Les chroniques du COREVIH-Bretagne - Post COVID an II !

Les chroniques 100% indépendantes avec de vrais morceaux d'argent public dedans !

Retour de la CROI en présentiel...
Il est vrai que l'an dernier à Denver je m'étais senti un peu tout seul car la CROI avait été "virtualisée" quelques semaines avant l'évènement. Mais après deux années d'échec pour rendre compte sans me déplacer (décalage horaire, multiples contraintes liées aux activités de routine...), j'avais pris la décision de me rendre sur place pour une édition virtuelle... Et finalement la solution s'était avérée rentable : tout seul dans mon hôtel pour rédiger les chroniques, sans décalage horaire, j'avais pu rédiger dans de bonnes conditions (pas très écologiques néanmoins...).
Mais pour cette année 2023, on revient à l'ancien modèle, avec la majorité des congressistes sur place, dans le nouveau palais des congrès de Seattle, et donc on se sent moins seul...

Quelques éléments pour faciliter la lecture :

1. Si vous cliquez sur une diapo avec le clic droit de la souris et sélectionnez "Ouvrir l'image dans un nouvel onglet", vous l'aurez dans un format beaucoup plus lisible, la résolution utilisée permettant normalement de les afficher en plein écran.
2. Les liens hypertextes en bleu ou gris renvoient sur des éléments complémentaires. Les liens hypertextes en rouge renvoient vers les PDF des études citées.

Les chiffres de la CROI 2023 : 1.609 soumissions et 949 communications sélectionnées, dont 115 en communication orale (NDR : plus d'un résumé sur deux sélectionné, n'hésitez pas à tenter votre chance pour la prochaine CROI, à Denver en mars 2024 !). Un peu plus de 40% des participants ainsi que des auteurs de communication sont étrangers.

La CROI fête ses 30 ans... est-ce l'effet post COVID, l'ambiance ne paraît pas très à la fête ! Pour la session inaugurale, on se serait attendu à une belle présentation des 30 années de communications d'études ayant forgé l'histoire de la recherche sur le VIH, on a eu droit à un film d'autosatisfaction à la gloire de la CROI... On aurait pu évoquer les débuts des relations difficiles avec les activistes et comment s'est ensuite réalisée la co-construction, mais rien sur le sujet..., Heureusement, Antony Fauci a refait un peu d'histoire, sinon cela eut été la totale déception. J'espère qu'il est content du beau livre de cuisine personnalisé qu'il a reçu en guide de cadeau pour ses 50 ans au service de la lutte contre des infections !

Le programme est ici

La base de données des résumés de communications orales et posters est ici

Dimanche 19 février

Session inaugurale

MODELING THE DYNAMICS OF HIV INFECTION: ESTABLISHING PARADIGMS FOR TREATMENT AND CURE

Alan S. Perelson, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, NM, USA

La particularité de cette présentation est qu'elle est réalisée par un mathématicien (pas tout jeune, en apparence…). Alan Perelson est revenu sur les différentes modélisations qui avaient pu être produites tout au long de l'histoire du VIH. Pour ceux qui n'étaient pas là au début de l'histoire, plusieurs grandes questions ont taraudé cliniciens et chercheurs dans les premières années qui ont suivi la découverte du Sida (1981) et du VIH (1983). La première question a été de savoir si le sida était inéluctable une fois l'infection par le VIH acquise, et il n'a pas été nécessaire de modéliser pour avoir la réponse, qui est venu de l'observation épidémiologique… oui, même si on pouvait rester asymptomatique de nombreuses années, le SIDA était inéluctable dans plus de 99% des cas. L'autre question qui est venue avec les premiers traitements, était de savoir si on pouvait espérer à terme se débarrasser du virus. C'est là que les modèles sont devenus intéressants. Un modèle mathématique assez simple a permis, à partir de la réplication virale initiale et de l'effet d'un traitement sur le virus, de calculer le nombre de virus produits journalièrement par un individu : la réponse était un peu effrayante : plus de 10 milliards, avec une durée de vie du virus de 48h ! Le propre de chaque modèle est d'être remplacé par le suivant au fil de l'acquisition des connaissances : ce 1er modèle s'est avéré un peu simpliste au fil du temps et les modèles suivants ont retrouvé une durée du virus bien plus courte, de l'ordre de 6h. De nouveaux modèles ont alors été construits, notamment pour évaluer la probabilité d'échappement viral sous traitement. En intégrant la probabilité d'émergence de résistances sur la reverse transcriptase et au nombre de cellules infectées chaque jour, il apparaît que plusieurs centaines de milliers de virus résistants seraient produits sous la pression d'une monothérapie. Ce modèle montrait que toute thérapeutique devenant inefficace à la suite d'une mutation unique (comme la M184V pour la lamivudine ou la Y181C pour la névirapine) était vouée à l'échec, y compris en bithérapie. Le modèle prédisait que seule une trithérapie permettait de limiter le risque d'émergence d'un clone résistant. Enfin, le taux de disparition spontané des cellules infectées, intégré dans un nouveau modèle, permet aussi de prédire les diminutions progressives du réservoir de cellules infectées une fois la multiplication virale maîtrisée, et ont montré la très longue persistance du virus dans l'organisme avec un risque de rebond toujours présent même si la charge virale est maîtrisée pendant plusieurs décades.

L'observation des patients de la cohorte Visconti, de type "post-treatment controlers" (des patients traités précocement au moment de la primo infection et n'ayant pas eu de rebond viral malgré un arrêt de traitement) montre qu'ils ont un "set point" de charge virale initial élevé, et après l'arrêt du traitement un set point bas. Une modélisation permet de prédire le niveau de rebond en fonction de la taille du réservoir viral et de la charge virale préthérapeutique, et ce modèle est très prédictif quand on l'applique à l'expérimentation chez les primates non-humains avec le SIV. Ces constatations ouvrent le champ à d'autres thérapeutiques comme l'immunothérapie, ou le modèle est capable de prédire de façon assez fiable les réponses virales des singes recevant un ac Monoclonal avant l'arrêt des antirétroviraux, afin de tester des expérimentations de guérison.

En pratique, les premiers modèles ont montré à quel point le VIH se répliquait intensément et rapidement, mutait et tuait les cellules, et on permit de paver le chemin vers les traitements combinés. Des travaux plus récents, actuellement appliqués aux expérimentations avec les Ac neutralisants à large spectre, montrent que l'on devrait pouvoir arriver à la guérison réelle (plus de virus du tout) ou fonctionnelle (très peu de virus et maîtrisé par le seul système immunitaire).

HIV AND GLOBAL HEALTH IN A PANDEMIC ERA

Kevin M. De Cock, Centers for Disease Control and Prevention (former), Nairobi, Kenya.

Kevin de Cock nous a habitué à des topos un peu plus structurés que celui qu'il a présenté ce jour. La prise de note n'a pas été simple. Il a essayé de retracer les grands jalons qu'a été le projet RETRO-CI, sous sa responsabilité, second projet épidémiologique financé en Afrique par les CDC américains après le projet-sida de Kinshasa piloté par Ngaly et Mann. Créé à l'occasion de l'identification du VIH-2 dont on craignait à l'époque une épidémie d'ampleur, le projet RETRO-CI s'est attaché au départ à mieux étudier l'épidémiologie des VIH, notamment à partir de données autopsiques. Ces données montrèrent rapidement dans les années 1980-1990 que le Sida était la première cause de mortalité chez les hommes et la seconde chez les femmes; que plus d'un tiers mourrait de la tuberculose, et plus de 50% d'une autre infection potentiellement curable (toxoplasmose, pneumocoque, cryptococcose...). Au fil du temps, les différences entre VIH-1 et VIH-2 ont été éclaircies : alors que l'incidence du VIH-1 s'envolait, celle du VIH-2 restait relativement stable; les partenaires des patients vivant avec le VIH-2 étaient moins souvent infectés que ceux porteurs du VIH-1; il y avait très peu d'enfants vivant avec le VIH-2, signant une faible transmission mère-enfant. par contre les premières données biologiques montraient que le VIH-2 était résistant aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, et que la restauration immune après traitement était beaucoup plus lente et modérée qu'avec le VIH-1. Après d'intenses discussions éthiques, les premiers essais ont été menés pour étudier l'efficacité de l'AZT dans la diminution de la transmission mère-enfant, et en parallèle les essais concernant le cotrimoxazole ont montré que l'on pouvait diminuer la mortalité à court terme de plus de 50%. Les premières études phylogénétiques ont permis de montrer que la transmission homme --> femme était deux fois plus importante que la transmission femme -->homme, que les hommes de 25-40 ans étaient la source principale de transmission, que 76% des transmissions provenaient de personnes infectées de façon chronique. Toutes ces données ont donc permis de proposer des politiques de lutte contre le VIH basées sur la science. Mais les épidémies d'Ebola puis de COVID ont montré que les systèmes de santé des pays à ressources limitées n'étaient pas du tout résilient, et que l'obtention des données épidémiologiques étaient cruciales pour la lutte contre les épidémies... et cruellement manquantes ! Les peurs, les stigmatisations, les exclusions ont resurgis à la vitesse "grand V".

Pour clore son exposé, Kevin de Cock s'est demandé quels seraient les combats de Mann et Ngaly aujourd'hui s'ils n'avaient pas disparus précocement, eux qui avaient plaidé pour que la communauté internationale s'intéresse aux plus pauvres et aux exclus. Leurs combats aujourd'hui concerneraient certainement les droits sociaux et économiques, les déterminants sociaux de santé, la justice sociale, l'équité en santé, la jonction entre science, pragmatisme et empathie, les maladies non transmissibles, les populations clés pour le VIH, les migrations et la santé des migrants, les lois pénalisant les drogues, l'épidémie d'usage des opioïdes ainsi que la justice climatique et environnementale : tout un programme pour inspirer la jeunesse, il y a du pain sur la planche !!!

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COMMUNITY AND ADVOCATES ARE EQUAL PARTNERS IN RESEARCH AND DEVELOPMENT

Yvette A. Raphael, Advocacy for Prevention

Les interventions des militants communautaires sont parfois difficiles à retranscrire, mais ici les messages étaient limpides. L'oratrice a rappelé l'importance du combat des femmes noires en Afrique australe, pour lutter contre la stigmatisation et les violences de genre. Portant le triple poids d'être une femme noire, d'être née pauvre et de vivre avec le VIH. Elle a découvert l'importance de la stigmatisation et des discours mystifiant dès la connaissance de son statut VIH+, et il a fallu lutter pour prendre son traitement, qui devenait un acte militant, entre un pasteur de son église qui disait que les antiviraux étaient du poison (les personnes prenants un traitement se faisaient traiter de cobaye) et le Président de la République d'alors (Thabo MBeki) qui niait l'existence même du SIDA comme maladie virale.

Les femmes noires vivant avec le VIH souhaitent faire partie de l'histoire, mais pas uniquement en tant que participantes aux études cliniques. Elles veulent être écoutées pour concevoir ces études afin qu'elles soient adaptées à leurs besoins, influer les politiques publiques qui déterminent leur condition. Pour cela, elles ont appris que c'est leurs colères et non leurs sourires qui les ont fait entendre.

Les jeunes femmes noires d'Afrique australe restent les premières victimes du VIH aujourd'hui, et le seul moyen de mettre fin à l'épidémie est d'intégrer le leadership de cette communauté et de les écouter enfin !

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CROI : A 30-YEAR CHRONICLE OF HIV/AIDS RESEARCH PROGRESS

Anthony S. Fauci, Former Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Washington, DC

Anthony Fauci a rappelé que la CROI était né de l'impossibilité pour toute personne séropositive par le VIH de se rendre aux USA :  lors de la conférence mondiale sur le SIDA qui s'était tenue à Florence en Italie en 1991 (NDR : ma première conférence, j'étais encore interne, avec une communication sur la supériorité des toutes premières IRM sur la TDM dans le diagnostic de la toxoplasmose cérébrale chez les PVVIH ! ), des actions militantes avaient été menées contre le fait que la loi américaine, de fait, empêchait les personnes vivant avec le VIH de rentrer aux USA. L'Administration américaine avait également reproché aux chercheurs de s'être rendus à Florence à une centaine, alors que d'après elle deux aurait suffit… A la suite de ces actions militantes, la décision a été prise de ne plus organiser de conférence internationale sur le SIDA dans un pays ayant des lois stigmatisant ou limitant les mouvements des PVVIH. La conférence mondiale suivante qui devait avoir lieu à Boston fut donc transposée en urgence en 1992 à Amsterdam (NDR : à laquelle j'ai assisté en emmenant ma 2nde fille âgée de trois mois…).  En guise de rétorsion, l'administration américaine avait décidé de ne plus financer les déplacements des fonctionnaires américains… il fut donc décidé d'organiser une conférence "américaine" dont la première édition vit le jour à Washington un an plus tard, en 1993… on fête donc les 30 ans de la CROI.

L'une des toutes premières personnes a avoir travaillé sur le VIH aux USA, Bernard Fields, avait souligné l'importance de retourner aux "sciences de base" si l'on voulait arriver à lutter contre le virus, et ce fut un peu l'esprit de la conférence dès le départ : réunir dans un même lieu un nombre limité de cliniciens, d'épidémiologistes et de scientifiques… A partir de ces rencontres et des communications à la CROI, on peut retracer l'histoire des grandes découvertes dans le domaine du VIH.

En 1996, apparaît l'importance de la charge virale comme marqueur substitutif de l'infection. En 1996 et 1997 apparaissent les premières communications des essais de trithérapie, en 1998 on mesure l'impact populationnel des antirétroviraux. En 1999, au meeting de Chicago est présenté pour la première fois une étude convaincante sur l'origine du VIH à partir du SIV des Chimpanzés du sud du Cameroun (A. Fauci fait remarquer qu'il a fallu 18 ans pour trouver les origines du VIH et que ceux qui râlent car on n'a pas encore trouver l'origine du COVID en 3 ans devraient un peu mieux étudier l'histoire). En 2000, un abstract est présenté sur la diminution de la transmission dans les couples homosexuels à San Francisco, qui est probablement l'ancêtre du U=U. De nombreuses communications ont suivi, pour aboutir aux premières communications sur les essais PARTNER en 2016, gravant dans le marbre l'absence de transmission quand la charge virale est indétectable. En 2006, premières communications sur la PrEP, dans les modèles animaux initialement puis chez l'Humain. En 2016, présentation du cabotégravir chez les macaques puis chez l'Humain quelques années (2020) plus tard également. En 2017, les premières communications sur les anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs). Et il ne faut pas oublier que certaines de ces communications ont d'abord mis en avant des échecs, avant de se transformer en succès au fil des améliorations scientifiques. Les premières communications sur les monothérapies en 1993 montraient des effets peu soutenus dans le temps, puis un peu mieux avec les bithérapies en 1994-1995 et enfin exceptionnels avec les trithérapies à partir de 1996. Il faut donc rester optimistes concernant la vaccination, ce n'est pas parce que tous les essais présentés à la CROI (y compris ceux qui seront présentés à cette CROI 2023) sont des échecs qu'il faut désespérer… il faut juste retourner à la science pour fabriquer de nouveaux concepts !

Standing ovation pour Anthony Fauci, qui prend sa retraite en laissant un message d'espoir et de continuation à la jeune génération très présente à cette CROI. D'autant plus utile qu'une bande d'huluberlus se ballade autour du palais des congrès avec des pancartes à son effigie "individu recherché, ayant causé des millions de morts..." du fait de son engagement à la tête de la promotion de la vaccination contre le Covid-19 !

Et dans la même veine, la nouvelle directrice des CDC, l'infetiologue et épidémiologiste Rochelle Walensky, est venue faire son speech de conclusion de la journée des jeunes investigateurs ce matin... accompagnée de son garde du corps !

Lundi 20 février

Session plénière

20 YEARS OF PEPFAR: LOOKING BACK, STRIDING FORWARD

John Nkengasong, US Department of State, Washington, DC, USA

Le PEPFAR (programme du président des USA pour la lutte contre le Sida) fête ses 20 ans d'existence.
Sa création est liée à la volonté d'engagement des USA dans la lutte contre le VIH dans les pays à ressources limitées lors de l'émergence des trithérapies antirétrovirales, à une époque (le début des années 2000) où le constat était que ces traitements étaient hautement efficaces mais inexistants dans les pays où l'incidence et la mortalité étaient les plus élevés. A titre d'exemple, la population du Zimbabwe avait perdu 35 ans d'espérance de vie en quelques années à partir du moment où l'épidémie de VIH s'était généralisée dans le pays. Dans des pays ne disposant pas de registres de naissance, la bonne santé du secteur de la fabrication des cercueils était devenue un marqueur substitutif de la mortalité.

Le PEPFAR a été créé en 2003 par le Président Bush (père) suite à la visite du secrétaire d'état à la santé dans les pays d'Afrique aux incidences les plus élevées. (NDR : cette création est contemporaine de celle du fonds mondial, qui contrairement au PEPFAR est un mécanisme de coopération multilatéral et non bilatéral).
Les objectifs initiaux du PEPFAR étaient de donner accès aux traitements antirétroviraux à 2 millions de personnes dans les pays à ressources limitées, de prévenir 7 millions d'infections et de prendre en soins 10 millions de personnes infectées.
Compte tenu des moyens attribués au programme (NDR : qui n'ont pas du tout été évoqués par l'orateur), les résultats ont été remarquables. Mais beaucoup reste néanmoins à faire. Certains pays aidés par le PEPFAR sont proches du 95%-95%-95%, mais d'autres sont encore assez loin.
Le principal problème dans les pays concernés est souvent celui de l'accès au dépistage, avec un "verrou d'entrée" (le premier "95" semble le plus difficile à atteindre), alors qu'une fois sous traitement les résultats sont très comparables d'un pays à l'autre (le dernier "95" est très homogène, y compris dans des pays ayant un mauvais accès au dépistage). Les plus jeunes restent la population la plus à risque, et dans certains pays très avancés dans les objectifs OMS (eSwatini, Botswana), on assiste même à un recul du premier 95 chez les 15-25 ans (c’est-à-dire que l'on dépiste moins bien en 2022 que l'on ne le faisait en 2018).

Certains pays comme l'Ouganda ont fait des progrès considérables pour certaines catégories de population comme les jeunes, car ils partaient d'assez bas (seulement 60% des PVVIH masculins étaient dépistés en 2016, ils sont plus de 90% en 2021).
Dans les pays "PEPFAR" ayant une lutte efficace contre la pandémie, l'incidence baisse de façon régulière, mais pour certains pays, comme le Mozambique, cette incidence a plus de mal à se réduire du fait des difficultés d'accès au système de soins.

Dans les populations clés, c'est de nouveau le dépistage qui pose problème car une fois le dépistage réalisé, les mises sous traitement et les résultats virologiques sont au RDV. Dans ce domaine, les politiques répressives ont clairement montré leur nocivité (Lyons et al. Lancet 2023)
Les priorités de recherche devraient concerner les jeunes et notamment les adolescentes, le fait que les enfants n'ont pas accès au traitement, les soins centrés sur la personnes en prenant notamment mieux en compte les comorbidités. Coté traitement, le PEPFAR souhaiterait se concentrer sur le développement de la vaccination et la guérison du VIH.

(NDR : le responsable du PEPFAR a occulté quelques aspects tout de même importants : les montants financiers engagés, qui sont considérables, et le fait que le PEPFAR est un fonds présidentiel, qui dépend donc de la seule bonne volonté du président des USA. Enfin, les données présentées comme des progrès des "pays PEPFAR" ne tiennent pas compte de ce que font les autres acteurs dans le pays, notamment les pays eux-mêmes ou d'autres acteurs comme le fonds mondial ou les fondations.)

THE PATH TO HEPATITIS B CURE

Anna S. Lok, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

Une des grandes différences entre les épidémies de VHB et VIH, est que pour le VHB on dispose d'un vaccin parfaitement efficace ! Il est un peu désespérant de voir que cette vaccination n'a pas encore changé la face de l'épidémie de VHB à l'échelle mondiale. Dans ce domaine, les grands progrès accomplis au cours des dernières années pour diminuer l'incidence l'ont surtout été grâce à la vaccination des enfants, mais chez les adultes la situation reste critique.
Comme pour le VIH, on dispose également de traitements efficaces, puissants et bien tolérés, avec des diminutions de charge virale de l'ordre de 6 à 7 log pour les principaux traitements utilisés (entécavir, ténofovir…).
Autre bonne nouvelle mais déjà ancienne (Marcellin et al. Lancet 2023), la fibrose est partiellement réversible sous traitement et limite de façon importante la mortalité liée au VHB, un peu moins l'incidence du cancer du foie en dehors des patients ayant une clearance de l'AgHBs, ce qui reste assez rare.
Les recommandations actuelles sont de traiter en fonction de la présence d'une cirrhose ou en fonction de l'activité de l'hépatite ou du profil sérologique. La question qui se pose est de savoir s'il ne faudrait pas traiter tout le monde pour plus de simplicité et pour voir un meilleur impact de santé publique. En effet, même les patients ne répondant pas au critères actuels de traitement peuvent présenter une évolution péjorative significative, et la bonne "fenêtre" de mise sous traitement peut être loupée chez des patients dont la surveillance n'est pas assez régulière. A l'inverse, certaines constatations ne plaident pas pour le traitement universel : certains patients vont avoir une clearance spontanée de l'AgHBs, le traitement nécessite une bonne observance sur le long terme et une surveillance régulière spécifique, des cancers du foie peuvent toujours survenir chez des patients traités, les patients bien surveillés ont un très faible risque d'évolution péjorative si on leur propose le traitement en fonction des indications actuelles. (les études de cohorte montrent que le nombre d'évènement est assez faible quand la surveillance est de bonne qualité - Lok et al.  Hepatology 2021)
La "cure fonctionnelle" est maintenant définie comme l'absence d'AgHBs et de DNA viral 6 mois après la fin d'un traitement. Elle est assez rare avec les analogues nucléosidiques et dépend fortement de l'ethnie des patients (bien moindre fréquente chez les personnes d'origine asiatique). La présence de cccDNA dans les noyaux cellulaires est l'obstacle principal à la guérison et la source de récidive à l'arrêt des traitements. Les perspectives thérapeutiques sont les ARN interférent (siRNA, qui permettent un déclin net de l'AgHBs mais vers un plateau chez certains patients, sans élimination complète +/- associés à l'interféron, le Bepirovirsen, les modulateurs de l'assemblage de la capside (CAMs), qui ont l'avantage d'avoir un effet sur le cccNDA (mais les essais avec des molécules de 1ère génération se soldent par des rebonds de la réplication virale après l'arrêt du traitement. Des molécules de 2nde génération sont à l'étude), les bloqueurs d'entrée comme le Bulevirtide, ou enfin les polymeres d'acide nucléiques (NAPs, résultats impressionnant chez 36 patients (TDF + IFN + NAPs) mais l'étude n'a pas été reproduite sur un plus grand nombre de patients alors qu'elle est maintenant ancienne). Pour une overvieuw recente des traitements en développement : Naggie S. et Lok A., Ann Rev 2021).

Session de communications orales " PrEP et IST, nouvelles appoches, nouveaux outils"

MUCOSAL PHARMACOLOGY OF DOXYCYCLINE FOR BACTERIAL STI PREVENTION IN MEN AND WOMEN

Richard Haaland, Jeffrey Fountain, Chuong Dinh, Tiancheng Edwards, Amy Martin, Deborah Omoyege, Christopher Conway-Washington, Colleen Kelley, Walid Heneine.

Des données récentes montrent qu'une simple dose de Doxycycline 200 mg s'est montrée efficace en traitement post exposition (TPE) chez les HSH, sur Chlamydia trachomatis (CT), la syphilis et à moindre degré contre Neisseria gonorrheae (NG).

Les auteurs rapportent ici une étude pharmacologique chez 20 volontaires recevant une dose unique de doxycycline 200 mg (et de Biktarvy en parallèle, mais les résultats sur cette molécule n'ont pas été présentés ici). Les échantillons (cf. illustration) ont été prélevés dans les 7 jours suivants l'administration.

Résultats : Pas de différence de concentrations rectales et plasmatiques entre hommes et femmes. Les concentrations tissulaires et plasmatiques sont assez proches, y compris au niveau vaginal. Pour CT on est 10x au dessus de la CMI, pour la syphilis,  7-12x la Cmi pendant 3 jours.
Pour NG, on n'atteint que 2x la CMI et on est à 4x la CMI que pendant les 12 premières heures.
En pratique, ces résultats sont bien corrélés aux études cliniques antérieurement communiqués et sont rassurants quant au niveau de CMI pour CT et syphilis, un peu moins pour le gonocoque.

ANRS 174 DOXYVAC: AN OPEN-LABEL RANDOMIZED TRIAL TO PREVENT STIs IN MSM ON PrEP

Jean-Michel Molina, Beatrice Bercot, Lambert Assoumou, Algarte-Genin Michele, Emma Rubenstein, Gilles Pialoux, Christine Katlama, Laure Surgers, Cecile Bebear, Nicolas Dupin, Jean-Paul Viard, Juliette Pavie, Claudine Duvivier, Jade Ghosn, Dominique Costagliola Research Group: ANRS 174 Doxyvac Group

Les essais concernant le TPE par doxycycline semblent aller dans le sens d'une bonne efficacité sur CT et syphilis mais moindre sur le gonocoque (NG). Afin d'essayer d'améliorer cette stratégie de prévention, sans adjonction d'antibiotique supplémentaire, les investigateurs de cette étude proposent d'associer un vaccin contre le méningocoque (même famille de bactérie que le gonocoque) pour majorer l'effet du TPE.
Cet essai "DOXYVAC" est une étude factorielle (afin de pouvoir faire la part de chaque intervention dans l'effet final obtenu) qui concerne des HSH sous PrEP, évaluant TPE par doxycycline 200 mg et vaccination 4CMenB. Le taux d'utilisation est bon, proche de 80% et délai médian de prise 27h. On n'observe pas de changement important dans la sexualité des participants au cours de l'étude.

L'incidence de la syphilis et des infections à CT baissent de façon significative et motive l'arrêt de l'étude par le comité de surveillance, du fait d'un odd ratio à 0,16 concernant le 1er épisode de syphilis ou de Chlamydias : le taux de protection est supérieur à 80%.
Pour le vaccin, la réduction d'incidence est de l'ordre de 50%, ce qui est une bonne surprise car l'étude avait été calibrée pour mettre en évidence une différence de l'ordre de 30%.

En résumé, associer doxycycline 200 mg en TPE et Vaccination pré exposition contre le méningocoque est efficace pour diminuer l'incidence des IST chez une population à haut risque constituée d'HSH sous PrEP. Les données concernant l'induction de résistances sont en cours de traitement et seront communiquées ultérieurement.

DOXYPEP & ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN N. GONORRHOEAE, COMMENSAL NEISSERIA, & S. AUREUS

Anne F. Luetkemeyer, Deborah Donnell, Julia C. Dombrowski, Stephanie Cohen, Cole Grabow, Clare Brown, Cheryl Malinksi, Sharon K. Martens, Alison Cohee, Veronica Viar, Phong Pham, Susan P. Buchbinder, Diane V. Havlir, Connie Celum, Olusegun O. Soge Research Group: DoxyPEP Study Team

L'étude DOXYPEP, déjà rapportée au cours du congrès mondial de Montréal en 2022, avait inclus 637 participants, et montré une diminution de l'incidence de CT, NG et syphilis de l'ordre de 65% par trimestre chez des HSH ou femmes transgenres sous PrEP ou vivant avec le VIH prenant 200 mg de doxycycline en TPE par rapport à ceux qui randomisés dans le bras sans TPE. Comme pour DOXYVAC, un arrêt précoce de l'étude pour efficacité avait eu lieu, avec une proposition du TPE par doxycycline à tous les participants.
Cette nouvelle communication s'intéresse à l'émergence de résistances aux antibiotiques.
Des tests de résistances ont été réalisés pour S. aureus, NG et Neisseria commensales.

Les résultats sur NG sont un peu limités du fait des difficultés de culture, mais ne montrent pas d'émergence importante de résistance.
La colonisation à S. aureus diminue de 14% dans le bras TPE mais quand une souche est isolée, elle est plus souvent résistante aux cyclines (+8%). Pour les MRSA, pas de différence après doxycycline, mais la prévalence de portage est faible.
Pour les Neisseria commensales, 2/3 de résistance à la base, pas d'augmentation sous TPE.
En pratique, ces résultats montrent que l'on n'observe pas d'émergence importante de souches résistantes aux cyclines, dans un contexte où la diminution de l'incidence des infections à gonocoque sous TPE permet de faire une épargne de C3G. C'est donc plutôt rassurant, mais des études à plus long terme seront certainement nécessaires.

DOXYCYCLINE POSTEXPOSURE PROPHYLAXIS FOR PREVENTION OF STIs AMONG CISGENDER WOMEN

Jenell Stewart, Kevin Oware, Deborah Donnell, Lauren R. Violette, Josephine Odoyo, Caitlin W. Scoville, Olusegun O. Soge, Victor Omollo, Felix Mogaka, Fredricka A. Sesay, R. Scott McClelland, Elizabeth A. Bukusi, Jared M. Baeten Research Group: the dPEP Kenya Study Team

On ne disposait jusqu'à maintenant pas d'études chez les femmes africaines concernant l'efficacité du TPE par doxycycline, cette étude vient combler le manque !
Elle porte sur 449 femmes suivies dans la région de Kisumu au Kenya, âgées de 18-30 ans et sous PrEP pour le VIH.
L'étude consiste à comparer le "standard of care" (SOC) à l'administration de doxycycline 200 mg dans les 72h suivant un rapport sexuel à risque de transmission d'IST. Le critère d'évaluation principal est l'incidence des IST.
Afin de garantir une meilleure observance, il n'y avait pas de placebo et pas de contraception obligatoire, et le taux de grossesse est très élevé : 80 grossesses incidentes ayant amené à interrompre la stratégie.

Résultats : Il n'y a pas de réduction de l'incidence des IST, quelles qu'elles soient, dans le groupe TPE.
Pour la syphilis, l'explication peut venir d'une très faible incidence globale (il n'y a que 2 syphilis à l'inclusion). Pour NG, le haut niveau de résistance du gonocoque aux cyclines au Kenya pourrait également être une explication mais on ne dispose pas de données de résistances dans l'étude. Enfin, pour Chlamydiae on n'a pas d'explication : les auteurs évoquent une moins bonne diffusion vaginale et cervicale, mais l'étude présentée en début de session ne va pas du tout dans ce sens… L'observance semble avoir été bonne puisque plus de 70% des femmes rapportent avoir pris le traitement en cas d'exposition lors des échanges de SMS hebdomadaires prévus dans le cadre de l'étude. (NDR : en l'absence de dosages, l'hypothèse d'un problème d'observance pourrait être évoquée, tout en sachant que ces femmes sont sous PrEP et ont donc fait la démarche d'un traitement préventif par ailleurs...).

POTENTIAL IMPACT AND EFFICIENCY OF DOXY-PEP AMONG PEOPLE WITH OR AT RISK OF HIV

Michael W. Traeger, Kenneth H. Mayer, Douglas S. Krakower, Sy Gitin, Samuel Jenness, Julia L. Marcus

L'idée des auteurs de cette communication est d'extrapoler rétrospectivement les résultats de l'étude DOXYPEP à leur file active au cours des années 2015 à 2020 afin de savoir, en fonction de stratégie de TPE retenue, combien d'IST auraient été évitées. L'objectif est de déterminer qui doit pouvoir bénéficier du TPE par doxycycline.
La base permet de porter l'effectif étudié à près de 30.000 personnes/années.
La stratégie la plus efficace serait de prescrire un TPE pour 12 mois après un diagnostic d'IST, ce qui permet tout en offrant le TPE à un nombre limité de personnes, d'éviter 42% des IST. Prescrire un TPE de 12 mois après un épisode de syphilis permettrait d'éviter 25% des syphilis à venir tout en ne traitant que 9% de la file active.

(NDR : cette étude est intéressante du point de vue conceptuel, mais il faut tout de même se garder de l'extrapoler compte tenu des aleas liés à ce type de "modélisations"... elle permet simplement de donner une idée des études de stratégies à mettre en place pour tester les hypothèses...).

CLUSTER RANDOMIZED TRIAL OF INTEGRATED HIV AND SEXUAL & REPRODUCTIVE HEALTH SERVICES

Rashida Ferrand, Ethel Dauya, Chido Dziva Chikwari, Tsitsi Bandason, Sarah Bernays, Katharina Kranzer, Constance Mackworth-Young, Constancia Mavodza, Owen Mugurungi, Victoria Simms, Mandikudza Tembo, Richard Hayes Research Group: CHIEDZA Trial Group

L'hypothèse est ici que l'intégration de services de prévention du VIH et de santé sexuelle globale améliore le niveau de CV indétectables à l'échelle populationnelle.
C'est un essai randomisé en cluster dans 3 provinces du Zimbabwe, regroupant un peu moins de 17.000 jeunes (18-24 ans). On compare des clusters "interventions" à des clusters sans intervention.
Les résultats montrent de nombreuses éléments intéressants :
- La forte mobilité au sein des communauté fait que finalement une proportion faible des personnes éligibles ont réellement accès au programme d'intervention (seulement 29% des éligibles dans les clusters "intervention").
- L'intervention permet d'améliorer l'accès au test de dépistage, et un peu la connaissance de son statut VIH, mais de façon modeste.

- Il n'y a aucun effet populationnel sur le niveau de charge virale détectable, et cela est probablement lié au fait qu'une très forte proportion des personnes qui vivent avec le VIH ignorent leur statut (seulement 55% dans les deux groupes, intervention ou contrôle)
- Le niveau de charge virale indétectable chez ceux qui connaissent leur diagnostic est assez faible (70% dans le groupe contrôle et 75% dans le groupe intervention). Chez les plus âgés (21-24 ans) les résultats sont un peu meilleurs, notamment dans le groupe intervention (69 vs 81,2% de CV < 1000 cop/mL).

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Symposium "PrEP" avec ARV à longue durée d'action

LA PrEP: WHAT WE KNOW AND WHAT WE STILL NEED TO KNOW

Sunil S. Solomon, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

L'incidence du VIH reste très élevée dans des populations clés très concernées, malgré les outils disponibles comme les préservatifs, le TasP ou la PrEP. de nouveaux outils sont donc nécessaires, comme le CAB-LA. Une population qui a été mal étudiée dans cette situation est celle des usagers de drogues (UDI), particulièrement aux USA avec la crise des opioïdes. Or, les UDI ont été exclus des essais cliniques, notamment des essais pivots HPTN 083 et HPTN 084 qui ont montré la supériorité de la PrEP par CAB-LA sur la PrEP orale journalière, que ce soit chez les HSH (083) ou les femmes (084).
Si on ne dispose pas de données cliniques, on a au moins des données expérimentales : les modèles de PrEP par CAB-LA chez les macaques infectés par voie veineuse montrent une efficacité remarquable (Andrew et al. AIDS 2017).
Il faut maintenant passer à des essais cliniques pragmatiques…
Des études d'acceptabilités (Tolley Aids and behav 2020) globalement bonne, mais que certaines personnes peuvent rester réfractaires à l'injection : la question d'une "PrEP adaptée aux besoins de chacun" reste centrale.
L'une des craintes concernant le CAB-LA en PrEP est que l'arrêt des injections mais pas de la prise de risque entrainerait un risque de développement de virus résistant aux anti-intégrases. Les essais cliniques ont montré que les patients s'infectants malgré une bonne observance des injections développaient des infections avec des virus résistants. La très longue persitance du CAB-LA dans l'organisme, notamment chez les femmes, fait craindre l'émergence de résistance en cas d'infection mais ce risque n'est pas bien évalué pour l'instant (Landovitz et al. Lancet HIV 2021).
Comment surveiller le CAB en PrEP ? Le risque que des personnes s'infectent et développent une résistance est important pour elle-même mais également pour la transmission à d'autres. Dans les pays industrialisés, on serait tenter de surveiller les personnes sous PrEP avec une mesure de la charge virale, qui permet potentiellement de dépister plus tôt et d'éviter l'émergence de résistances aux anti-intégrases en proposant très tôt un passage en trithérapie.
Le problème du coût reste essentiel. Dans les pays à ressources limitées, le calcul est que pour rester coût-efficace il faut que le coût de l'injection ne soit pas supérieur au double d'un traitement journalier par TDF/3TC, avec une surveillance par sérologie et non par charge virale  (Smith Lancet HIV 2023).

Mardi 21 février

Session plénière

HIV RESERVOIRS: OBSTACLES TO A CURE

Janet M. Siliciano, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

(NDR : Le compte-rendu des interventions en sciences fondamentales est toujours un peu difficile à faire de façon fidèle. Pour ceux qui s'intéressent au sujet de la latence et du réservoir, je conseille vivement de regarder le webcast de cette présentation, par ailleurs très riche et claire, avec de nombreux petits "cartoons" animés).

Les rebonds viraux à l'arrêt des traitements sont liés à l'infection d'une population lymphocytaire ayant une longue durée de vie, les lymphocytes T mémoire. Se constitue ainsi un réservoir viral où le virus reste à l'état latent. Ces cellules, bien que dites "latentes", ont tout de même une capacité de reproduction "à bas bruit" qui va permettre une multiplication du virus qu'elles intègrent. Ce n'est donc pas une reproduction virale autonome mais la multiplication du génome viral lié à la division cellulaire.
Au cours des premières recherches sur le VIH avant les années 1990-2000, on avait seulement mis en évidence les cellules CD4 ayant un taux de reproduction rapide comme cible du virus, ce qui avait fait espérer qu'une fois les traitements antiviraux efficaces disponibles, on arrive plus ou moins rapidement à se débarrasser du VIH. La découverte de la latence est venue ruiner ces espoirs… Dans un second temps, on a espéré que le réservoir latent diminue avec le temps, de façon très lente mais certaine, avec un T1/2 vie des cellules de 44 mois. Or, il s'avère que cette "décroissance" du réservoir latent se fait en deux phases… Chez les patients ayant une charge virale contrôlée de très longue date, il a été surprenant de découvrir que la vraie décroissance n'avait lieu qu'au cours des 3 premières années de charge virale indétectable, mais qu'une seconde phase plutôt croissante suivait à partir de la 4^ème année. La pente de cette croissance est encore plus lente que celle des 3 premières années, mais elle est inversée. Avec les essais ultrasensibles, la CV des patients contrôlés est de l'ordre de 1 cop/mL et ce virus n'évolue pas, ce qui montre qu'il ne s'agit pas de réplication active.
Cette prolifération est liée à la stimulation antigénique persistante des LTCD4 infectés. Elle abouti à la sélection de larges clones et ce sont ceux-ci qui sont responsables de cette expansion du réservoir (Siliciano et al. JCI 2020). Ces clones ne sont paradoxalement pas ceux qui sont responsables des rebonds viraux, qui semblent émerger de variants mineurs qui ne sont pas détectés par les méthodes actuelles, ce qui est tout de même très surprenant. Le rebond viral à l'arrêt du traitement est un processus de sélection, qui ne va pas sélectionner la souche majoritaire du réservoir (Siliciano & Siliciano Ann Rev Path 2022).
Pour diminuer le risque de rebond, il faut arriver à réduire le réservoir de façon drastique, ce qui est bien illustré par les greffes de moelle : même en réduisant le réservoir de façon drastique, l'infection VIH récidive si on ne transplante pas avec des cellules CD4 résistantes au VIH via la mutation CCR5… il est donc, dans la limite des connaissances actuelles, illusoire de vouloir arriver à une "élimination" pure et simple du VIH.

Pour arriver à la guérison, il paraît donc plus logique de s'orienter vers une amélioration du contrôle immunitaire du réservoir restant : combiner Ac neutralisants à large spectre, agents réversant la latence, immunisation thérapeutique, et essayer d'induire une réponse immune  ciblée contre les variants non-contrôlés par le système immunitaire pourraient être autant de moyens d'arriver à un contrôle viral… sans antirétroviraux !

RESTRICTIONS ON REPRODUCTIVE RIGHTS AND THEIR IMPACT ON PEOPLE LIVING WITH HIV

Denise J. Jamieson, Emory University, Decatur, GA, USA

Une revue Cochrane a étudié l'avortement chez les femmes vivant avec le VIH et n'a pas retrouvé de surrisque particulier. Pour les FVVIH, il est particulièrement important que l'avortement ne soit pas coercitif et que leurs droits à la reproduction soient partout respectés.
Ceci étant dit, l'arrêt récent de la cours suprême des USA supprimant l'avortement des droits fédéraux (abolition de l'arrêt historique "Roe vs. Wade) a particulièrement remué les soignants américains, et encore plus ceux travaillant dans le domaine du VIH et auprès de populations précaires. Il laisse la responsabilité à chaque état de définir ses propres lois sur l'avortement, et dès l'abolition de l'arrêt Roe vs. Wade, de nombreux états ont promulgué des lois ultra-restrictives.
L'oratrice, à partir de 4 scénarios, a montré à quel point la situation était complexe en fonction des états dans lesquels les patientes vivent et les soignants exercent. Dans certains états, l'avortement n'est légal que pour sauver la vie de la mère. Certains états ont des exceptions (viol et inceste en Géorgie par exemple, mais pas au Texas u en Oklahoma); dans certains cas le délai est très limité (détection des battements cardiaque en Géorgie, soit 6 semaines environ) .
Elle a ainsi montré à quel point les parcours étaient rendus complexes pour des femmes souhaitant mettre fin à leur grossesse, même très précocement.
Il paraît évident, à la vue des expériences historiques de l'époque où l'avortement n'était pas légal, que la morbi-mortalité maternelle va augmenter suite à la mise en place de nombreuses restrictions dans les états conservateurs. L'oratrice insiste sur l'importance de renforcer le système de surveillance autour des grossesses et des avortements, notamment d'avoir un système de surveillance de la mortatalité périnatale, qui permettra de bien mettre en évidence ces phénomènes.
Cette nouvelle donne légale a une conséquence majeure en termes d'enseignement auprès des étudiants en médecine : plus de 70% des étudiants en médecin vont se retrouver dans des états où l'enseignement autour de l'avortement va être légalement limité, tant autour des techniques que des complications (Traub et al. Lancet Regional Health 2022).
Avant l'abolition de l'arrêt Roe vs. Wade, la moitié des avortements aux USA étaient pratiqués chez des femmes qui vivent en dessous du seuil de pauvreté, ce qui illustre que le problème est aussi une question d'inégalité sociale de santé, qui ne va pas s'améliorer avec cette nouvelle situation légale.
Et pour finir, financer la recherche autour de l'avortement est devenu difficile, reposant sur des dons privés en baisse… on risque donc de manquer cruellement de données à l'avenir…

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Session de communications orales libres : Tous les modes mènent à la PrEP !

CABOTEGRAVIR PHARMACOLOGY IN THE BACKGROUND OF DELAYED INJECTIONS IN HPTN 084

Mark A. Marzinke et al. Research Group: HPTN 084 Study Team

Les essais HPTN 084 (Delany et al. Lancet 2022) a comparé TDF/FTC et CAB-LA en PrEp chez les femmes, et a montré une supériorité de la formule injectable.
L'objectif de cette sous-étude et de rapporter les données des patients n'ayant pas eu leur injection dans les temps, ce qui a particulièrement été le cas au moment de la pandémie, période pendant laquelle a eu lieu l'étude.
La constatation, attendue, est que les concentrations plasmatiques de CAB décroissent avec le temps en fonction du délai qui va au-delà des deux mois prévus entre deux injections, mais l'intérêt est de voir que les délais courts impactent peu les résultats ce qui est plutôt rassurant : 99% des patientes ayant eu leur 2^nde injection entre 8 et 10 semaines (au lieu de 4) avaient des concentrations supérieures au concentration cible, de même que pour 98% de celles qui avaient un délai de 12 à 14 semaines (au lieu de 8) entre deux injections au-delà de la 2nde.
Une transmission VIH a lieu chez une patiente ayant eu un délai légèrement supérieur à 16 semaines après sa 9^ème injection.

On pourrait donc déduire de ces données que chez les femmes, la "pardonnance" concernant le délai d'injection en routine une fois les premières injections réalisées est de l'ordre de 6 semaines. Il serait donc possible d'envisager de ne faire que 4 injections par an... Les essais avec ces nouveaux dosages ne sont pas encore programmés mais il est possible qu'ils voient le jour dans les mois à venir.

THE LEVI SYNDROME: CHARACTERISTICS OF EARLY HIV INFECTION WITH CABOTEGRAVIR FOR PrEP

Susan H. Eshleman et al.for the HPTN 083 and 084 Study Teams

Cette étude se propose de décrire un nouveau syndrome dont on risque de beaucoup parler une fois que la PrEP par CAB-La sera administrée en routine : le syndrome de LEVI, pour Long Acting Viral Inhibition syndrome.
Les auteurs se sont intéressés aux 34 infections VIH diagnostiquées dans les études HPTN 083 et HPTN 084, pour 2282 participants.
Parmi celles-ci, six ont eu lieu chez des patients ayant leurs injections selon le programme établi, et 28 chez des patients pour lesquels les plannings d'injections n'avaient pas été respectés.
Les primo-infections constatées ne ressemblent pas du tout à ce que l'on connaît habituellement avec le VIH : pas de symptômes cliniques, une augmentation très lente de la charge virale, et surtout (NDR : ce qui va être le cauchemar des biologistes et des cliniciens) des tests biologiques "réversibles" : une charge virale positive redevient indétectable au test suivant puis détectable au test d'après, une sérologie alterne négativité et positivité pendant plusieurs semaines, un ADN alterne entre détectable et indétectable…
Ces recherches ayant été menées sur des échantillons à posteriori, il n'y a pas eu d'intervention précoce pour limiter le risque d'expansion secondaire de l'infection, ainsi la résistance survient fréquemment, en sachant que les détections ont souvent été tardives.

A noter que l'on ne retrouve pas de résistance virale chez les patients ayant fait leur primo-infection plus de 6 mois après la dernière injection, mais que pour les patients dans l'intervalle de 6 mois, on retrouve une résistance 10/18 fois.
En pratique la charge virale est le test le plus précocement positif et permettrait théoriquement de limiter le risque d'émergence de résistance en mettant précocement les patients sous trithérapie (cet hypothèse est actuellement testé dans le suivi long terme des patients ayant participé aux études).

CABOTEGRAVIR FOR HIV PrEP IN US BLACK MEN AND TRANSGENDER WOMEN WHO HAVE SEX WITH MEN

Hyman Scott et al.  - HPTN 083 Study Team

L'idée de cette sous-étude de HPTN 083 (comparaison PrEP par TDF/FTC ou CAB-LA chez les HSH ou femmes transgenres) est de s'intéresser plus spécifiquement aux HSH afro-américains et aux femmes transgenres, public connu comme étant globalement plus vulnérable.
A l'inclusion, on retrouve plus d'IST dans cette population que dans la population globale, et il y a proportionnellement plus d'infections qui surviennent pendant l'étude, que ce soit VIH ou autres IST.
Les données d'observance montrent que dans le bras TDF/FTC il y a plus d'échecs chez les afro-américains et les femmes transgenres, mais pas dans le bras CAB-LA.
L'enseignement de cette sous-étude est donc que la PrEP par CAB-LA est particulièrement adaptée à ce public, et devrait permettre de limiter les différences d'efficacité en vie réelle observée avec la PrEP orale par TDF/FTC.

CAB LA FOR HIV PREVENTION IN AFRICAN CISGENDER FEMALE ADOLESCENTS (HPTN 084-01)

Sybil Hosek et al.  -  HPTN 08-01 Study Team

Cette petite étude d'acceptabilité et de préférences sur la PrEP est intéressante car elle a été menée chez 55 très jeunes adolescents (12-18 ans), en Ouganda, au Zimbabwe et Afrique du Sud, permettant de tester les préférences de participants entre PrEP orale et PrEP injectable.
Le principe est de prososer 4 semaines de cabotégravie oral, puis de passer aux injections, et après 33 semaines de caotégravir, de proposer un choix entre poursuite de la PrEP injectable ou passage à la PrEP orale par TDF/FTC.
Plusieurs constats : avec la phase orale de la PrEP par CAB, l'observance diminue très vite dans cette population, dès la 4^ème semaine, alors que l'observance des injections restera bonne ensuite pendant toute la période de l'étude.
Quand on leur donne le choix après 29 semaines de PrEP injectable, 92% des participants optent pour l'injectable plutôt que de passer la PrEP orale.

8+ YEARS POOLED ANALYSIS: ADHERENCE AND HIV INCIDENCE IN 6000 WOMEN ON F/TDF FOR PrEP

Jeanne Marrazzo et al.

La difficulté pour mesurer l'observance dans des études différentes est que l'observance est évaluée de façon très variable d'une étude à l'autre… Dans cette étude, les données d'observance de 11 recherches sur la PrEP chez les femmes ont été regroupées, totalisant près de 6.300 inclusions. Peu de femmes dans ces études ont bénéficié d'une évaluation objective de l'observance. Comme on pouvait s'y attendre les données de l'observance objective (piluliers électronique etc…) sont bien moins bonnes que les données de l'observance subjective (auto-questionnaire…).
Quatre groupes peuvent être caractérisés à l'issue de l'analyse des données : un 1^er groupe de femmes toujours très observantes, un 2^nd groupe de femmes "plutôt observantes" avec des prises estimées à ≥ 4/semaines, un 3^ème groupe de femmes initialement observantes mais avec une observance déclinante au fil du temps et enfin un groupe d'emblée inobservant et qui le restera. Au total, on ne dénombre que 32 transmissions sur 6.296 femmes pendant les périodes d'étude.
Ce qui est intéressant c'est que les femmes qui prennent 4/7 j ont les mêmes bons résultats que celles qui prennent 7/7. Il y a une très forte corrélation non-observance et risque de contamination. Les mauvais résultats chez les non-observantes plaident pour d'autres méthodes de prévention plus faciles et plus acceptables.

SAFETY AND PK/PD OF A TENOFOVIR ALAFENAMIDE/ ELVITEGRAVIR INSERT ADMINISTERED RECTALLY

Sharon A. Riddler et al. Group: MTN-039 Protocol Team

Une petite étude de phase 1 de diffusion sur un insert de TAF/Elvitegravir que l'on peut positionner par voie vaginale ou anale, avec une évolution très rapide une fois en place.

Dans cette étude d'insertion par voie anale, les taux obtenus dans les tissus devraient permettre d'être protecteur et l'acceptabiité est bonne, que ce soit avec l'insertion d'un insert ou de deux pour majorer les doses (dans les modèles animaux les taux obetenus étaient potentiellement plus protecteurs avec deux inserts).

On dénombre un seul cas d'érytheme péri-anal de grade 1.

Cette métode pourrait donc être développer pour une nouvelle forme de PrEP à la demande.

ULTRA-LONG-ACTING REFILLABLE ISLATRAVIR IMPLANT FULLY PROTECTS NHP AGAINST SHIV

Fernanda Pons-Faudoa et al.

Cela fait déjà plusieurs années que l'on entend parler des implants, notamment rechargeables. Les choses avancent puisque sont ici présentés les résultats d'une étude chez les macaques, avec l'utilisation de l'islatravir. L'implant rechargeable présenté ici dispose de deux puits : l'un dans lequel on va injecter le médicament en suspension, qui va être filtré dans l'insert, et un second par lequel on va simultanément réaspirer le vecteur : le produit actif se retrouve coincé dans l'implant, et va diffuser de façon très lente. Ce remplissage/réaspiration se fait par voie transcutanée. Ces implants sont rechargeables de façon très répétés, sans dégradation des qualités de la diffusion. Par ailleurs, l'utilisation de l'Islatravir, qui est extrêmement stable (au moins 3 ans), permet d'envisager des recharges très espacées.
L'utilisation de l'islatravir permettrait d'obtenir une protection de type PrEP;
Dans l'expérimentation rapportée, 100% (10/10) des infections sont prévenues chez les macaques, que les inoculations se fassent par voie rectale ou vaginale, alors que tous les animaux contrôles sont infectés.
Le produit crée une petite réaction inflammatoire. Dans les expérimentations, il y a eu une fois un implant qui s'est retourné et les ports de remplissage/vidange n'étaient plus accessibles (les macaques ont tendance à jouer avec leur implant), mais celui-ci a pu être remis à l'endroit sans chirurgie. Les équipes de recherche travaillent sur des implants moins épais qui auraient moins la capacité de se retourner.
Si cela fonctionne chez l'Humain, ce sera une vraie petite révolution, avec potentiellement une manipulation unique permettant une protection de 3 ans contre le VIH !

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Session "Soyons prêts pour la PrEP et le TPE : du VIH au IST au Mpox"

IMPLEMENTING THE PrEP AND PEP TOOLKIT

Colleen Kelley, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA

Le domaine de la prévention est en pleine expansion concernant le VIH, avec de très nombreuses options déjà présentes (comprimés, injectables IM, anaux vaginaux) et beaucoup à venir (implants, injectables SC…).
La question n'est donc plus trop de l'efficacité de la méthode, mais de comment on arrive à faire ce que les personnes qui en ont le plus besoin s'en saisissent.
Actuellement, la PrEP diffuse sur tous les continents, mais de façon assez inhomogènes. Aux USA où les afro-américains et latinos représentent le plus grands nombre de nouvelles infections, mais ce sont les blancs qui y ont le plus accès. Dans les pays à ressources limitées où ce sont les plus jeunes les plus touchés par les nouvelles infections VIH, ce sont souvent les catégories d'âge plus élevées qui ont accès à la PrEP.
Avec la variabilité des méthodes proposées, il est nécessaire aujourd'hui d'adapter les modalités de surveillance et d'avoir une sorte de surveillance à la carte qui va un peu compliquer les choses. La place de la charge virale dans la surveillance des personnes sous PrEP injectables fait partie des interrogations assez aigües actuellement…  En cas de suspicion d'infection VIH sous PrEP, il existe trois possibilités : répéter les tests et poursuivre (mais avec un risque d'émergence de résistance s'il y a effectivement une infection), arrêter et surveiller (avec un risque d'acquisition de VIH si c'était un faux positif) ou débuter une trithérapie le temps de se faire une idée (mais il va y avoir des trithérapie inutiles…). La PrEP injectables, avec ses tests de dépistage ou de charge virale qui varient au cours des premiers mois vient particulièrement compliquer les choses…
Un des grands enjeux de la PrEP est la capacité des systèmes à faire à ce que les personnes qui en ont besoin n'arrêtent pas précocement, car toutes les études montrent une décroissance de l'observance de la PrEP orale dans le temps quand elle est prescrite en mode continu. De très nombreux facteurs influencent la capacité des personnes à prendre la PrEP sur le long terme (stigmatisation, accès aux sites de prescription etc…).
La PrEP à la demande semble permettre d'améliorer l'observance pour le long terme mais l'association TDF/FTC ne paraît pas bien adaptée à la PrEP intermittente chez les femmes : de nouvelles études sont en cours chez les macaques avec d'autres molécules comme l'association TAF/FTC + Elitegravir/c , ou TAF/FTC + Bictégravir (Bekerman et al. JAC 2021).
Enfin, pour mieux s'adapter aux besoins des personnes, pouvoir proposer des changements de régime, de molécules ou de mode d'administration en cours de PrEP paraît important.

PREVENTION OF STIs IN ADULTS AND ADOLESCENTS A SEXUAL REPRODUCTIVE HEALTH PERSPECTIVE

James Kiarie, World Health Organization, Geneva, Geneve, Switzerland

La population concernée par le VIH et les IST est par définition sexuellement active et a des besoins qui vont bien au-delà des seules préventions des IST : santé reproductive, santé des adolescents, lutte contre les violences de genre… Le fait de proposer une prise en soins globale de santé sexuelle devrait permettre de rendre le système plus durable.
L'OMS estime qu'un million d'IST curables surviennent tous les jours (en incluant trichomonas), et leur invisibilité partielle entraine une sous estimation des besoins et des financements dans le domaine : au cours des dernières années, la santé publique n'a pas beaucoup avancé dans le domaine. Les nouvelles dynamiques qui se profilent devraient permettre de rattraper un peu le retard.
Les moyens de prévention sont multiples et anciens, mais deux sont en cours de mise en œuvre avec un certain nombre d'interrogation. Le TPE par doxycycline - DoxyPEP - (cf. communications orales de lundi) s'est avéré très efficace dans certaines études et sans "compensation de risque", mais avec un certain nombre d'interrogations sur les risques de résistance à long terme et de modification du microbiome (que l'on a pas retrouvé sur le court terme pour l'instant). Par ailleurs, DoxyPEP est bien applicable à une population identifiée à haut risque mais l'essentiel des IST survient dans une population hors de ce cercle. Enfin, le principe de l'efficacité est acquise chez les HSH à haut risque, mais la communication d'une étude à la CROI (NDR : cf. compte rendu de la session de communication orale de lundi) n'ayant pas montré d'efficacité de DoxyPEP chez les femmes au Kenya, qui ne semble pas s'expliquer par des problèmes de diffusion, est à la fois une grande déception mais la source d'une intense réflexion à venir pour comprendre les causes et proposer des solutions.
La vaccination devrait également être un outil essentiel, puisque l'on dispose déjà de vaccins contre le VHB et le Papillomavirus, que le vaccin contre le méningocoque pourrait être efficace contre le méningocoque (cf. étude ANRS présentée hier dans la même session de communication orale).

Le grand enjeu est d'augmenter les possibilités de choix (tout en conservant les moyens "anciens mais également efficaces comme le préservatif), de rendre les moyens accessibles, et de mettre en place un système qui permettent aux personnes de poursuivre sur le long terme, même si les choix de méthodes peuvent varier dans le temps en fonction des besoins et des préférences…

MPOX PREVENTION

Jade Ghosn, University of Paris, France

Mpox, nouvelle IST ? Le dernier décompte de l'épidémie qui a débuté en 2022 retrouve environ 85.000 cas déclarés, dans 110 pays. Une très grande majorité des personnes concernées sont des hommes, et quand l'orientation sexuelle est connue, il s'agit d'HSH dans 85% des cas.
Le virus Mpox a été identifié chez des singes en 1958, le premier cas humain décrit en RDC (Ex Zaïre, province de l'Equateur, au Nord-ouest du pays) en 1970 et la 1^ère épidémie en Afrique décrite en 1996, de nouveau en RDC. Une petite épidémie a eu lieu aux USA en rapport avec des rongeurs importés d'Afrique en 2003 (47 cas) et depuis des cas sporadiques étaient décrits. L'épidémie actuelle est probablement liée à l'arrêt de la vaccination contre la variole à la fin des années 1970, qui fait que la population jeune n'est plus du tout immunisée. Le risque d'émergence de ce virus sous forme épidémique existe à partir du moment où le nombre de sujets contacts est > 13,7, ce qui peut être le cas lors de rassemblements de masse. La diffusion est facilitée par le fait que des personnes qui peuvent transmettre peuvent également rester asymptomatiques (Ward et al. BMJ 2022 - Ferré et al. Ann Int Med 2022).
Lutter contre l'épidémie passe par la diminution du nombre de partenaires pour les personnes à risque (ce qui a bien été démontré par les données des CDC) et le vaccin, qui a initialement été développé contre la variole humaine, avec une très bonne réponse initiale chez ceux qui ont été vaccinés dans l'enfance, et la nécessité de deux doses chez les non vaccinés antérieurs. La vaccination est hautement efficace, avec seulement deux vrais échecs sur 210 vaccinés (Thy et al NEJM 2022).
Que ce soit aux USA ou en France, la décroissance épidémique a commencé avant que toute mesure ne soit mise en place que ce soit la diminution du nombre de partenaires ou de la vaccination. Cela est probablement lié au fait que les individus les plus à risque se contaminent en tout début d'épidémie et qu'ensuite survient un phénomène de "dilution".
La vaccination n'est pas actuellement une solution miracle, car elle est peu disponible, notamment dans les pays où le virus circule le plus en Afrique subsaharienne. L'utilisation par voie intradermique, ce qui permet de vacciner 6x plus avec la même dose, serait une solution potentielle à étudier afin d'augmenter l'accès au vaccin. Mieux communiquer et réduire la stigmatisation est également un enjeu important (NDR : on a eu un peu l'impression que se rejouait les années Sida au début de l'épidémie Mpox).
Un certain nombre de questions restent posées quand à la protection acquise : quelle est la durée de protection du vaccin, et est-ce que la maladie permet d'avoir une protection prolongée ou faut-il proposer une vaccination avec injection unique aux personnes ayant eu une infection Mpox ?

A noter également une communication à laquelle je n'ai pu assiister (C. Orkin et al., cf. compte-rendu sur VIH.org) faisant état de formes nécrosantes  en cas de CD4 < 350/mm³ chez les PVVIH, voire mortelles ches les PVVIH ayant moins de 100 CD4 et une charge virale non contrôlée, qui pose la question d'une attention spécifique pour cette population (quel est le bon moment pour vacciner ?).

Mercredi 22 février

Session plénière : La science du vieillissement : quelques leçons pour le VIH

George A. Kuchel, University of Connecticut, Farmington, Connecticut, USA

C'est à la fin des années 2000 que l'on a commencé à se poser la question du "vieillissement accéléré" des personnes vivant avec le VIH. Le vieillissement étant un phénomène très poly factoriel en lui-même, il est difficile de distinguer dans l'histoire des personnes qui vivent avec le VIH ce qui peut être responsable de ce phénomène, entre le VIH lui-même, les dégâts causés au système immunitaire, les traitement reçus ou les facteurs de risques extrinsèques, comme le tabac.
En population générale, il y a une hétérogénéité remarquable dans les modalités de vieillissement, avec des personnes conservant des capacités fonctionnelles élevées et d'autres ayant une dégradation plus rapide de celles-ci. Si on regarde de près les courbes d'incidence et de prévalence des principales maladies chroniques (cancer, maladies cardiaques, AVC…), le principal facteur de risque de la plupart est… l'âge !
Afin d'avancer dans la recherche sur le vieillissement, il faut avoir une vue assez holistique des facteurs en jeux (Kennedy et al. Cell 2014).
La senescence cellulaire est influencée par un nombre très important de facteur, mais le meilleur moyen de les faire vieillir précocement est de trop les nourrir… (Cohn et al. Trends in cell biology 2022).
Chez la souris, un certain nombre de substances peuvent inhiber le vieillissement, et il est possible de cibler les médiateurs de l'âge… mais toutes les deux semaines sort un papier disant que l'on guéri la maladie d'Alzheimer chez les souris… et on a toujours rien chez l'Humain.
Certains marqueurs importants du vieillissement, comme la glycémie à jeun où la résistance à une charge de glucoses, ont déjà une dispersion importante chez les sujets jeunes, et cette hétérogénéité va augmenter avec l'âge, accroissant les disparités entre individus.
Chez les PVVIH, finalement les mécanismes de vieillissement n'ont pas l'air différent de ce que l'on retrouve en population générale mais semble se mettre en route plus précocement.
Parmi les mécanismes en cause, on peut citer une horloge de la méthylation du DNA qui règle la vitesse de vieillissement… L'activation du CMV  (mais pas le VIH) semble augmenter le vieillissement cellulaire (Lee et al. Plos One 2014, NDR : mais cette notion est semble-t-il assez contestée aujourd'hui, voir M. Jergovic et al. Med Mecrobiol Immunol 2019). Les cellules T des personnes CMV+/VIH+ vont se fatiguer plus vite que chez les personnes CMV-/VIH+, mais les personnes VIH+ ont tout de même un vieillissement cellulaire anormal par rapport aux VIH-.
Les rétrovirus endogènes (Liu et al. Cell 2023), qui ont la capacité de se réexprimer avec l'âge, pourraient aussi être important dans le processus de vieillissement cellulaire.
Toute l'histoire du vieillissement peut se résumer à des questions de résilience : lors d'un stress, l'organisme va subir un déséquilibre qu'il va essayer de réparer. Cette réponse homéostatique s'altère avec l'âge et l'organisme va être de moins en moins capable de retourner à la normale, entrainant ainsi la survenue de maladies chroniques.
Des essais sont en cours avec des molécules anti-sénescence comme dasatinib et quecetin, afin de voir si les phénomènes globaux de vieillissement peuvent être ralentis.
Malgré toute cette science très compliquée, les bases sont toujours là : exercice, arrêt du tabac, nutrition équilibrée et non excessive…permettent de ralentir les mécanismes de vieillissement.

Un obstacle important à la recherche sur le vieillissement aux USA est la dispersion majeure des institutions de santé qui sont plus centrées sur des maladies ou des organes, ce qui est un puissant inhibiteur des progrès de la recherche translationnelle !

(NDR : effet d'optique ou pas ? J'ai l'impression qu'après ce topo beaucoup plus de personnes qu'hier ont pris l'escalier plutôt que l'escalator pour passer du niveau 2 aux niveaux supérieur du palais des congrès. Niveau 5 pour moi, 239 marches ! J'ai compté…)

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Session de communications orales libres : Stratégies pour le traitement et la prévention

(NDR : avec 3 communications sur 8, c'était un peu la fête de Merck, mais le caractère monotone des supports, tous identiques pour les 3 présentations, a rendu l'exercice un peu pénible ! Le vert d'eau des présentations nous sortaient un peu par les yeux à la fin de la session. Heureusement, les 3 orateurs étaient bons.. et les autres topos originaux.

SOLAR 12-MONTH RESULTS: RANDOMIZED SWITCH TRIAL OF CAB+RPV LA VS ORAL B/FTC/TAF

Moti N. Ramgopal et al.

L'essai SOLAR est un essai randomisé proposé à des PVVIH dont la charge virale est bien contrôlée depuis plus de 6 mois sous trithérapie par Biktarvy™. A la randomisation, 2/3 des personnes sont orientées vers un traitement par cabotégravir et rilpivirine à longue durée d'action (CAB/RPV-LA)  et 1/3 reste sous Biktarvy™. Sont analysés efficacité, tolérance, mais aussi impact en terme de qualité de vie.
Résultats : à l'inclusion, les 670 patients étaient sous traitement depuis 2,5 ans environ. Une mesure originale a été ajoutée, celle des "challenges psychosociaux" (stigmatisation, difficulté à parler de la maladie, etc…), présents "toujours ou souvent" chez 47% des patients à l'inclusion.
Après 12 mois, les résultats viraux sont statistiquement comparables (non-infériorité), de même que la tolérance. On dénombre tout de même trois échecs virologiques dans le groupe CAB/RPV-LA, dont deux ne semblaient pas avoir de problèmes d'observance aux injections.
La satisfaction est meilleure chez les patients sous injectables, et 90% des patients expriment une préférence pour l'injectable, notamment sur le fait de ne pas avoir de traitement à prendre par voie orale.

EFFECT OF ISLATRAVIR ON TOTAL LYMPHOCYTE AND LYMPHOCYTE SUBSET COUNT

Kathleen E. Squires et al. Merck corp.

A ce jour, un peu plus de 2000 personnes ont reçu de l'islatravir (ISL) dans le cadre d'essais cliniques, en thérapeutique ou en prévention.
Sept études ont été menées et ont été suspendues du fait de l'observation de lymphopénies globales ou CD4.
Dans ces études, les administrations étaient variables dans leur rythme et dans les doses (200mg 1x par mois, 20 mg 1 x par semaines ou 0,75 mg par jour). Quand on compare l'ensemble des études, on constate que l'effet lymphopéniant est très dose-dépendant. La question aujourd'hui est de savoir si pour certaines doses faibles il n'y a pas de lymphopénies.
Après l'arrêt de l'ISL, la restauration lymphocytaire est assez lente et pas complète à 16 semaines. Dans l'essai en PrEP chez les femmes avec 60 mg/mois, il faut 12 mois pour retrouver le niveau du bras contrôle… (la diminution maximale moyenne est de 20% à 3 mois, au moment de l'arrêt). Chez les hommes, l'effet est bien moindre (-10% environ).
Avec 20 mg/semaine (avec un NNRTI expérimental de Merck), la décroissance approche 30% à 24 semaines et il faut 24 semaines de plus pour retrouver un niveau normal. Le niveau de baisse des CD4 est du même ordre. Avec l'administration d'ISL 0.75 mg par jour, la baisse de CD4 est de 10%, maximale à S48 et ne s'aggrave pas à S96 quand le produit est poursuivi.
Dans un essai chez des patients naifs, à la dose de 0.25 mg/j, il n'y a pas d'effet sur les lymphocytes et les CD4 par rapport au bras contrôle, mais cet effet néfaste sur les lymphocytes existe pour les deux doses plus élevées (0,75 et 2.25 mg).
Les données n'ont pas été présentées, mais il n'y a pas eu d'augmentation des infections dans les groupes traités par ISL.
Des compléments d'études sont en cours chez les patients sous ISL 0,75 mg/J pour tester les fonctionnalités lymphocytaires et pour évaluer l'exposition à la forme triphosphatée. Les essais avec ISL 0,25 mg/j+ Doravirine 100 mg/j en traitement d'entretien et Lénacapavir 300mg/semaine et ISL 2 mg/semaine ont repris.

LENACAPAVIR WITH bNAbs GS-5423 AND GS-2872 DOSED EVERY 6 MONTHS IN PEOPLE WITH HIV

Joseph J. Eron et al

L'idée est d'associer 3 produits à très longue durée d'action : deux Ac neutralisants à large spectre (teropabinab, zinlirvimab) et le lénacapavir.
Il s'agit d'une étude de phase 1 avec des injections tous les 6 mois (NDR : J. Eron a parlé de "phase 1 d'efficacité", comme quoi, même quand on est une sommité dans le domaine du VIH, on peut faire de grossières erreurs méthodologiques ! On va dire que c'est l'émotion de se retrouver à la CROI...)
Des 124 patients sélectionnés, 55 avaient un virus sensible aux Ac et 21 ont pu être randomisés, in fine 10 personnes dans chaque bras ont des données analysables.
On ne note qu'un seul rebond virologique parmi les 20 personnes, remis rapidement sous traitement oral. La tolérance globale est bonne, les CD4, qui sont élevés à l'inclusion, ne changent pas. En pratique, les patients n'ont reçu qu'une seule dose de Lénacapavir SC avant d'être remis sous traitement conventionnel à 26 semaines, du fait de la rupture transitoire de stock de LEN liée à des problèmes de flacons.

(NDR : c'est une étude de concept très intéressante mais il faudrait qu'elle puisse être menée sur le plus long terme. L'absence de bras contrôle chez ces patients peu immunodéprimés, ne permet pas de faire la part entre les différents produits administrés. Peut être que les Ac ou le LEN seuls feraient aussi bien que la combinaison de l'ensemble… dont le coût doit être bonbon !)

TARGET3D: GLECAPREVIR-PIBRENTASVIR FOR FOUR WEEKS IN PEOPLE WITH RECENT HCV INFECTION

Marianne Martinello et al.

L'association Glécaprevir-Pibretasvir dispose d'une AMM pour le traitement de 8 semaines en cas d'infection VHC chronique, et des données préliminaires ont montré que dans les infections récentes, 6 semaines semblaient suffisantes. Le but de cette étude est de voir si on peut diminuer la durée du traitement à 4 semaines. On ne parle pas ici de primo-infection, mais d'infection étant survenue dans les 12 derniers mois.
Parmi les 22 patients évalués, il y a 4 échecs virologiques et un patient qui n'a pas pris de traitement. L'efficacité est donc de l'ordre de 80%  et dépend de la charge virale de base : tous les patients ayant une CV < 6.5 log ont une réponse prolongée.

Bien que ce soit une étude pilote, on peut probablement conclure qu'un traitement par Glécaprevir-Pibretasvir de 4 semaines est possible chez des patients ayant une charge virale de base < 6 log et une infection avec un génotype 1 (le seul représenté dans l'étude).

LOW CONCENTRATIONS OF LONG-ACTING CABOTEGRAVIR AND RILPIVIRINE IN PATIENTS WITH HIV

Emma Rubenstein et al.

Dans les différents essais d'enregistrement de l'association CAB-/RPV-LA (FLAIR, ATLAS, ATLAS2M), les données de traitement tous les deux mois montrent une petite tendance à plus d'échec qu'avec des injections tous les mois. Par ailleurs, les facteurs de risque d'échec identifiés sont la présence de résistance à la RPV, l'IMC ≥ 30, Les sous-types viraux A1/A6 et un dosage de rilpivirine < 32 ng/mL à 8 semaines, en sachant qu'il faut au moins deux facteurs associés pour avoir un échec. La concentration résiduelle est donc peut être un élément important de l'efficacité de cette association.
L'objectif de cette étude de cohorte prospective, menée sur deux sites hospitaliers de l'APHP, est d'identifier des facteurs associés à des concentrations faibles.
Les concentrations basses ont été définies comme étant CAB <1120 ng/mL ou RPV <32 ng/mL.
Résultats : Les 58 patients recrutés sont essentiellement HSH, avec en médiane une infection contrôlée depuis 8 ans.
On ne retrouve qu'un seul échec pendant la période de l'étude, chez un homme avec une CV indétectable depuis 2 ans et un IMC à 29, et des concentrations basses.
Pour le CAB, 60% des patients à M1 et 77% à M3 ont des concentrations basses. Pour la RPV, les chiffres sont de 28 et 27% respectivement.
Pour le CAB, le fait de n'avoir pas reçu de phase de lead-in orale ainsi que l'IMC ≥ 30 sont des facteurs de risque de concentrations basses. On ne retrouve pas de facteur prédictif des concentrations basses de RPV
Pas de facteur prédictif pour les taux bas de RPV.
En pratique, le lead-in oral paraît particulièrement important pour le CAB, surtout si l'IMC est élevé.

(NDR : cette étude pose clairement la question de savoir si les objectifs de concentration sont adéquats, puisque plus de 3/4 des patients sont en dessous des seuils pour le CAB. Mesurer l'exposition serait peut être plus intéressant que les simples résiduels, mais plus complexe à mettre en place. Par ailleurs, la période de lead-in qui se fait un peu en fonction de la tête du patient et du Dr, a peut être plus d'importance que l'on pensait ! Et bravo à Emma Rubinstein qui a répondu très posément et de façon très précise aux salves de questions posées en fin de session ! ).

SWITCH TO DOR/ISL (100/0.75MG) QD: WEEK 48 RESULTS FROM AN OPEN-LABEL PHASE 3 TRIAL

Jean-Michel Molina et al.

L'objectif de cette étude est d'évaluer la bithérapie doravirine/islatravir chez des personnes vivant avec le VIH, sous traitement avec une charge virale bien contrôlée. Un peu plus de 670 patients ont été randomisés (1:1) soit pour poursuivre leur traitement habituel, soit pour passer à ISL 0.75 mg/DOR100 mg une fois par jour. Il s'agit donc plutôt d'une étude d'allégement (mais les patients pouvaient déjà être sous bithérapie au moment de l'inclusion), menée sur près de 80 sites dans 15 pays.
Résultats à 48 semaines : pas d'échec virologique dans le groupe DOR/ISL, qui est non-inférieur au bras contrôle, où il y a 3 échecs. On note un déclin modéré des lymphocytes dans le groupe DOR/ISL, statistiquement significatif, mais peu signifiant du point de vue clinique. En termes d'effets secondaires, on en retrouve plus, de grade faible, dans le groupe ISL/DOR mais ce n'est pas une étude en insu (les patients du groupe contrôle poursuivaient leur traitement habituel, ce qui génére habituellement moins d'effet secondaire qu'un changement). A noter tout de même plus de céphalées dans le groupe DOR/ISL, alors que le taux de COVID-19 est le même dans les deux groupes.

NDR : l'intérêt de cette étude est d'ouvrir la porte à des bithérapies par voie orale sans dolutégravir, puisque en France seuls les associations DTG/LAM et DTG/RPV ont une AMM en bithérapie. D'un autre côté, l'intérêt de l'islatravir était avant tout de pouvoir être donné sur un mode hebdomadaire, son administration journalière le rend nettement moins sexy, avec le risque de lymphopénie, et peut être quelques excès de céphalées en prime. Quitte à utiliser la doravirine en bithérapie, pourquoi ne pas l'associer à cette bonne vielle lamivudine, qui a fait ses preuves comme partenaire du dolutégravir, dont on connaît parfaitement les effets secondaires après 30 ans d'utilisation, et qui existe sous forme de générique et donc beaucoup moins coûteuse que ne sera l'islatravir. Aussitôt dit, déjà fait : cf. le poster Perfezou/Palich présenté à Glasgow en 2022. Enfin, quitte à présenter des données d'allégement sans anti-intégrases, on aurait bien aimé avoir des données d'évolution de poids, qui ont été promises pour le futur au moment des questions !).

SWITCH TO DOR/ISL (100/0.75MG) QD FROM B/F/TAF: WEEK 48 RESULTS FROM A PHASE 3 TRIAL

Anthony M. Mill et al. MERCK 018 study team

Il s'agit du même design que l'étude précédente, avec comme seule différence que seul les patients antérieurement sous Bictarvy^TM pouvaient participer. Les patients sont donc randomisés (1:1) entre poursuite du Biktarvy et passage à la bithérapie DOR/ISL. L'étude a été menée aux USA uniquement, avec 640 participants.
Résultats à S48 : en terme de charge virale indétectable, la non inferiorité est démontrée. Ici on ne retrouve pas les céphalées décrites dans l'étude précédente, la tolérance paraît identique avec les deux bras en dehors de la décroissance des CD4 et des lympocytes, qui est modeste mais existe bel et bien.

(NDR : Même réflexion que pour l'étude précédente, on aurait aimé avoir des données d'évolution de poids, d'autant plus utile ici que le traitement d'origine est le même pour tout le monde. Et même réflexion pour le partenaire de la doravirine, pouquoi ne pas faire simple avec la lamivudine ?)

D2EFT: DOLUTEGRAVIR AND DARUNAVIR EVALUATION IN ADULTS FAILING FIRST-LINE HIV THERAPY

Gail Matthews et al. - D2EFT Study Group

On change de registre avec un étude dans les pays à ressources faibles ou limitées. A l'origine l'étude avait été conçue vers 2015 pour l'évaluation d'une bithérapie à base de DRV/r en comparaison à la trithérapie avec DRV/r. L'étude a débuté en 2017. Un 3^ème bras a été rajouté avec le DTG en cours du route du fait du changement de "paysage thérapeutique". Le nombre de participants a également été augmenté (objectif initial 1000, qui n'a finalement pas été atteint).
Le critère principal d'inclusion était d'être en échec d'une trithérapie à base de INNTI + 2 INTI.
Résultats : 831 patients randomisés, dans 14 pays à ressources intermédiaires ou limitées.
Deux pauses ont été nécessaires pendant l'essai, pour l'adjonction du 3ème bras (trithérapie classique de type DTG/TDF/FTC ou 3TC, puis du fait du COVID-19.
En pratique :

• La plupart des patients avaient un traitement avant la randomisation associant 2 INTI et l'éfavirenz
• 70% des inclus étaient noirs et 25% asiatiques
• La non-infériorité est démontrée avec les deux bras d'intervention  DRV-r/DTG et DTG + 2 INTI vs trithérapie avec DRV-R
• Le bras DTG/DRV-r va même jusqu'à la supériorité sur le bras DRV-r + 2INTI
• Les deux bras interventions ont une meilleure augmentation des CD4
• Les deux bras avec DTG ont une prise de poids plus importante que DRV-r + INTI

(NDR : on voit donc ici que pour les très nombreux patients en échec de trithérapie éfavirenz + 2INTI qui vivent dans les pays à ressources limitées, l'attitude actuelle recommandée par l'OMS qui est de passer au TLD  -Ténofovir-Lamivudine-Dolutégravir- est validée. Comme le souligne les auteurs, même si l'association DRV-r/DTG paraît supérieure en terme virologique, la simplicité et la disponibilité à coût modéré du TLD plaide pour son utilisation en 2^nde ligne quend un INNTI a été utilisé en 1^ère ligne).

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Une session consacrée à la prévention de l'infection chez les nourrissons et les enfants était très attendue (NDR : mais j'étais pris ailleurs...).

Quelques éléments à l'issue de cette session :

En effet, on sait que le risque de contracter le VIH pendant la grossesse ou l'allaitement augmente de façon importante, et actuellement le taux d'infection des femmes pendant leur grossesse ou l'allaitement est de l'ordre de 6,2 pour cent par an dans les pays d'Afrique de l'Est ou Australe où l'épidémie reste la plus forte.
Il apparaît nécessaire de renforcer de façon importante le dépistage au cours de la grossesse et pendant l'allaitement dans les pays à haut niveau d'incidence (D. Charila, Malawi).

Deux études de cohorte de PrEP, l'une avec l'anneau vaginal mensuel de dapivirine et l'autre avec la PrEP habituelle TDF/FTC, montre une très bonne tolérance de la PrEP pendant la grossesse (étude DELIVER, K. Bunge).

Plusieurs études sont revenues au cours de la CROI sur les bénéfices de la flexibilité et de l'écoute des besoins individuels, cela est aussi vrai pour les femmes enceintes ou allaitantes. Dans l'étude SEARCH (NCT04810650), comparer à une offre de soins déjà bien riche, le fait de proposer un programme "à la carte" [PrEP ou PEP (avec possibilité d'alterner les schémas), choix du lieu de suivi, choix entre auto-tests et tests classique, possibilité d'échange 7/7j avec l'équipe double] permet chez des femmes venant en consultation prénatale de doubler le nombre de femmes couvertes par le programme de prévention (M. Kamya, Ouganda et Kenya)

Il est actuellement recommandé par l'OMS de proposer une prévention post-natale renforcée chez les enfants naissants dans un contexte de haut risque d'exposition (HR). Or, il est parfois difficile, en cas de ressources limitées, de déterminer quels sont les enfants "HR". L'étude LIFE menée dans 28 sites au Mozambique et en Tanzanie montre que permettre aux mères de bénéficier d'une mesure de la charge virale instantanée dans les sites d'accouchement permet de mieux identifier les enfants "HR" et de leur proposer la prophylaxie renforcée. Par contre, l'étude montre que le lien vers le suivi et le soin au delà de la maternité reste défaillant… (A. Lwilla, Tanzanie & Mozambique).

Une autre étude du consortium LIFE (A. Kroidl, Tanzanie & Mozambique, menée dans les même pays et avec une méthodologie proche (randomisation en clusters) montre que l'on peut mettre en place une stratégie "Test and Treat" à la naissance et de réduire de façon importante la mortalité précoce des enfants vivant avec le VIH. Malheureusement, la mortalité tardive n'est pas impactée, les courbes se rejoignent à 36 semaines… Il faut donc imaginer des interventions sur le plus long terme… (en sachant que le critère de jugement est sévère car les perdus de vue sont considérés comme des échecs, au même titre que la mortalité ou l'hospitalisation).

Mieux accompagner les femmes enceintes et allaitantes : une étude randomisée en cluster montre qu'un renforcement de l'offre de soins permet d'améliorer le pourcentage de charges virales indétectables chez des femmes enceintes dans une étude randomisée en cluster : on passe de 70% à 94% de CV indétectables, cet effet étant particulièrement marqué chez les plus jeunes où on passe de 52% de CV indétectable à l'inclusion à 94%). Malgré tout, bien qu'il y ait une augmentation significative du contrôle viral chez les femmes allaitantes, le taux de CV indétectable reste très loin des objectifs (76% seulement).

Dans une étude de renforcement de la surveillance virale des femmes vivant avec le VIH et de mise sous traitement préventif par lamivudine des enfants a été menée en Zambie et Burkina-Faso (N. Magot, essai ANRS 12397 PROMISE-EPI), on retrouve des résultats très en faveur de l'intervention renforcée, avec une incidence de l'infection chez les enfants de 0,2 pour 100 enfants/année contre 1,2% dans le groupe contrôle. Le fait de proposer un screening de charge virale au mère à la visite d'immunisation de 6 semaines postnatale, qui est très systématique en Afrique, permet de ne pas rajouter une intervention mais de profiter d'une opportunité. Des données complémentaires sont présentées dans le poster n° 777.5 concernant la charge virale maternelle : le fait d'avoir une CV entre 40 et 1000 cop/mL à l'accouchement est très prédictif d'avoir une CV > 1000 cop/mL pendant l'allaitement, et plaide donc pour une prévention renforcée des bébés dès que la CV est détectable > 40, et non >1000 cp/ml comme c'est le cas dans les recommandations OMS actuellement.

Les études CHAMPS (Child health and Mortality Prévention Surveillance) sont menées en Afrique et Asie du Sud-Est sont destinées à déterminer les causes de mortalités avant 5 ans, à partir de biopsies d'organes post-mortem. Les données de 2135 enfants décédés dans les sites de 4 pays africains, ont été analysées, et 108 étaient infectés par le VIH, dont 49% avaient été diagnostiqués en prémortem : 90% des causes de décès ont été classées comme "évitables". Les infections des voies respiratoires et les sepsis sont les causes les plus fréquentes. Dans la mesure où la moitié des enfants ne sont pas diagnostiqués avant leur décès, ces données plaident pour un renforcement +++ du dépistage des mères en fin de grossesse et en cours d'allaitement et un dépistage des enfants hospitalisés. (I. Mandomando, Mozambique)

Quelques brèves sur les molécules en cours de développement les plus avancées, lénacapavir (LEN) et islatravir (ISL), à partir des posters (cliquer sur le n° du poster pour avoir accès au poster complet)

• (P504) Une étude de pharmacocinétique du lénacapavir, administré par voie sous-cutanée tous les 6 mois, montre que la "fenêtre de tir" serait de 4 semaines (deux semaines avant et deux semaines après la date d'injection prévue). Mais en pratique les données montrent que ce n'est qu'après 6 semaines au-delà de la date d'injection normale que l'on rentre dans des zones de concentrations en dessous critiques de 15 ng/mL (Naveed A. Shaik et al.)
• (P522) Une étude chez les patients naïfs avec différentes combinaisons de lénacapavir oral ou SC, en trithérapie initialement puis en bithérapie (dont une "jackpot" pour Gilead  LEN + Bictégravir ) montre une non infériorité à S80 par rapport à une trithérapie classique avec le Bictarvy™ (NDR : on ne voir toujours pas l'intérêt d'associer une SC tous les 6 mois à un traitement antiviral oral quotidien…) (Debbie P. Hagins et al.).
• (P523) Une étude chez les patients en échec virologique lourdement prétraités montre une bonne efficacité du lénacapavir avec un régime de base optimisé en fonction des tests de résistance, avec 78% de charges virales indétectables à S52 (Onyema Ogbuagu et al.).
• (P538) LEN et VIH2 : si le lénacapavir paraît efficace in-vitro sur le VIH2, avec une inhibition pour des concentrations nanomolaires, mais on constate que le LEN et 11 à 16 fois moins efficace que sur le VIH-2. on ne pourra donc pas extrapôler directement les études de phases 2-3 sur le VIH1 au VIH2 pour cette molécule… (Robert A. Smith et al.)
• (P585) Des études in vitro menées par Merck montrent l'absence d'antagonisme ou de résistance entre l'islatravir et le lénacapavir, autorisant les études d'association (NDR : le souci est que pour l'instant l'islatravir hebdomadaire a du plomb dans l'aile, et on ne voit pas trop l'intérêt d'une association avec de l'Islatravir quotidien…) (Tracy Lauren Diamondet al.)
• (P992) Des études chez le macaque montrent une bonne protection du lénacapavir utilisé en prévention contre le SIV inoculé par voie rectale, confirmant l'intérêt du LEN en PrEP (Elena Bekerman et al, Gilead).
• (P989) Un implant sous-cutané soluble d'islatravir en PrEP est efficace pour protéger des femelles macaques après inoculation de SIV par voie vaginale. La vitesse de relargage de l'implant est importante, car des vitesses trop rapides induisent des réactions inflammatoires locales assez systématiques (Michele B. Daly et al.

Pour ceux qui auront accès au Webcast, ne pas hésiter à regarder la session de mercredi soir sur les fake-news dans le domaine de la santé. Très instructif, surtout le dernier topo de Heidi J. Larson, qui a énormément travaillé et publié sur le sujet bien avant la pandémie. Les deux premiers orateurs ont présenté le "terrain" de la désinformation mais elle est allée beaucoup plus loin sur les mécanismes... et quant à nos capacités de faire passer la bonne information, on ne ressort pas très optimiste de son topo ... Pour ceux que cela intéresse, elle a écrit un livre "prépandémique" sur le sujet : "Coincé : comment naissent les rumeurs sur les vaccins, et pourquoi elles ne disparaissent pas"... On en ressort en se disant que si on veut lutter contre les fake-news en général et celles liées à la santé en particulier, il faut commencer par intervenir dès la maternelle... ce que font déjà les finlandais !

Bon, à l'heure du bilan de cet CROI 2023,  si on résume

• C'était pas mal de plus être en virtuel pur, et le format hybride est vraiment top pour bien suivre (et faire de bonnes copies d'écran d'ordinateur pour illustrer la chronique, plutôt que de se contorsionner pour prendre des images mal cadrées avec le portable).
• Les médicaments à longue durée d'action ont le vent en poupe, avec un intérêt majeur en PrEP.
• Être souple pour mieux répondre aux besoins des populations, c'est essentiel : PrEP ou PEP, comprimé ou longue durée d'action, tests à domicile ou en labo... et surtout proposer une offre à la carte dont les personnes peuvent se saisir en fonction de leurs besoins du moment, qui sont variables dans le temps.
• On est toujours à la case départ sur le dossier "vaccination contre le VIH", mais par contre les concepts pour la guérison fonctionnelle progressent doucement mais sûrement.
• Moi qui expliquais doctement à mes patients (je n'aime pas trop expliquer doctement en fait...) que ce qui permettait de faire des traitements 5/7 ou 4/7 jour était que le réservoir viral diminuait tout doucement quand on avait une charge virale indétetable de très longue date, il va falloir que je trouve un autre truc, puisque l'on m'a montré cette semaine que, au contraire, il augmentait avec le temps (mais je ne crois pas que je le dirai...).
• Je suis toujours interloqué par le fait que la recherche soit essentiellement drivée par l'intérêt des firmes. Ce que l'on voudrait aujourd'hui ce sont des études asssociant lénacapavir et Cab-LA qui permetrait de faire de l'injectable aux patients ayant un virus muté pour la rilpivirine. Où sont elles ??? Et les études d'allégement avec des molécules génériquées de longue date, dont on connaît parfaitement la tolérance, comme Doravirine-Lamivudine, qui serait la bithérapie la moins coûteuse du marché ? On voit bien que Gilead, Merck et ViiV font la course en tête sur le sujet, avec une innovation au rendez-vous, mais que finalement, les besoins des patients passent un peu après les intérêts commerciaux. On n'est pas fiers...
• Il y avait certainement plein de choses intéressantes à la CROI sur Mpox et SARS-COV-2, mais les journées ne font que 24h (un peu plus parfois avec le décalage horaire). Un conseil : tous aux Webcasts qui sont en libre accès. Vous pouvez aussi faire des recherches dans les résumés des communications et des posters ICI. Attention, par défaut la recherche est paramétrée pour porter sur les 10 dernières années; il faut sélectionner « 2023 » si vous souhaitez faire des recherches uniquement dans les résumés de cette année.
• Ah oui, je n'ai pas parlé du 3^ème patient guéri du VIH par une greffe de moëlle... maintenant que le concept est démontré, je ne vois plus trop l'intérêt même si cela fait la une de la presse ! On aurait mieux fait de parler de la proposition de stratégie adaptative et de réduction de durée de traitement de la tuberculose à 2 mois, en communication lundi et parue simulténément dans le NEJM, là, oui, une vraie révolution potentielle !

C'était les 10 ans des chroniques du COREVIH-Bretagne pour la CROI... Pas certain qu'il y ait une onzième année. Le nombre de compte-rendus en français est maintenant important dans le paysage. Les chronisques avaient débuté en 2013 car à l'époque il n'y avait pas grand chose en termes de vulgarisation scientifique des congrès sur le VIH qui ne soient pas en anglais... Aujourd'hui, il y a des très bons compte-rendus en français : ceux de Charles Roncier et Gilles Pialoux sur VIH.org, ceux de Fred Lebreton et Bruno Spire pour Séronet, l'e-journal de l'équipe de la lettre de l'infectiologue...

Cela me permettra de venir aux congrès en pré-retraité et de discuter un peu avec les autres congressites, car les chroniques, c'est un vrai travail d'autiste !

Bonne lecture.