moyens mis sur la table par le PEPFAR et d’autre par les CDC qui annonce 15 millions de circoncisions chez les jeunes hommes en Afrique, sur un objectif initial de 20 millions, ce qui n’est déjà pas si mal…
Diminuer l’incidence de moitié dans un population qui va fortement croitre revient à conserver le même nombre de cas chaque année… Il faut donc accélérer la lutte contre l’épidémie si l’on veut réellement voir diminuer le nombre de nouveaux cas. Concernant l’élimination de la transmission mère-enfant, Cuba a été un des premiers pays à atteindre l’objectif (avec une certification de l’OMS), d’autres suivent, notamment la Thaïlande, mais nécessiteront des efforts continus pour maintenir ce résultat. L’OMS va mettre en place des niveaux de certifications « étagés » afin de ne pas décourager les pays qui font des efforts mais n’arrivent pas encore à l’objectif d’élimination.

Ending HIV transmission among people who inject drugs: the tale of two cities - New York (US) and Hai Phong (Vietnam)
D.Des Jarlais, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, United States; D.Thi Huong, Hai Phong Medical and Pharmacology University, Vietnam
En finir avec l’épidémie de VIH chez les injecteurs de drogue, un côté de 2 Cités, New York (US) et Hai Phong (Vietnam)
En ayant d’emblée d’excellents programmes de prévention, certains pays du monde ont “évité” toute épidémie majeure chez les usagers de drogue par voie veineuse (UDVI), comme le Royaume-Uni ou l’Australie.  Dans ces pays, les UDVI ayant une CV détectable représentent maintenant moins de 5% des UDVI. Dans d’autres pays comme la France, la Hollande, Taiwan, et trois grandes villes (Baltimore, Vancouver et NYC), l’épidémie, qui a été importante à un moment, a pu être arrêtée, grâce à la mise en place de mesures de préventions effectives (comme pour le Royaume Uni ou l’Australie), mais mises en place un peu tardivement, ce qui n’a pas permis d’éviter « l’allumage épidémique » dont on sait qu’il est extrêmement rapide parmi les UDVI.
La séroprévalence à NYC est montée jusqu'à 60% aux alentours des années 1986 et a commencé à décliner à partir du début des années 1990, à l’initiative des usagers eux-mêmes et avant que l’Etat ne mette en place quoi que ce soit. Une forte diminution est constatée à partir de 1996 avec les programmes d’échanges de seringues. La mise en place des ARV a entrainé une augmentation initiale de la prévalence par le biais d’une forte diminution de la mortalité, pour recommencer à diminuer au cours des dernières années… Les objectifs 90/90/90 sont atteints à NYC pour les usagers de drogue. Il existe encore des personnes qui échangent des seringues (15%) mais il y a moins de 0,2% d’UDVI HIV+ à charge virale détectable qui échangent leur matériel ce qui permet de considérablement limiter le risque épidémique.
L’incidence du VIH dans une étude de cohorte récente est de zéro (IC : 0 à 0,1/100 personnes années). Une étude sur les nouveaux diagnostics montre une incidence de 0.04 personnes/années, soit 40 nouveaux cas pour les 100 000 injecteurs de NYC. Mais la ville de NY fait face à une épidémie de passage des opioïdes oraux aux injectables, comme cela avait été décrit en Indiana, avec un très haut niveau d’overdose avec l’héroïne ou le fentamyl (35 000/an aux USA) et il faut se mettre en position d’éviter l’émergence de drames comme celui de l’Indiana, ce qui nécessite un très bon monitoring de l’utilisation des drogues et des actions non seulement dans les zones urbaines mais également dans les zones rurales.
Hai Phong est une ville de 2 Millions d’habitants, avec une épidémie ayant débuté vers 1990. La prévalence chez les usagers de drogues a connu un pic de 66% au milieu des années 1990 pour décliner vers 30% actuellement. La réponse nationale initiale consistait à un transfert obligatoire vers des centres de « réhabilitation », politique qui n’a pas fonctionné. Une politique de substitution a ensuite été mise en place, et un programme spécifique (DRIVE) pour répondre à la question du VIH a vu le jour : accompagnement communautaire, renforcement du dépistage, amélioration de l’accès aux traitements de substitution et aux ARV.
En 2014, la prévalence du VIH chez les UDVI à Hai Phong était de 15%, elle est de 29.8% en 2017. Avec 70% de séropositivité HCV, 5.5 % d’UDVI échangeant encore leurs seringues en 2014 (pas de donnée pour 2017), et 39% des UDVI sous traitement en 2014 contre 70% en 2017, dont 68% ont une CV< 50 cop/mL (76%< 1000 cop/mL). La prévalence de CV positive chez les UDVI est de 7% aujourd’hui, contre 15% au moment de la mise en place du programme. La rétention dans le soin est assez bonne (84% à M9).
Un obstacle est purement administratif : les UDVI n’ont pas de carte d’identité, ce qui empêche leur accès à l’assurance maladie, ce qui augmente le délai de mise sous traitement…
Une généralisation du système à l’ensemble du Vietnam est en cours, avec essai de maintien d’une faible incidence du VIH et une diminution de l’incidence du VHC, qui est actuellement extrêmement élevée (> 20/100 personnes-années). La transmission du VHC étant beaucoup plus facile, notamment à travers le matériel de préparation, les mesures de prévention autour de l’injection doivent être particulièrement efficaces si l’on veut avoir un impact. Les usagers sont souvent très mal informés sur les modes de transmission (utilisation partagée de l’eau de préparation, de matériel de sniff…). On constate donc que malgré un programme offensif, la prévalence du VIH et l’incidence du VHC restent encore très élevées chez les UDIV vietnamiens.

Fin des chroniques de l'IAS 2017 et bonnes vacances à tous les lecteurs (et à moi également, bien méritées !).
Rendez-vous pour les chronique de l'ICASA 2017 qui se tiendra à Abidjan début décembre.

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