23rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections

CROI 2016, Boston (encore !) , USA, du 22 au 25 février - La chronique du COREVIH-Bretagne, financée à 100% par l'état français ! (avec des vrais morceaux d'argent public dedans).

Signe des temps, n'a-t-on plus grand chose à dire sur l'infection par le VIH ? La première conférence de presse de la CROI 2016 commence par la présentation de quatre études qui concernent... le virus EBOLA (il va bientôt falloir trouver une alternative au "R" de la CROI). Il y a deux études franco-guinénnes parmi les quatre, cocoricooo ! Lors de la conférence de presse inaugurale, une journaliste a d'allieurs demandé pourquoi on ne causait pas du Zika. une reflexion va être menée par les organisteurs de la CROI au cours de l'été 2016 afin de savoir s'il faut élargir la CROI à l'ensemble des "émergences virales".

Concernant les sciences fondamentales, les anticorps sont cette année à l'honneur, notamment les Ac neutralisants à large spectre qui font un retour en force, mais également l'utilisation des Ac monoclonaux en prévention. On nous annonce justement une grande nouveauté dans le domaine de la prévention, avec les résultats des études concernant l'utilisation des anaux vaginaux de dapivirine (publié ce lundi dans le NEJM, résulats tout de même un peu décevants...), qui pourraient amener une pierre de taille considérable dans le champs de la prévention sous réserve de leur trouver une place adaptée. Et aussi quelques éléments sur l'utilisation du cabotegravir à libération prolongée en prévention et toutes les questions scientifiques qui se posent autour de la "PrEP injectable"... Il y aura également d'importantes communications dans le domaine de la prévention de la transmission mère-enfant, l'atteinte au Botswana (ou presque) des objectifs 90/90/90 de l'OMS (90% des PVVIH dépistés, 90% d'entre eux traités et 90% des personnes sous traitement avec une charge virale indétectable), pays qui avait pourtant pris un retard dramatique au début des années 1990; de nouvelles données sur l'impact osseux de l'exposition au ténofovir chez les nouveau-nés, une session consacrée à la tolérance rénale et aux IST des personnes utilisant la PrEP par TDF/FTC... Les "nouveaux" antirétroviraux ne seront pas en reste, avec des données sur l'utilisation pédiatrique du dolutegravir, les résultats du tenofovir-alafénamide... Les complications de la maladie VIH sont également toujours très présentes avec une session entière consacrée à la question "cancer et VIH" et une autre que l'on pourrait traduire par "bien conserver son cerveau". Si la question du traitement du VHC n'est plus tellement spécifique du VIH, la question de la stéatose hépatique sera à l'honneur.
Preuve que le sujet inquiète les américains, une session complète est consacrée à la circulation explosive du VIH et du VHC chez les usagers de drogues des petites communes rurales de l'Indiana (où on rappelle que les programmes d'échanges de seringues étaient, jusqu'à cette épidémie, puni par la loi...).

On ne va pas s'ennuyer !
Dr Cédric Arvieux, rédacteur des chroniques du COREVIH-Bretagne.

Comme d'habitude, les liens en rouge donnent en général accès à l'article original cité, en version PDF, sauf si je n'ai pas réussi à mettre la main dessus...
Vous pouvez également suivre en français et en direct l'excellent travail réalisé par l'équipe de la lettre de l'infectiologue pour "En direct de..." Ici
Vous pouvez également retrouver les études soutenues par l'ANRS et présentées à la CROI (vous y avez peut être participé en tant qu'investigateur ou collaborateur !) Ici
Autre nouveauté cette année : si vous êtes un lecteur pressé, vous pouvez simplement regarder chaque jour les conférences de presse de la CROI, qui sont maintenant diffusées :
Conférence de presse de lundi (Ebola - Anneaux de dapivirine)
Conférences de presse de mardi (Dépistage/accès au soins - Pédiatrie)
Conférence de presse de mercredi (90/90/90 - PrEp)
Conférence de presse jeudi (Epidémie Indiana - Tuberculose/IO/Cancers)
 

Pour cette édition 2016, je rajoute en tête de gondole les évènements les plus sensibles...

Ebola : des résultats inquietants concenant l'évolution occulaire chez les survivants en Guinée, et la démonstration d'une persitance du génome viral dans le sperme pendant des durées approchant un an (Webcast Ebola)

Prévention : un peu déçu par l'effet préventif des anneaux vaginaux de Dapivirine : dans l'étude ASPIRE, 27% de protection en données brutes, mais 56% chez les femmes de plus de 21 ans. Article du NEJM paru le jour de la conférence ICI, et 31% de protection globale et 37% chez les femmes de plus de 21 ans dans l'essai RING (Webcast ASPIRE et Webcast RING bientôt disponible).

Prévention : les anticorps monoclonaux : décevant ! (Webcast VRC01)

Thérapeutique et prévention :  les traitements à libération prolongée, cabotegravir et rilpivirine LP, arrivent ! (Webcast Latte-2)

La PrEP est partout !

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La chronique de lundi 22
La chronique de mardi 23
La chronique de mercredi 24
La chronique de jeudi 25

Lundi 22 février 2016 - Workshop pour les jeunes investigateurs (Session "pré-congrès")

Il s’agit de la 12^ème édition de cette « introduction » à la CROI, spécifiquement consacrée aux jeunes investigateurs. L’objectif est de faire le point sur les grands sujets de sciences (fondamentales, cliniques et sociales) qui seront abordés lors de la conférence.

Molecular Virology: Advances in the Understanding of HIV
- Wesley
I. Sundquist, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT, USA
Virologie moléculaire : avancées dans la compréhension du VIH.

Bien qu’on lui ait enseigné de ne jamais commencer un topo en s’excusant, l’orateur a quand même tenu à le faire du fait de la difficulté de synthétiser la totalité de la biologie moléculaire du VIH en 20 minutes... ? (NDR que je vais essayer de résumer en 20 lignes…).
L’une des difficultés que rencontre le virus pour se multiplier est de quitter la cellule avec son ARN viral, entier, et sans perturbation par l’ARN de l’hôte : la protéine gag est plus spécifiquement chargée de cette partie ; les interactions entre gag et l’ARN sont particulièrement complexes, et une technique récente (CLIP-Seq) permet d’étudier de façon très spécifique les interactions entre les deux protagonistes. La protéine gag, lorsqu’elle capte l’ARN, va sélectionner plusieurs étapes en se connectant plus spécifiquement aux régions riches en Guanine puis en Adénine au cours du processus de maturation. Il existe par ailleurs une étape de switch structural de l’ARN qui dépend de sa dimérisation. L’ARN peut ainsi être soit traduit, soit assemblé. Le processus d’assemblage (packaging) de l’ARN est un processus de plusieurs étapes.
Nef est l’autre système particulièrement impliqué dans ses étapes : l’une des fonctions de Nef est d’enlever certaines protéines de la surface, notamment le récepteur CD4 (sinon le virus se retrouverait avec des récepteurs CD4 à sa surface !), afin que le VIH récupère une membrane « propre » ; ceci se fait via un processus de création de vésicules dépendante de la clathrine, protéine structurelle de certaines vésicules : Nef va intervenir sur plusieurs étapes de la formation de ces vésicules d’exclusion permettant de purifier la membrane (NDR : L’orateur est rentré dans les détails moléculaires de cette interaction, que je vous épargne…). La protéine Nef  (Shen et al science 2015, un résumé de l’article avec un joli schéma…) va stabiliser des trimères de complexes AP-1, puis des hexamères qui vont pouvoir les assembler géométriquement à la clathrine qui dispose de la même structure géométrique. Cela n’explique pas pourquoi Nef permet aux particules de VIH d’être plus infectantes (infectivité nef-dépendante). La nouveauté cette année a été la découverte de nouvelles cibles de Nef, les SERINC3 et SERINC5, qui sont des restricteurs naturels de l’infectivité du VIH : si un virus est produit dans une cellule qui comporte SERINC3 ou 5, un processus Nef-dépendant va permettre de les neutraliser et d’amplifier le passage du génome viral d’une cellule à l’autre, par une meilleure incorporation dans la membrane phospholipidique (article de Yoshiko Usami et al. dans Nature 2015 pour les fans). Cela explique la diminution de l’infectivité des virus défectifs en Nef.

Webcast de la conférence

Immunology and Vaccines
Richard A. Koup, Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
Immunologie et vaccins

Le microbiome est partout ! Plus de 10¹⁴ bactéries, avec plus de 1 000 espèces bactériennes, composées en firmicutes (Gram+), bactreroidetes, proteobacteries et actinobacteries. Ce microbiome va varier avec l’âge, la pression antibiotique, le poids etc…
La translocation bactérienne est une cause connue d’activation immune, et l’on sait depuis très longtemps que la barrière digestive est très altérée par l’infection par le VIH. Même si les antirétroviraux ont permis une amélioration très nette de l’espérance de vie des patients infectés par le VIH, le peu de différence que l’on observe encore chez les patients parfaitement contrôlés du point de vue réplication virale est possiblement lié aux phénomènes d’activation immune.
Dans la maladie VIH, il existe un changement de microbiome, avec la perte des firmicutes (qui sont plus spécifiquement chargés de la production d’énergie) vers des protéobactéries  qui ont un rôle plus délétère. Des travaux récents ont montrés que les probiotiques pouvaient avoir un effet positif chez les singes infectés par le SIV, avec moins de complications cliniques. Le microbiome peut-il par ailleurs affecter l’efficacité des vaccins ? Dans l’étude HVTN 505, il est apparu que l’efficacité du vaccin semblait en partie dépendante du microbiome (W. Williams Science 2015 ; 349).
Les Ac neutralisants à large spectre (NDR : on en parle tous les ans pour dire que c’est génial !). L’utilisation de cocktails d’anticoprs permet d’améliorer la potentialité et la capacité de neutralisation (Kong et al. J Virol 2015). Ces anticorps pourraient être utilisés en prévention (pour bloquer la transmission initiale) ou en thérapeutique (pour bloquer l’entrée du virus dans les cellules ou pour améliorer la cytotoxicité antivirale). Plusieurs essais de phase I ont été publiés en 2015 avec différents types d’Ac. (Lynch et al. Transl Med 2015).
Certaines équipes essaient de développer des Ac monoclonaux bi-fonctionnels (DARTs et BITEs), qui pourraient intervenir dans l’amélioration de l’élimination des cellules infectées par le VIH.
Concernant la vaccination, un virus recombinant à partir de CMV (rhCMV/SIV) a montré une très bonne efficacité chez 16 singes, et une dépendance du complexe MHC-E du système HLA (Scott Hansen et al. Science 2016 351). De nombreuses communications seront réalisées au cours de cette CROI 2016 concernant le rôle des CD8 dans la vaccination.
Il y a également eu cette année des nouveautés dans le domaine du rôle des cellules NK, que l'orateur n'a pas développées...

Les questions encore non répondues d’après l’orateur :
Microbiome :

- Quelles sont les causes de la dysbiose liée au VIH ?
- Cette dysbiose est-elle réversible ?
- Cela mènera t-il à moins de complications à long terme (et un vraie équivalence d’espérance de vie entre VIH+ et VIH-)

Ac neutralisants :

- Comment des Ac neutralisants à large spectre pourraient être induits par un vaccin ?
- Quel est le mécanisme antiviral des Ac neutralisants à large spectre ?
- Inhibition de l’entrée, cytotoxicité ?
- Est-ce que des échappements pré-existants aux Ac neutralisants peuvent saborder leur utilisation en thérapeutique ?

T-CD8

- Malgré la potentialité incroyable du vaccin rhCMV contre le SIV, pourquoi tous les singes ne sont-ils pas protégés ?
- Quelles stratégies pourraient être utilisées pour amener plus de cellules CTL spécifiques du VIH dans les centres germinatifs.

Webcast de la conférence

The HIV Latent Reservoir : Obstacles and Strategies to a Cure
Huldrych F. Günthard, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland
Le réservoir latent : obstacles et stratégies de guérison.

Globalement, le niveau de cette présentation a été un peu en dessous des deux précédentes, avec notamment pas mal de lacunes sur les travaux les plus récents. Les français présents dans la salle se sont un peu étranglés du fait de l’absence totale de données en référence à la cohorte Visconti… Le réservoir du VIH reste une énigme. Qu’en savons nous ? Depuis 1996, que le virus est présent sous forme d’ADN intégré dans les cellules, et qu’il y reste même en cas de traitement ARV efficace, et qu’il existe à la fois des réservoirs anatomiques et des réservoirs cellulaires (N. Chomont et al. Nature Med 2009 pour une synthèse sur le réservoir cellulaire).
De multiples études ont montré la persistance de l’ADN dans les réservoirs cellulaires, avec de multiples « signature » cellulaires de cette présence. Sous ARV, La décroissance du réservoir sous traitement dépend des cellules dans lesquelles se trouve le VIH. Par ailleurs cette diminution du réservoir se situe quasi exclusivement au cours de la première année de mise sous traitement, pour se stabiliser ensuite (Besson et al. CID 2014). Pourquoi ne voit-on pas de diminution du réservoir à long terme ? Deux théories « s’opposent » : la présence d’une réplication de faible niveau qui vient en permanence alimenter le réservoir versus le caractère « immortel » du réservoir. De multiples publications sont disponibles pour essayer de départager les deux théories !
Mais peut on réellement estimer la taille du réservoir ? (Massanella & Richman, JCI 2016). Il existe un important challenge technique dans la mesure du réservoir, notamment du fait qu’il est difficile d’obtenir des prélèvements anatomiques (ganglion, tube digestif… cerveau !). Aujourd’hui finalement, la seule façon de savoir si le réservoir est arrivé au plus bas… est d’arrêter le traitement antiviral, ce qui n’est pas vraiment très opportun…
Différentes stratégies sont en cours d’évaluation pour essayer de diminuer le réservoir, basées essentiellement sur le principe du « Shock and Kill ». (Chun et al. Nature Immunology 2015). Les agents visant à diminuer le réservoir n’ont en général qu’une activité modérée in vitro (Bonne revue dans Rasmussen et al Trends in microbiology 2016). Des Ac bispécifiques avec une activité anti-CD3 et anti-VIH pourraient avoir un rôle intéressant. Altérer le CCR5 pourrait être également intéressant (revue de Kristina Allers, Current Opinion in virology 2015).

En conclusion :

- Le réservoir doit être « purgé »… mais comment ?
- La taille du réservoir reste une énigme
- Le débat se poursuit depuis 1987 : il y a t-il ou non une réplication de bas niveau sous traitement antiviral ?
- La présence d’une réplication de bas niveau sous traitement ARV viendrait compromettre l’approche « Shock & Kill »
- Pour l’instant, la seule chose que l’on sache faire pour limiter la taille du réservoir est de traiter le plus tôt possible au moment de la primo-infection (NDR : raison pour laquelle le COREVIH-Bretagne s’intéresse à la mise en place d’une stratégie de « traitement à la remise du résultat de sérologie » pour les patients ayant une suspicion de primo-infection).

Webcast de la conférence

The Rapidly Changing Landscape of HIV Prevention

Sharon L. Hillier, Magee-Womens Hospital of the University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA, USA
Changement rapide du paysage de la prévention du VIH.

Le fait que les partenaires sexuels réceptifs au VIH ne soient pas forcément maîtres de l’utilisation du préservatif fait que nous avons besoin de toute la palette des outils disponibles (et à venir…) pour obtenir une bonne efficacité en matière de prévention.
La PrEP est maintenant recommandée par l’OMS pour toutes les personnes à risque significatif de contamination par le VIH. La PrEP médicamenteuse par ténofovir/emtricitabine est sûre (NDR : bien que contrairement à ce qu’a dit l’oratrice, elle est néanmoins moins bien tolérée que le placebo dans les essais en insu ! et surtout on a très peu de données sur la tolérance à long terme, la plupart des essais d’efficacité n’allant pas au-delà d’une année) et efficace, surtout quand on la prend… La PrEP est à l’honneur au cours de cette CROI, avec plusieurs sessions spécifiques et plusieurs communications concernant les problèmes soulevés par  son utilisation, les nouveautés en terme de mécanisme etc… La PrEP injectable pourrait avoir autant de succès que la contraception injectable, qui est plébiscitée dans de nombreux pays. Il y a néanmoins des leçons à tirer de l’utilisation du depo-provera en contraception, notamment concernant les femmes qui ne suivent pas les injections de façon régulière (présence de grossesse malgré des taux détectables de dépo-provera, mais à une concentration insuffisante pour être contraceptive), qui pourraient se traduire en PrEP par des contaminations alors que les taux d’antiviraux ne se sont pas encore négativés, et donc induire l’émergence de résistances…
La rilpivirine injectable a été utilisée dans une étude pharmacologique, et montre que si une personne se contamine lors de la période de « queue de concentration » il y a un risque d’émergence de clone résistant (Jackson et al. clinical pharmacology and therapeutics 2014). Des essais de phase II ont également été réalisés mais les conditions de stockage complexes de la solution LP de rilpivirine et ce risque d’émergence de résistance font que l’on ira probablement pas plus loin avec la rilpivirine injectable seule. Le cabotegravir (l’essai de phase 2a « ECLAIR » sera présenté mardi 23 février) est probablement plus prometteur. Une étude HPTN 083 est en cours de réflexion avec une randomisation Truvada™ oral vs Cabotegravir injectable. Cela nécessite forcément une phase orale préalable aux injections pour en estimer la tolérance, et de couvrir la « queue de concentration » de cabotegravir avec du Truvada™ afin de ne pas risquer l’émergence de virus résistants aux inhibiteurs d’intégrases dans cette population à haut risque de contamination… La PrEP injectable pose vraiment d’importantes questions concernant le risque d’émergence de virus résistants chez des patients non ou peu observants (qui pourraient ne pas venir faire leurs injections sur le timing initialement prévu).
Les microbicides seront également à l’honneur au cours de cette CROI, avec les anneaux de Dapivirine (étude randomisée en insu ASPIRE MTN-020, avec 2 629 femmes randomisées anneau de Dapivirine Vs Anneau avec placebo, dans 4 pays d’Afrique australe (résultats publiés ce jour dans le NEJM). L’étude RING sera également présentée mercredi matin. Les défis à venir sont un anneau avec changement tous les 3 mois, contre tous les mois actuellement.
Un essai avec anneau avec TDF-disoproxil a également été publié récemment (Keller et al. AIDS 2015).
Des produits combinés sont en cours de conception ou de phase I, ainsi que des films vaginaux qui ont l’avantage d’être peu chers et très discrets (ils se dissolvent au contact, et permettaient une efficacité de 7 à 10 jours). Un essai est en cours avec un film délivrant une combinaison d’Ac spécifiques contre HSV-2 et le VIH.
Les microbicides rectaux ont été testés (MTN-017) en phase II et seront présentés pendant la conférence.
Les Ac Neutralisants  (VRC01) sont en cours d’essai également (HPTN 081/085 et HVTN 703).
Et bien sur, le TasP est une solution, mais nous sommes très loin des objectifs 90/90/90 auxquels seront consacrées de nombreuses présentation de la CROI.
Les résultats des essais de PrEP en terme de niveau d’efficacité sont assez divergents en fonction des études, et s’expliquent notamment par des données de populations (les jeunes prennent moins bien leur PrEP que les vieux, cela a bien été montré avec la contraception, et ils ont plus d’activité sexuelle !) , mais également des raisons pharmacologiques : la diffusion des antiviraux dans la muqueuse rectale est bien meilleure que la muqueuse vaginale, ce qui signifie qu’une femme doit avoir une observance bien meilleure pour obtenir la même efficacité pour la protection de ses rapports vaginaux par rapport à la protection anale d’un homme.

Webcast de la conférence

Unraveling the Complexities of Long-Term Complications of Treated HIV Infection

Judith S. Currier, David Geffen School of Medicine of UCLA, Los Angeles, CA, USA
Détricoter  la complexité des complications à long terme des patients traités contre le VIH.

Détricoter la pelote de la complexité des complications long terme du VIH n’est pas une mince affaire, tant les spécialités et les appareils impliqués sont nombreux.
Malgré une très bonne amélioration de l’espérance de vie, il reste une petite différence entre personnes infectées et non infectées par le VIH. (Legarth et al, JAIDS 2016) et le type de mortalité a bien été étudiée avec leurs différences entre les pays et les continents (Farahani Int J STD AIDS 2016).
La mortalité cardiovasculaire globale a tendance à diminuer aux USA alors qu’en parallèle elle a plutôt tendance à augmenter chez les patients infectés par le VIH. Il y a à la fois des interactions entre le mode de vie, la génétique, les ARV et les interactions virus/système immunitaire responsables de cet état de fait (Lederman ML et al. Adv immunol). La dysfonction mitochondriale reste certainement un élément central de la pathogénie. Par ailleurs, nous avons été très focalisé sur l’infarctus du myocarde comme élément substitutif, mais la défaillance cardiaque doit certainement être regardée de façon attentive (Jessica White et al., circulation 2015) car il semble exister une défaillance sans altération de la fraction d’éjection un peu spécifique du VIH. Concernant l’abacavir, il reste toujours d’importantes interrogations quant à son impact sur les effets secondaires cardiaques.
Le tissu adipeux excessif a certainement un effet également toxique sur l’organisme, avec notamment des effets pro-inflammatoires. Par ailleurs le tissu adipeux pourrait être un réservoir méconnu… (Couturier et al., AIDS 2015, Damouche et al, Plos Pathogens 2015). Il existe une épidémie d’obésité, y compris chez les patients infectés par le VIH. Dans une étude américaine l’IMC a évolué de 23.8 à 24.8 entre 1998 et 2010, avec un pourcentage d’obèse passant de 9 à 18%. L’augmentation du tissu adipeux lors de l’initiation du traitement est montré quelle que soit la classe d’ARV utilisée, y compris avec les inhibiteurs d’intégrase. Les interventions visant à diminuer la graisse, tronculaire notamment, via une majoration de l’activité physique ont montré une certaine part d’efficacité.
De nombreuses voies sont ouvertes pour diminuer l’inflammation résiduelle et seront communiquées au cours de cette CROI : diminuer le translocation microbienne (sevelamer, rifaximin, pre et probiotiques, transplantation fécale), agir sur la fonction T (IL-7, anti-PD1), sur l’inflammation (statines, inhibiteurs COX-1, chloroquine, LD Methotrexate…), sur la fibrose du tissu lymphoïde (Inhibiteurs de l’ACE, inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II, perfenidone) ou sur la coagulation (Aspirine, apixaban, dapigatran). Un essai ACTG (REPRIEVE A5332) est en cours avec l’utilisation de la pitavastatine (qui a peu d’interaction avec les antirétroviraux) vs placebo : 6 500 patients de 40 à 75 ans n’ayant pas à l’inclusion de critère de mise sous statine seront suivis pendant 6 ans…
Jusqu’à ce jour, les études interventionnelles ont été intéressantes en termes de connaissance mais décevantes en terme d’efficacité !
De façon très étonnante, l’oratrice n’a pas une seule fois mentionnée la question du tabac, ce qui a heureusement été corrigé par l’un des participants qui l’a questionné sur le sujet). Une question a également concerné la relation entre microbiote, dépression et observance… et la réponse a été « tryptophane » ! (qui semble être le médiateur entre le cerveau et le tube digestif, avec un impact sur la production de sérotonine).
Webcast de la conférence

Lundi 22 février 2016 - Session d'ouverture du congrès - N'Galy/Mann Lecture.

Confronting HIV and TB From the Bronx, NY, to Tugela Ferry, South Africa

Gerald H. Friedland, Yale University School of Med, New Haven, CT, USA
Confronter VIH et tuberculose dans le Bronx et à Tugela Ferry.

Visiblement ému d’être le lecteur de la session N’Galy/Mann consacrée aux sujets de la justice sociale dans le domaine du VIH, Gerald Friedland a commencé par montrer les graphiques tracés à la main sur du papier millimétré (de vieux souvenirs pour certains) pour illustrer les premiers moyens des épidémiologistes en 1981 lors des premières descriptions du Sida…
Le Sud du Bronx été particulièrement concerné par le VIH entre 1981 et 1983, touchant surtout la zone la plus pauvre (qui est la plus pauvre des USA avec > 40% des personnes vivant en dessous du seuil de pauvreté), et a vu émerger l’épidémie de tuberculose multirésistante (MDR-TB). G. Friedman a souhaité démonter le mécanisme social ayant mené à cette épidémie, et a fait le parallèle avec l’épidémie de tuberculose ultra-résistante (XDR-TB) survenue en Afrique du Sud au début des années 2000. Pour cela, il a utilisé une allégorie agricole : le terreau, la grain et le vent…
Dans les années 60-70, la politique urbaine du Bronx a été catastrophique avec progressivement un retrait de la protection contre le feu (particulièrement sensible aux USA, avec la destruction de multiples bâtiments qui se sont progressivement clochardisés) puis un retrait progressif des services de santé et des services sociaux, aboutissant à une destruction physique de l’environnement, une surpopulation, une épidémie de toxicomanie IV, un haut niveau de TB latente et un débricolage des programmes de lutte contre la TB : cela a constitué le terreau. Le VIH a été introduit là-dessus dans les années 1970, est a donc constitué la graine, et en 1980 est apparue une épidémie de consommation de cocaïne et de drogues plus dures, qui a constitué le vent et contribué au cycle infernal ayant abouti à l’émergence des MDR-TB.
Tout était donc prêt pour une épidémie explosive : 90 % des patients victimes de MDR-TB étaient également infectés par le VIH, avec 80% de mortalité précoce (en moyenne 4 à 16 semaines)… « a terrible season of loss and sadness, une période terrible de pertes et de tristesse... ».
En parallèle, il y avait tout de même de bonnes nouvelles : en 1986, la démonstration de l’absence totale de transmission du VIH chez les proches hors contact sexuels (Friedland, NEJM 1986).
Le VIH a permis d’apprendre à proposer un programme de santé à des sujets extrêmement marginalisés et à voir la santé comme un droit humain, en allant au devant d’eux avec  « humanisme et compréhension ». Même s’il s’agit d’une population particulière, la diminution de l’incidence du SIDA chez les usagers de drogues injectables a été très importante avec les années 1995-2000, comme dans la population générale. La même chose a été vue avec la tuberculose, avec une diminution de 70% de l’incidence de la tuberculose dans cette population entre 2000 et 2013.

Vingt ans plus tard, le même schéma épidémique a été reproduit en Afrique du Sud.  Le terreau a été le système de colonialisme et d’apartheid, avec une destruction des sociétés traditionnelles, la séparation des hommes et des femmes dans les zones minières, générant partenariats multiples et violences liées au genre ; la graine fut l’introduction du VIH de sous type C (à partir de l’épidémie Zaïroise qui se propageait vers le sud du pays et Lubumbashi).. et le vent fut l’impossiblité de répondre précocément à un défit de santé publique majeur, avec toutes les causes qu’ont lui connaît. En parallèle, l’épidémie de tuberculose a également explosée.
De la même façon que le sud du Bronx est la zone la plus pauvre des USA, Tugela-Ferry/Msinga est la zone la plus pauvre d’Afrique du Sud ; c’est là qu’a émergée l’épidémie de XDR-TB, avec une mortalité de 70% à 30 jours (Gandhi et al. Lancet 2006).
On ne connaît pas exactement l’épidémiologie de la tuberculose XDR, par défaut de données biologiques… les occidentaux feraient référence à la partie visible de l’iceberg, en Afrique du sud on parle des oreilles de l’hippopotame…
Comment lutter ? Utiliser des masques de protection, ouvrir les fenêtres pour une bonne aération, car l’essentiel des cas décrits étaient nosocomiaux, intégrer les programme VIH et TB (on voit une forte diminution de des XDR-TB proportionnelle à la fraction de population sous ARV, baser le traitement de l’XDR-TB sur une approche communautaire (traitement à domicile etc…).
Quelles sont les leçons de ces deux épidémies ?

- Ces épidémies, bien que d’apparence explosives et inattendues, peuvent s’expliquer facilement sur des bases essentiellement sociales et sociétales (terreau, graine et vent…)
- Il y a une importance centrale des droits humains, et c’est la négligence de ces droits qui a été responsable des épidémies, et la réappropriation de ceux-ci qui a permis d’en venir à bout.
- Même dans des conditions très difficles, de telles épidémies sont réversibles sous réserve d’une implication majeure des acteurs, à la fois scientifique et communautaire.

Webcast de la conférence

Mardi 23 février 2016

Session plénière

Harnessing Antibodies for HIV-1 Prevention and Treatment

John R. Mascola, Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
Exploiter les anticorps dans la prévention et le traitement de l’infection par le VIH

Il y a deux particularités des Ac monoclonaux (mAc) dirigés contre le VIH : leur potentialité (potency, on pourrait également parler d’affinité) et l’étendue de leur spectre (en anglais, breadth). Certains mAc ont à la fois la capacité de neutraliser toutes (ou presque) les souches de VIH (très large spectre) et d’avoir une puissance d’inhibition importante (très forte potentialité). Le mAc idéal à 100% de potentialité sur 100% des souches…
Deux aspects de l’utilisation des mAc vont être abordés dans cette présentation : prévention et thérapeutique.
Les mAc peuvent-ils être utilisés en prévention ?
Dans le domaine de l’immunothérapie, dès le début des années 1990, des essais ont été réalisés avec des Immunoglobulines polyclonales dont on se souvient des effets plus que modestes… ; au début des années 2000 les premiers Ac monoclonaux sont apparus, et de nouvelles générations d’Ac ont été identifiées à partir de 2012. Actuellement, quelques produits arrivent en phases I-II d’étude cliniques…
Deux mAc neutralisants agissant au niveau du site de réception de CD4 du VIH vont entrer en phase 1.
VRC01 neutralise 80-90% des souches et fonctionne très bien dans un modèle simien. (Pegu et al., Science Transl med 2014). L’effet est concentration dépendant, il faut donc obtenir des taux élevés chez l’homme, et des études de phase I ont été faites en ce sens (Ledgerwood et al. 2015). On ne sait pas exactement les concentrations nécessaires, la potentialité des Ac, leur lieu d’action… Beaucoup d’études restent à faire.
La future étupe AMP (Antibody Mediated Prevention, dans le cadre du réseau HPTN) est une étude en double insu, dans des populations à haut risque de contamination par le VIH qui va recruter sur plusieurs continents 2 400 MSM et 1 500 femmes ; l’étude devrait débuter dans quelques mois, avec une administration IV tous les deux mois. L’administration par voie sous-cutanée (SC) permettrait potentiellement d’avoir une efficacité beaucoup plus longue (injection tous les 4 mois ?) mais n’est pas encore tout à fait au point.
Une seconde génération de mAc devrait voir le jour dans les années à venir puisqu’ils sont déjà en partie prêts au laboratoire, avec une meilleure potentialité, une meilleure affinité et des injections moins fréquentes. Un essai de phase I va débuter avec l’Ac VRCO1-LS, qui sera lui administré par voie SC.
Quel rôle dans la PTME ? des données précliniques montrent qu’il serait possible, comme on le fait pour la sérovaccination du VHB, d’utiliser les mAc pour protéger les nouveaux-nés de mères séropositives dont la charge virale n’est pas indétectable à la naissance. (Hessel et al. Nature Medicine (in press) pour le modèle animal).
En résumé de cette partie préventive :
- les modèles animaux nous disent que l’on peut obtenir une protection complète grâce aux Ac.
- des données de preuves de concept sont essentielles pour pouvoir aller plus loin, raison de la programmation d’essai de phase IIB.
- si l’on arrive à améliorer la qualité des Ac actuels les Ac mnoclnaux pourraient jouer un rôle d’avenir dans le domaine de la prévention.
En traitement, les données sont très différentes :
- en primo-infection, les Ac permettraient de diminuer plus vite la charge virale, lorsqu’ils sont combinés au traitement antiviral.
- le maintien d’une suppression virale long terme pourrai êtret facilitée par l’utilisation des Ac.
- ils permettraient de réduire la taille du réservoir viral.
Il y a à la fois des opportunités (les Ac paraissent surs, bien tolérés, leur mécanismes est complémentaires de celui des ARV…) et des limites…
Les premiers essais ont été réalisés récemment dans les modèles simiens avec les Ac VRC01 ou chez l’homme (Caskey et al., Nature 2015, Ledgerwood et al. Science Transl Med 2015, déjà cité plus haut) .
Les Ac bifonctionnels de type BITE (Bi specific T-cell Engager) et DART sont certainement également un avenir (NDR : et montre que les chercheurs ne manquent pas d’imagination - Bite : mordre, DART : fléchette).
En résumé :
- Avancée rapide depuis leur découverte en 2009
- Les phase IIb en prévention débutent (enfin !)
- En thérapeutique, des pistes pour un traitement complémentaire aux ARV, mais il reste à faire la preuve de l’efficacité
- De nouveaux Ac sont synthétisés régulièrement, montrant que l’on a pas épuisé la dynamique de la recherche dans ce domaine
- Des données cliniques supplémentaires sont nécessaires pour stimuler la recherche.

Webcast de la conférence

Antiretroviral Therapy: Where Are We Now? Where Are We Going?
Joseph J. Eron, Jr., University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA
Les antirétroviraux : où en sommes nous aujourd’hui et où allons nous de ce pas…

L’objectif d’un traitement ARV est de permettre une suppression virale permanente, en limitant les effets secondaires ; ils doivent être accessibles à tous les PVVIH et permettre également de supprimer la transmission du VIH.
Les ARV actuels ont-ils cette potentialité de rendre 90% des CV indétectables, comme cela est maintenant un objectif affiché ? Dans l’étude START, publiée en 2015 et base du « traitement pour tous », il n’y a aucun doute sur le fait que l’on atteint les 90% de CV indétectables assez rapidement et que ce résultat est maintenu sur le long terme.
Des données récentes montrent que la proportion des patients ayant une CV indétectable augmente alors que l’observance, ou d’autre facteurs prédictifs d’échec comme la la toxicomanie n’ont pas bougé dans la population étudiée, et il s’agit certainement d’une augmentation de l’efficacité intrinsèque des ARV utilisés. Les données récentes concernant les anti-intégrases montrent que les patient initiés sous ce type de traitement sont les plus à même de conserver longtemps tout premier traitement, par rapport à ceux initiant des formules plus anciennes à bases d’antiprotéases boostées ou de non-nucléosidiques.
A-t-on besoin de nouveaux ARV ? il faut aller vers le 95-95-95 de 2030 et non pas se contenter de 90% de charges virales indétectables… et il faut également réduire la toxicité.
Mills (Lancet inf dis 2016 ; 16 43-52) a montré que le passage du TDF au TAF permet une amélioration des paramètres osseux et rénaux sans perte d’efficacité. L’étude PADDLE, avec un maintien par dolutegravir et 3TC, l’étude LATTE, montrent que l’on peut se passer des boosters comme le ritonavir ou le cobicistat sous réserve d’avoir de bons ARV en stratégies de maintien.
J. Eron a nénamoins évoqué la question de ces multiples patients qui ont eu des génotypes montrant des virus porteurs d’une multirésistance très évoluée, et qui portant ont une charge virale indétectable sous leur traitement en cours… (NDR : c’est vrai que l’on serre un peu les fesses lorsque l’on reçoit leurs résultats de charge virale, car on se demande bien ce qu’on pourra leur proposer si un échappement viral survient…).
Dans les pays à ressources limités, compte-tenu des régimes actuellement utilisés, l’émergence de résistance est un réel problème, d’autant plus que le monitoring n’est pas réellement réalisé (The Tenores Study group, Lancet inf dis 2016).
Quels sont vraiment les nouveaux antirétroviraux… ?
L’inhibiteur de maturation BMS955176, qui agit au niveau de site de clivage (pas très loin de l’endroit où agissent les antiprotéases, est en phase II. L’Inhibiteur d’attachement BMS-626529, est en phase III chez les patients ayant des virus multirésistants… résultats à suivre.
Quelles sont les nouvelles formes de traitement à l’étude ?
Comment maintenir un traitement pour la vie… peut être en ayant des durées d’action plus longues, ce qui permettrait d’avoir des solutions pour les personnes en difficultés avec un traitement quotidien… on pense notamment aux adolescents, qui pourraient ainsi bénéficier d’un traitement injectable transitoire…
Le cabotegravir est un bon candidat, la durée d’action étant très prolongée, avec des taux détectables dans le plasma un an après une injection unique. Dans l’étude LATTE-2 qui sera présentée un plus loin, 95% des patients maintiennent une charge virale indétectable avec une simple injection bimestrielle.
Pour terminer, quelques pistes : L’EFdA est un inhibiteur nucléosidique de la translocation de la transcriptase, avec une potentialité 100 fois supérieure aux NRTI, qui pourrait être un candidat à des essais cliniques (NDR :  je ne reviendrait pas sur les Ac monoclonaux détaillés avant, et dont nous aurons des résultats plus précis dans les présentations ultérieure concernant les essais en cours).
Quel pourrait être le futur… ce qui n’existe pas encore…
- des dispositifs implantables (et explantable si besoin), comme pour la contraception. Cela sous entendrait d’arriver à réduire de façon importante la taille des molécules, ce qui n’est pas réellement possible aujourd’hui.
- délivrance vectorisée par des anticorps (NDR : là on est dans la science fiction)… ?
Enfin, l’orateur a rappelé que le traitement très précoce au moment de la primo-infection restait un axe essentiel de notre capacité d’efficacité à long terme…

Webcast de la conférence

Session Viral Reservoirs/Antiretroviral Therapy Randomized Clinical Trials

Safety, Immunologic and Virologic Activity of Anti-PD-L1 in HIV-1 Participants on ART
Joseph J. Eron, Jr. Univ of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA
Tolérance, activité immunologique et virologique d’un anticorps anti PD-L1 dans l’infection par le VIH

L’essai ACTG 5326 utilise une molécule anti PD-L1 dans l’objectif s’intéresse à la « virémie résiduelle » des patients sous ARV ayant une charge virale indétectabla par les techniques conventionnelles.
Il s’agit d’un essai de phase I contre placebo, avec 4 doses successives qui devaient être testées dans 4 cohortes différentes.
Les objectifs étaient la tolérance, l’impact immunologique (réponse IFN-g, réponse gag dépendante) et virologique (mesure de la CV à une copie/mL).
Une toxicité rétinienne a été décrite dans un modèle animal ce qui fait que les cohortes suivantes n’ont pu être investiguée… On ne dispose donc de données que sur la 1^ère cohorte programmée à la plus faible dose, avec 6 patients recevant le traitement et 2 le placebo.
Deux individus sur les 6 recevant la molécule ont une réponse immunologique gag-spécifique et IFN-g telle qu’elle était recherchée, mais l’analyse globale des patients traités versus les patiens sous placebo ne montre pas de différence statistiquement significative. Deux patients développent des Ac spécifiques dirigés contre l’Anti-PD-L1 (ce qui pourrait remettre en question son efficacité long terme si elle existait à court terme… ) et il n’y a pas de différence évidente en terme de charge virale à une copie/mL…
Enfin en terme de toxicité, un événement auto-immunitaire survient à distance sans que l’on puisse en attribuer la responsabilité (mais c’est tout de même inquiétant compte tenu du caractère de la molécule).
NDR : En pratique cette molécule est morte et ne sera pas explorée plus loin… on est un peu déçus et attend les candidats suivants…

Effect of Sequential Vacc-4x/GM-CSF Immunization and Romidepsin on the HIV Reservoir
Ole S. Søgaard Aarhus Univ Hosp, Aarhus, Denmark
Effet de l’administration séquentielle d’une immunothérapie Vacc-4x/GM-CSF puis Romidepsine sur le réservoir du VIH.

Inverser la latence pour aller dans le sens d’une diminution de la taille du réservoir est l’un des grands sujets actuel de thérapeutique. L’étude Reduc a testé une stratégie Shock and Kill (Choquer puis Tuer) avec un vaccin thérapeutique Vacc-4X combiné à un facteur de croissance rhuGM-CSF (shock), et la romidepsine (anti cancéreux utilisé dans le traitement des lymphomes-T), administrée de façon séquentielle (Kill).
Vingt patients ont été inclus (85% hommes, âge médian 48 ans, ayant une charge virale indétectable depuis longtemps). En terme de tolérance, la romidepsine est connue pour induire fatigue et troubles digestifs, ce qui a été le cas dans l’étude, mais avec des grades d’intolérance modérés.
Lors des administrations de romidepsine, plusieurs patients ont une CV qui redevient détectable de façon transitoire.  La diminution de l’ADN viral est significativement plus basse après et avant administration avec une méthode de mesure, mais sans changement dans une autre.
A l’arrêt du traitement ARV, tous les patients ont un rebond viral. On ne mesure pas de réponse CD8 spécifique quelle que soit la méthode utilisée.
En pratique, la tolérance globale est bonne, il y a une majoration mesurable et significative de la transcription du VIH après l’intervention thérapeutique, un déclin modéré (40%) du réservoir chez 3 patients sur 20, pas d’impact sur le rebond viral ; la réponse cellulaire non-CD8 pourrait être responsable de l’effet mesuré (NDR : cette étude montre que l’on a pas encore entre les mains les outils efficaces dans uns stratégie shock an kill – rendez-vous dans un an…!!!!).

A Patient Navigation/Contingency Management RCT for Hospitalized HIV+ Substance Users
Lisa Metsch Columbia Univ Mailman Sch of PH, New York, NY, USA
Une prise en charge renforcée avec ou sans incitation financière pour des patients toxicomanes, infectés par le VIH et hospitalisés.

Il existe encore une part importante de patients se présentant à des niveaux très évolués de leur infection par le VIH, avec de très fortes corrélations sociales aux USA. L’étude HOPE s’intéresse aux usagers de drogues (ou fortement alcooliques) hospitalisés dans 11 structures, en comparant trois stratégies : i/un suivi rapproché pendant 6 mois, au cours et après l’hospitalisation, avec entretiens motivationnels dans un objectif de meilleure santé globale (« patient navigation ») comparé à  ii/la même chose avec une incitation financière (de base, renforcé en cas de venue aux visites avec un bonus en cas de charge virale indétectable !), vs iii/une prise en charge classique. L’intervention dure 6 mois, avec une mesure de l’effet à la fin de l’intervention (M6) et 6 mois après (M12).
Le critère de jugement principal de l’étude est virologique ; 800 patients ont été randomisés, avec des scores de pauvreté importants, un niveau de charge virale élevé (50 000 cop/mL) et un déficit immunitaire conséquent (un peu plus de 100 CD4 en médiane)
A l’inclusion, la proportion de CV indétectable est de l’ordre de 11% dans chaque groupe, elle passe à 33.6% dans le groupe sans intervention spécifique à 6 mois, versus 39.1% dans le groupe entretien motivationnel et 46.2% dans le groupe entretien + incitation). La différence est discrètement significative entre les groupes (p=0.04). Malheureusement à 12 mois, il n’y a plus de différence entre les trois groupes, avec une charge virale indétectable respectivement dans 34 .1, 35.7 et 38.6%.
Les taux de réhospitalisation ne sont pas différents entre les trois groupes, mais il y a une amélioration des visites à 6 mois qui disparait à 12 mois, idem pour les traitement de substitution.
Il y a des disparités géographiques, de race et en fonction des drogues utilisées…
(NDR : on pourrait en conclure que pour des patients dans de si grandes situations de précarité, 6 mois d’intervention, pour réparer tout une vie d’exclusion et d’errance, c’est peanuts…).

Initiating ART at a Patient's First Clinic Visit: The RapIT Randomized Trial
Sydney Rosen
 Boston Univ, Boston, MA, USA
Initier le traitement antirétroviral lors de la première visite clinique : l’essai randomisé RapIT.

L’étude a été réalisée en Afrique du Sud, où  encore plus de 50% des patients débutent leur traitement ARV avec des CD4 < 200/mm³. Depuis l’introduction des antirétroviraux dans les pays à ressources limitées, la tradition est de rendre particulièrement complexe la première mise sous traitement, héritage des réticences que nous avions quant aux effets secondaires et à l’observance des 1^ers antirétroviraux. Nos capacités adaptatives étant limitées, les schémas de mise sous traitement ont peu évolués alors que les traitements, eux, se modernisent, et que les équipes de prise en charge s’améliorent ! Dans les sites d’Afrique du Sud concernés par cette étude, il semble que le circuit soit particulièrement complexe, avec une première visite de dépistage, puis de réalisation des CD4, puis les visites d’observance, et il faut en général  pas moins de 6 visites étalées sur plusieurs semaines pour que le patient reçoive enfin son premier traitement ARV. Or il n’y a pas de preuve aujourd’hui que tout le processus mis en place en amont de l’introduction des ARV ait une utilité quelconque.
L’étude RapIT randomise une initiation le jour de la première visite versus le circuit habituel (NDR : celui qui dure des semaines…), avec deux critères de jugement : taux d’initiation de traitement à 90 jours et taux de charges virales indétectables indétectable à 10 mois.
230 patients ont été randomisés dans chaque bras (à noter un critère important de non-inclusion, la présence de signes évocateurs de tuberculose). La différence d’initiation de traitement est nette, avec 72% d’initiation de TTT à 90 jours  dans le groupe classique contre 97% dans le groupe « rapide ». Dans le groupe « classique », il y a beaucoup plus de patient qui n’initient jamais le traitement. A 10 mois, il y a 26% de charge virales indétectables en plus dans le groupe « rapide » (64% versus 51%) que dans le groupe « classique ».
Dans les analyses en sous-groupe, on s’aperçoit que l’intervention est particulièrement intéressante chez les hommes jeunes, où l’on a deux fois plus d’initiation à 90 jours ; 72% des patients reçoivent leur traitement dès le 1^er jour dans le groupe « rapide », les autres dans les trois semaines qui suivent la première visite.

Switching Tenofovir DF to Tenofovir Alafenamide in Virologically Suppressed Adults
Joel E. Gallant Southwest Care Cntr, Santa Fe, NM, USA
Remplacer le tenofovir dipivoxyl (TDF) par le ténofovir Alafénamide (TAF) chez les patients ayant une charge virale indétectable.

Le TAF permet de diminuer l’exposition plasmatique au TDF de l’ordre de 91%, ce qui devrait théoriquement améliorer son profil de toxicité. Dans cette étude, un switch de l’association Truvada™ (F/TDF) vers le F/TAF, a été effectué, en double placebo, avec poursuite du troisième agent à l’identique (il ne s’agit donc pas d’un énième étude avec l’elvitegravir boosté…). Ce 3^ème agent pouvait être un NNRTI, un inhibiteur d’intégrase ou un inhibiteur de protéase.
Un peu moins de 700 patients ont été randomisés (330 dans chaque groupe). Il n’y avait pas de différence particulière entre les deux groupes à la randomisation. Les résultats à 48 semaines ne montrent à pas de différence en terme d’efficacité antivirale (NDR : Ouf !), quels que soient les sous groupe analysés, pas de différence en fonction du 3^ème agent (IP boosté versus les autres).
L’amélioration de la fonction rénale est significative entre les deux groupes, que l’on regarde la clearance ou la protéinurie, l’albuminurie, la RBP ou le B2-µglobuline. Concernant les données osseuses, on retrouve une amélioration de la DMO à 48 semaines dans le groupe F/TAF, qui est statistiquement significative. Les différences sur les lipides ne sont pas cliniquement significatives.
En pratique, les résultats confortent ce qui a déjà été vu avec l’elvitegravir/TAF ; les résultats à 96 semaines seront intéressants à suivre. Plusieurs combinaisons avec le F/TAF sont en cours de revues : la forme F/FTC seule amenée à remplacer le truvada, la forme en combinaison avec la rilpivirine (F/TAF/RPV), avec une nouvelle anti intégrase de Gilead non boostée, avec le darunavir boosté (F/TAF/DRV/r)… mais pas de commercialisation du TAF seul, qui n’est pas au programme de développement de Gilead.

ACTG 5273 Randomized Trial of Second-Line ART Supports WHO Guidance
Alberto M. La Rosa Asociación Civil Impacta Salud y Educación, Lima, Peru
Les données de l’essai ACTG 5273 confortent les recommandations de traitement de seconde ligne de l’OMS

Il y a souvent dans les pays à ressources limitées une exposition prolongée à des ARV qui ne sont plus efficaces du fait de l’absence d’outil de mesure de la charge virale ou de la résistance. Au moment du changement de traitement, il existe souvent une résistance très large au nucléosidiques et au non-nucléosidiques.
Cette étude randomise un traitement se passant d’analogues nucléosidiques  - RAL/LPV/r  - versus l’association plus classique recommandée par l’OMS -  LPV/r + NRTIs  - dans le traitement de seconde ligne en Inde, Malawi, Afrique du Sud, Brésil, Thaïlande, Pérou…
Il y a peu de perdus de vue (2.4% à S48). Les patients avaient des virus franchement mutés à l’inclusion, prenve de l’exposition prolongée à un traitement devenu moins efficace (> 80-90% de M184V). Mais comme dans deux autres études antérieures (Ernest et Second-line), les patients ayant les scores de résistances les plus bas (GSS, et donc le niveau de résistance virale le plus élevé) ont les meilleurs résultats, ce que l’on explique toujours pas très bien (plus le virus est résistant aux NRTI, plus la charge virale est indétectable à 1 an… la résistance illustrerait une meilleure adhésion au traitement après l’échec ?).
Il y a moins de 10% d’échec à 1 an, mais 20% d’échec dans les deux groupes à 3 ans.
Le bras raltegravir est donc non inférieur au bras LPV/r-NRTI, mais il n’est pas supérieur non plus (alors que les virus de bases sont hautement résistants aux NRTI). Si l’on regroupe l’ensemble des toxicités, les NRTI font un peu moins bien mais on ne peut pas isoler une toxicité spécifique.
En pratique, cela conforte la stratégie OMS du traitement LPV/r avec poursuite de nucléoside, mais ne fait pas la preuve d’une supériorité de la bithérapie avec deux agents complétement nouveaux.

Cabotegravir + Rilpivirine as Long-Acting Maintenance Therapy: LATTE-2 Week 32 Results
David A. ViiV Hlthcare, Research Triangle Park, NC, USA
Cabotegravir et Rilpivirine à libération prolongée en traitement de maintenance : résultats à 32 semaines de l’essai LATTE-2.

L’objectif de l’étude LATTE-2 est d’évaluer efficacité et tolérance des formulations à libération prolongée de la rilpivirine et de du cabotegravir.
309 adultes ont reçu un traitement par Cabotegravir (CAB) plus ABC/3TC auquel était rajouté la rilpivirine (RPV) 4 semaines avant la randomisation, afin d’en tester la tolérance préalablement à la première injection.
Trois bras de traitement : CAB/RPV (2 ml IMx2) toutes les 4 semaines, toutes les 8 semaines (3ml IMx2) ou poursuite de CAB/3TC/ABC par voie orale.
Les résultats en terme d’efficacité antivirale restent excellents : 95% (CAB/RPV/4 semaines), 94 (CAB/RPV/8 semaines) et 91% (traitement oral) des patients ont une CV indétectable à S32.
Si on regarde strictement les échecs viraux et pas les données en snapshot, il y a quatre échecs en tout (CV > 50 cop/mL), deux dans le groupe 8 semaines et un dans chacun des deux autres groupes. Il n’ya pas d’émergence de résistance virale.
Les injections sont globalement bien tolérées, avec 17% d’effets secondaires de grade 2 et moins de 1% de grade 3, essentiellement douleurs au point d’injection. Le nombre de d’effet rapportés décroit avec le nombre d’injection. La satisfaction des patients est meilleure dans les groupes injectables.
Les analyses à S48 qui sont en cours permettront de choisir la dose qui sera utilisée dans les phases III (Toutes les 8 ou toutes les 4 semaines).
Cette étude apporte donc une preuve de concept concernant les traitements injectables à libération prolongée.
A noter que dans cette étude la « tolérance » autour de la date d’injection était de -1 ou +1 semaines par rapport à la date initialement prévue.

ACTG 5340: The Effect of VRC01 on Viral Kinetics After Analytic Treatment Interruption
Katharine J. Bar for the AIDS Clinical Trials Group (A5340 team) Univ of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Essai ACTG 5340 : effets de VRC01 sur la cinétique virale après interruption analytique du traitement antiviral

L’Ac monoclonal VRC01 cible le site de fixation env du VIH sur le CD4. Dans cette étude, la stratégie d’utilisation était d’immuniser 13 patients avec VRC01 et d’observer l’effet de l’arrêt du traitement ARV (NDR : impossible de traduire vraiment ce que l’auteur du titre entend par « Analytic treatment Interruption »… une psychanalyse préalable du patient auquel on va arrêter le traitement suite à l’administration d’un produit peu effiace et potentiellement toxique ?). En pratique, après administration IV de l’Ac et arrêt du traitement ARV, tous les patients présentent dans un délai de 8 semaines un rebond viral… Une analyse des séquences des virus avant et après rebond a été réalisée. Elle montre une certaine forme de polyclonalité des rebonds chez certains patients, mais la sélection de clones spécifiques chez d’autres. Chez certains patients, VRC01 semble sélectionner, au rebond, les virus préalablement résistants à VRC01.
Il y a plusieurs explications possibles à l’absence d’efficacité, mais l’effet antiviral insuffisant reste la principale !!
NDR : on nous avait promis beaucoup concernant l’utilisation des Ac. monoclonaux dans le traitement de l’infection par le VIH … la déception est proportionnelle à l’intensité des attentes… « c’est d’la daube, leurs anticorps », dixit le Dr Roland Tubiana assis à ma droite pendant la session…).

Session de posters discutés : Learning from Experience: Shaping the Future of Antiretroviral Therapy in Sub-Saharan Africa
Apprendre à partir de l’expérience : façonner le futur des traitements antirétroviraux en Afrique subsaharienne

Chaque présentation dure deux minutes, challenge pour celui qui présente, et celui qui prend les notes… on va résumer les grandes idées en deux lignes

6-Year Retention and Immunological Response to ART by Gender: IeDEA West Africa
Thierry Tiendrebeogo INSERM U897, Bordeaux, France
Poster #1015
La cohorte Idea comporte un peu moins de 50 000 patients en Afrique de l’ouest, et l’étude des taux de perdus de vue a été réalisée au sein de celle-ci, de même que l’évolution immunologique après mise sous traitement. Les hommes débutent leur traitement à un âge plus avancé et un niveau de CD4 moindre que les femmes, et sont plus souvent perdus de vue. Le maintien dans le soin et le niveau de CD4 est meilleur chez les femmes que chez les hommes. Après 5 ans de suivis, la moyenne des CD4 dépasse 500/mm3 chez les femmes alors qu’elle atteint péniblement 350 chez les hommes.

Comparing Adherence Methods: Which Best Predicts Virological and Resistance Outcome?
Catherine Orrell, Univ of Cape Town, Cape Town, South Africa.
Poster#1029
Les méthodes permettant d’estimer l’adhésion sont assez mal standardisées entre les études, et 6 mesures différentes ont été réalisées auprès de l’ensemble des participants dans la même étude : auto-mesure, retour des comprimés non-utilisés, mesure de l’adhésion moyenne par la pharmacie (délivrances à la pharmacie), calcul du nombre de jour sans traitement, dosages pharmacologiques et piluliers électroniques. Dans cette étude, le pilulier électronique et la mesure des délivrances à la pharmacie étaient équivalentes pour prédire l’échec virologique ou l’émergence de résistance… Les autres méthodes ne sont pas prédictives…

High Rate of Viral Suppression in Late Mortality on First-Line ART in Uganda/Zimbabwe
David I. Dolling for the DART Virology Group Med Rsr Council Clinical Trials Unit at Univ Coll London, London, UK
Poster #1027
L’essai DART a comparé suivi clinique vs suivi biologique chez plus de 3000 patients au Zimbabwe et en Ouganda. Cette sous étude se consacre au niveau de charge virale au moment du décès, chez les patients qui décèdent après la 48^ème semaine de suivi (cela permet d’éviter un biais lié à l’importante mortalité précoce) : 41% des décès surviennent avec une CV < 200 copies/mL, avec un déficit immunitaire plus important chez les patients qui décèdent. Un nombre important de décès sous traitement surviennent donc alors qu’il n’y a pas de critères virologiques de changement de traitement : des études complémentaires sont nécessaires pour connaître les causes de décès de ces patients en succès virologique.

1030 Adherence Predicts Failure on PI-Based Second-Line ART in Rural South Africa
Dami A. Collier Univ Coll London, London, UK
Poster #1030
Dans une zone rurale d’Afrique du Sud, étude rétrospective des facteurs d’échecs virologiques a été réalisées chez 388 adultes qui avaient bénéficié d’un traitement de seconde ligne. L’incidence des échecs de traitement de seconde ligne est  très élevée (21.5 pour cent/personnes/année) et corrélée à l’observance, dans cette population très pauvre : 90% des participants étaient au chomage et sans ressources !

Session "Innovation et PrEP"

L’impression globale dégagée par cette session sur la PrEP est que l’on à pas mal de boulot devant nous, alors que nous commençons pour la plupart à nous interroger ou à mettre en place les consultations PrEP. Les trois premiers orateurs ont soulevé des questions concernant l’accessibilité, l’organisation des consultations, la nécessité d’une très grande vigilance sur les IST… et le dernier a permis d’entrevoir le futur de la PrEP…

Delivery of PrEP: From Evidence to Practice

C. Bradley Hare, Kaiser Permanente Northern California, San Francisco, CA, USA
Accès à la PrEP : de l’évidence à la pratique

L’orateur a comparé les premiers patients mis sous PrEP aux geeks de l’iPhone : ceux qui savent que cela va bientôt sortir, qui sont les premiers à le demander et qui couchent devant le magasin car ils « savent » que c’est cela qu’il leur faut… puis viennent, assez progressivement, les autres (mon voisin a le dernier iPhone, pourquoi moi je l’ai pas?), un peu par tache d’huile; parallèlement les docteurs s’y mettent aussi (c’est quoi un iPhone ?).
La PrEP est un continuum : 1/identifier les patients à risque d’infection par le VIH, 2/mettre les conditions en place pour que ces personnes qui ont besoin de la PrEP puissent connaitre son existence et les mettre en relation avec les lieux de prescription, 3/ initier la PreP et proposer un panel de stratégie de réduction de risque, 4/ Surveiller la tolérance, l’efficacité (statut VIH) et l’adhésion et 5/ réévaluer pour pouvoir arrêter chez ceux qui n’en ont plus besoin ou ont des problèmes de tolérance, puis 6/ réévaluer le risque régulièrement et reproposer la PrEP si nécessaire.
Mettre en place un programme PrEp nécessite de réflechir à une multitude de paramètres, mais s’il est bien construit, les personnes concernées y auront recours (NDR : l’orateur a l’air très convaincu de cela…).
Aux Usa, le nombre de sujets concernés par la PrEP serait de plus de 1,2 million, alors qu’il n’y a que quelques milliers de personnes sous PrEP, dans des zones géographiques bien limitées
A la clinique de la Kaiser-Permanente de San Francisco (une forme de centre mutualiste, pour résumer…) sont suivis 170 000 personnes. Concernant la PrEP, les personnes référées sont vues une seule fois pour évaluation et prescription, puis tout se fait par voie électronique ! Plus de 2 500 patients ont été référés à la structure depuis que la PrEP est approuvée en 2012.
La question des IST, de leur prévention, diagnostic et suivi est centrale, de même que le suivi de la tolérance du traitement.
Après 12 mois de PrEP 50% des patients ont eu une IST, mais aucune infection par le VIH. Les changements de comportements sont également à anticiper, car 41% des patients déclarent utiliser moins de préservatifs après la prescription de la PrEP.
NDR : L’orateur a passé pas mal de temps sur la question de la prise en charge et les assurances, et on est content de vivre en France…
En résumé : la PreP est un modèle efficace de prise en charge, mais l’accès au programme varie de façon importante et des groupes à haut risque ont des accès très limités, des modèles variés de proposition de PrEP sont en cours de mise en place, et des programmes de recherche opérationnelle sont nécessaires pour définir les bonnes pratiques.

Webcast de la conférence C. Bradley

Sexually Transmitted Infection Control in the Era of PrEP
Sheena McCormack, Univ Coll London, London, UK
Contrôle des infections sexuellement transmissibles à l’ère de la PrEP

Tester, traiter, tracer… telle pourrait être la devise des personnes qui s’occupent des IST. Au Royaume Uni, les diagnostics de syphilis sont enregistrés depuis 1922, et la courbe de suivi est édifiante quand à l’histoire sociale d’un pays : stabilité dans les années 20-40 (il n’y avait pas de traitement et peu de prévention, si ce n’est morale), un pic pendant et juste après la guerre de 40-45, une forte et rapide diminution avec l’arrivée de la pénicilline, puis une réascension progressive au cours des années 60, attribuée à la libération des mœurs sexuelles, de nouveau une diminution, puis une réascension récente avec une importante disparité populationnelle : la dernière ascension est quasi exclusivement vue chez les HSH, mais va nécessairement diffuser dans la population générale dans un second temps.
Les anglais notent les mêmes données qu’en France concernant la très forte incidence des IST chez les HSH, avec numériquement le plus d’infections rapportées dans ce groupe à risque, alors qu’il ne représente qu’une toute petite fraction de la population. Nous sommes donc dans une situation où, préalablement à la mise en place de la PrEP, nous sommes déjà dans une période de pleine ascension des IST.
Les grands principes du traitement sont simples : traitement le jour même, en une seule fois, rapports protégés jusqu’à guérison, traitement des partenaires (NDR : rien de très nouveau de ce côté, si ce n’est l’émergence progressive de résistance bactériennes…).
La question de la traçabalité et du traitement des partenaires paraît essentielle mais est en fait la principale difficulté, avec beaucoup de modifications dans les pratiques au cours des dernières années, et notamment l’utilisation du Slam qui vient perturber cette capacité à « connaître ou reconnaître » ses partenaires sexuels.
Au cours de l’essai Proud (rapporté dans la chronique de l’an dernier et publié depuis), on constate une augmentation progressive des IST dans le groupe qui ne reçoit pas la PrEP, illustrant le fait que ce n’est pas la PrEp qui est responsable de cette augmentation, mais juste que l’on est en phase exponentielle de contamination d’IST, et c’est bien la raison pour laquelle la PrEP est urgemment nécessaire !!…
L’oratrice a montré une vidéo d’une « clinique Express de diagnostic des IST » située dans le centre de Londres qui ferait pâlir tous les CeGIDD de France… (bien que la PrEP ne soit toujours pas autorisée au Royaume Uni…). A regarder d’urgence pour s’en inspirer, notamment quant à la simplification du circuit patient et aux modalités « moderne » de rendu des résultats !

Webcast de la conférence S. McCormack

PrEP-4-Love: Transmitting Desire Across Chicago

James Pickett, AIDS Fndn of Chicago, Chicago, IL, USA
La campagne publicitaire PrEP4Love, transmettre le désir à Chicago...

En 2014, 1 000 infections VIH ont été diagnostiquées à Chicago, un cas sur deux chez des noirs, 2/5 des personnes qui découvrent leur séropositivité ont entre 20 et 29 ans, une très forte vulnérabilité des transgenres… et en parallèle très peu d’utilisation de la PrEP, chez des sujets plutôt âgés et blancs, et donc loin des besoins identifiés…
James Pickett a présenté un la genèse d’un programme de promotion de la PrEP afin d’en généraliser l’accès, car beaucoup de « petites » communications était réalisées, mais à une échelle trop modérée pour toucher la population concernée, et mal synchronisée.
Une première étape a été de lever des fonds, avec la récupération de 350 000$... puis de contacter les pros de la vente pour créer un consortium de compagnies publicitaire, à partir de leurs personnels « concernés » par la PrEP : 60 personnes ont travaillé 10 mois  (12000 heures) pour construire la campagne à partir de messages positifs sur la sexualité, et en faisant à ce que ni le VIH (tout le monde en a marre) ni le préservatif (c’est has been) ne soient pas au centre de la campagne.
Le seul moyen de se faire une idée est d’aller voir le webcast de la conférence… la campagne a été lancée le 1^er février, et il faudra donc attendre un peu pour en connaître les retombées.
(NDR : Ce qui est particulièrement intéressant, comparé au modèle français, et que la campagne est venue combler le manque de publicité de Gilead, la firme ne souhaitant pas communiquer sur l’utilisation du Truvada en PrEP : c’est donc le secteur communautaire qui s’est substitué à l’industriel, ce qui ne serait pas imaginable en France où les industriels n’ont pas, à la base, le droit de communiquer directement vers les patients : les campagnes publicitaires sont donc d’emblée pensées comme institutionnelles et/ou communautaires… )

Webcast de la conférence J. Pickett

The Promise and Challenges of Sustained Delivery of PrEP

Ian McGowan, Univ of Pittsburgh Sch of Med, Pittsburgh, PA, USA
Promesses et défis de la PrEP à libération prolongée

La PrEp a libération prolongée serait-elle bien acceptée ? Une étude récente montre, chez les HSH, que ce type de prévention serait facilement acceptée. Une enquête similaire menée chez des femmes participants aux essais VOICE a montré qu’elles plébisciteraient particulièrement les formes à action prolongées, commes les formes injectables ou implantables.
La rilpivirine et le cabotegravir sont les plus proches de la commercialisation. Les Ac monocolonaux sont dans les starting-blocks mais encore un peu loin derrière, et ne seront pas évoqués dans cette présentation (NDR : le principe de la nanocristalisation est maintenant bien connu, et pour les passionnés qui veulent voir de jolis schéma, c’est par ici : Muller et al Eur J Pharm Biopharm 2011).
Les premiers essais chez les volontaires sains (SSAT 040, phase 1 chez des volontaires VIH négatif) a défini la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la Rilpivirine-LP. L’étude MWRI-01 a essayer de définir la dose (600 et 1200 mg) à utiliser, avec des mesures de concentration dans les différents fluides corporels, ainsi que la mesure de la diminution de l’expression virale dans ces tissus. Il y a une relation très nette PK/PD pour le site rectal, mais pas pour les sites vaginaux. La dose de 1 200 mg semblait être la dose de choix, mais des données de résistance (quelques émergences de résistance sous prévention) et de conservation (conservation au froid nécessire) empêche son exploitation ultérieure en prévention.
Le cabotegravir est très efficace en prévention chez les macaques (Andrews et al., science 2014) et le profil pharmacologique bien établi (Spreen W. et al. JAIDS 2014). Malgré des concentrations locales réduites dans les tissus, la molécule reste très efficace. Plusieurs études de phase 1 sont terminées, HPTN-077 enrôle, les premiers résultats de l’essai ECLAIR sont disponibles(Abstract # 106 de cette conférence)  et des études de phase 3 vont débuter…
Mais d’autres nouveautés se profilent : Gunawardana M et al. (AAC 2015) ont mis au point un mécanisme d’implant (tube de silicone perforé) permettant une libération prolongée du TAF, testé chez le chien (NDR : à la lecture de l’article, des beagles, pour ceux qui aiment les précisions), ce processus de délivrance pourrait être prometteur. Une sorte d’implant soluble a également éta mis au point et sera présenté au cours de la conférence (Schlesinger et al., communication #879).
Un souci majeur de l’utilisation des produits à libération prolongée n’est pas résolu : la difficulté essentielle va être celle de la « queue pharmacologique », qui suit la période d’arrêt de traitement. En effet, pendant plusieurs semaines à mois, (> 6 à 12 mois), la personne concernée se retrouve avec des taux sanguins sub-optimum pour une protection…mais optimum pour la sélection de virus résistant en cas de contamination. Le risque est celui de la résistance, démontrée avec l’étude SSAT040 ou un participant s’est contaminé avec sélection d’une souche résistante aux NNRTI.
Il faudrait utiliser une PrEP orale pendant un an après a fin de la PrEP injectable pour couvrir cette queue pharmacologique, mais on voit mal les patients arrêtant la PrEP injectable, quelle que soit la raison, repasser à une PrEP orale…

Une synthèse de tout ce qui a été dit ici sur la "PrEP-LP" dans un article récent de Landowitz et. al…

Webcast de la conférence Ian McGowan

Mercredi 24 février

Session plénière du matin

Progress in Gene Therapy for HIV Cure
Paula M. Cannon, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA
Progrès dans le domaine de la thérapie génique pour l’éradication du VIH

Dans le domaine de la thérapie génique,  ce ne sont pas les pistes qui manquent pour essayer de trouver des solutions thérapeutiques dans le domaine de l’infection par le VIH : ajouter quelque chose qui inhibe l’infection (RevM10 transdominant, Inhibiteur de fusion C46, Arn antisens anti-VIH), enlever quelque chose d’indispensable (viser le corécepteur CCR5), rajouter quelque chose qui pousse la cellule infectée au suicide (toxines, gènes suicides inductibles LTR-inductibles, endonucléase MazF)…
De nombreuses technologies sont également disponibles… reste à travailler.
L’un des domaines les plus avancé est certainement celui de la transformation des cellules souches hématopoïétiques avec des vecteurs lentiviraux. Deux essais, l’un terminé, l’autre en cours de recrutement, avec un vecteur lentiviral (COH) sont en cours chez des patients devant bénéficier d’une greffe médullaire pour un lymphome ; un essai en cours avec un autre vecteur lentiviral (Cal-1 Calimmune), FHCRC (Cal-1 MGMT) en voie de recrutement également chez des patients ayant un lymphome (LMNH ou LMH).
Dans un tout autre domaine, c’est le retour des « Zinc fingers » et du CCR5. L’essai SB-728-T, déjà présenté dans des CROI antérieures, consistait à faire une cytaphérèse, traiter les lymphocytes du patient avec des Zinc fingers délivrés par un vecteur (en général adénovirus) pour supprimer le CCR5, puis réinfusion des lymphocytes ainsi modifiés. Depuis, 5 essais du même type ont été réalisés, 3 sont terminés et deux encore en cours. La plupart du temps, il s’agit de patients contrôlés ayant des CD4 élevés : globalement la tolérance est bonne, avec une augmentation du nombre de CD4 et de lymphocytes totaux ; les cellules CCR5 modifiés persistent à assez long terme. Le résultat le plus intéressant est que tous les sujets d’une cohorte de 9 personnes traitées selon ces modalités ont vu leur réservoir décroitre, jusqu’à 3 log pour 2 patients. Cette diminution du réservoir semble bien en rapport avec les cellules réinfusées. Par ailleurs, 6/9 sujets se retrouvent, après l’arrêt des antirétroviraux, avec un profil d’Elite-contrôleur, dont deux patients avec une charge virale indétectable.
Un autre essai utilise la même technique mais modifiée en visant cette fois-ci les cellules souches hématopoïétiques plutôt que les lymphocytes T ; cet essai est en cours de recrutement.
L’autre stratégie de thérapie génique peut être de maitriser le système immunitaire (NDR : un peu difficile de traduite « to harness the immune system). Quatre essais sont en cours de construction. Une solution est peut être de modifier certains récepteurs (Scholler et al. SC Transl Med accrochez-vous !).
En résumé, la thérapie génique nous offre aujourd’hui :
- la possibilité soit de rendre les cellules résistantes au VIH, soit de modifier le système immunitaire
- des effets à long terme, on pourrait imaginer un traitement en une seule fois.
- le potentiel de se combiner à des médicaments ou des vaccins
- des outils de thérapie génique qui deviennent plus précis
- la possibilité d’un passage à l’échelle avec une centralisation du traitement des cellules
- des exemples de succès dans le domaine du cancer
Mais il y a encore des domaines à améliorer : un meilleur conditionnement pour la prise de greffe, la possibilité de réaliser la thérapie in vivo (et ne plus être obligé de préléver/traiter/réinjecter).. et « y croire ! »

HIV in Transgender Populations: Charted and Uncharted Waters
Tonia C. Poteat, The Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA
Le VIH chez les transgenres : mers connues et inconnues

Actuellement aux USA, 0,3% des américains s’identifient comme trans (700 000 personnes) mais dans certains pays ce chiffre peut dépasser plusieurs millions.
Aux USA, la prévalence du VIH chez les transgenres (H/F) est de l’ordre de 22%, les taux les plus importants étant retrouvés chez les transgenres H-->Femmes noires.
Au Lesotho, où la prévalence globale est proche de 30%, celui des transgenres H/F est de 60%...
(Baral et al. Lancet 2013 pour une revue épidémiologique mondiale)
Quelles sont les causes très importante de cette prévalence, souvent la sous-population la plus touchée dans la plupart des pays étudiés ?
- Les traitements hormonaux pourraient augmenter le risque d’acquisition du VIH, mais il n’y a pas de données patentes allant dans ce sens.
- Les estrogènes pourraient également interagir avec les antirétroviraux, et chez les H/F prenant des hormones et des ARV.  Il est fréquent que ces dernières augmentent les doses d’hormones, parfois d’un facteur 3 à 4, du fait de cet effet supposé… La question se pose de façon assez spécifique pour la PrEP et il est important que des études soient réalisées dans ce domaine. Mais en 2013,  un an après la commercialisation de la PrEP, seulement 14% des femmes transgenres à San Francisco en avaient entendu parler, ce qui illustre la distance qui les sépare des systèmes de soins et de prévention…
La question de l’observance est également essentielle, car dans les études comme IpRex (PrEP par TDF/TFC dans plusieurs groupes à risque), l’observance des transgenres est la plus basse de l’ensemble des populations étudiées, et dans la sous-analyse les concernant, tous les transgenres qui se contaminent ont des taux de TDF indétectables… il y aurait des efforts éducatifs particulièrement important à faire dans ce domaine.
Les transgenres ayant un néovagin après chirurgie pourraient être moins sensibles au VIH, mais il n’y a pas d’études publiées dans ce domaine.
La question de la stigmatisation est également essentielle, puisqu’elle induit en général une majoration du risque d’exposition au VIH, et elle est particulièrement présente vis-à-vis des transgenres.
Dans une enquête concernant la santé auprès de 157 transgenres américaines infectées par le VIH, la 1^ère préoccupation était la question de la discrimination et l’obtention de soins adaptés à leur genre, le traitement hormonal et ses effets secondaires, la santé mentale, le soin de soi (nutrition…) et en dernier, les ARV et leurs effets secondaires !
L’une des difficultés qui semble émerger et que les services de santé ont tendance à confondre besoin des HSH et des transgenres, alors que  les transgenres H/F ne souhaitent pas être pris en charge comme des hommes.
En pratique, une population spécifique ayant des besoins spécifiques, vulnérable, restant fortement stigmatisée et bien trop loin des systèmes de soins…

Expanding the Toolbox for Prevention
Agrandir la boite à outil de la prévention – session de communications orales libres

HPTN 069/ACTG 5305: Phase II Study of Maraviroc-Based Regimens for HIV PrEP in MSM
Roy Gulick - Weill Cornell Med Coll, New York, NY, USA
Essai de phase II de PrEP chez les HSH avec le maraviroc (HPTN069/ACTG 5305)

Trouver des alternatives à la PrEP par TDF/FTC est l’un des objectifs de cet essai HPTN069/ACTG A5305. L’hypothèse est qu’un régime de PrEP avec maraviroc (MVC) peut potentiellement être aussi efficace et bien ou mieux toléré que l’association TDF/FTC qui fait référence aujourd’hui. Dans cette étude, on ne s’intéresse théoriquement qu’à la tolérance. Il s’agit d’une étude randomisée contre placebo avec 4 bras : MVC, MVC + TDF, MVC + FTC, TDF/FTC. Chaque patient recevait donc trois comprimés une fois par jour. La dose de MVC était de 300 mg une fois par jour. Ont été randomisés 406 hommes, 30 ans de moyenne d’âge, 84% des patients ont complété l’étude, sans différence entre les 4 bras.
Il y a eu 67 effets secondaires de grade 3-4, sans différence entre les bras : 22% des patients ont eu 115 épisodes d’IST pendant la période de suivi de l’étude.
Il n’y a pas de différence en terme d’effets secondaires, notamment rénaux et digestifs, entre les 4 bras.
Les concentrations de MVC ne sont pas différentes entre les trois bras qui en contiennent.
Bien que l’on ne soit pas supposé parler d’efficacité en phase II… Il y a eu 5 nouvelles infections VIH pendant l’étude, 4 sous MVC seul et une dans le bras MVC/TDF. Deux patients n’ont pas de médicament dosable dans le sang (à aucune visite !) et un patient à des concentrations normales de MVC (les deux autres ont des taux faibles). Tous les virus isolés sont R5.
Sur ces bases, l’orateur pense qu’il faut maintenant aller vers des essais construits pour étudier l’efficacité.

Une sous-étude concernant l’activation T a été présentée dans la foulée par Ian McGowan ; le MVC ayant été décrit comme augmentant l’expression du CCR5 sur les cellules T du tube digestif, ce qui serait regrettable pour un médicament utilisé en prévention, cette sous-étude avait été spécialement prévue pour étudier ce phénomène potentiel … 60 patients ont eu de prélèvements de la marge anale à 4 reprises pendant l’étude et après l’arrêt du traitement, afin d’étudier le tissu immunologique.
Il n’y  avait pas de différence de l’activation entre les 4 bras, mais la monothérapie par MVC était associée à une moindre résistance de la muqueuse rectale à l’infection in vitro. Ceci pourrait être plus lié aux conditions de culture et au wash-out du MVC dans les conditions techniques utilisées, quelque peu  lié à une moindre efficacité intrinsèque du MVC. A suivre sans les essais de phase III…

Cabotegravir Long-Acting Injection Protects Macaques Against Intravenous Challenge
Chasity D.Andrews -  Aaron Diamond AIDS Rsr Cntr, New York, NY, USA
Le cabotegravir à libération prolongée protège les macaques de l’infection par voie intra-veineuse.

Dans les études antérieures, chez les macaques, le cabotegravir à libération prolongée (CAB-LP) a montré son efficacité pour éviter l’infection par voie sexuelle. Cette étude s’intéresse à la voie intraveineuse, avec trois phases de « challenges » chez des macaques asiatiques.
Huit macaques ont été préalablement traités avec 50 mg/kg de CAB-LP répétés à S4, puis se sont vu administrer une inoculation intraveineuse qui infecte habituellement 100% des singes (et qui a infecté effectivement 100% des 5 témoins). Ces deux doses de CAB-LP protègent 7/8 singes. Dans une seconde phase avec une seule injection de CAB-LP, 8/8 singes sont protégés. Dans une troisième phase, les doses ont été diminuées (25 mg/kg à J0 et 50 mg/kg à S4) : 6/8 singes sont protégés, et les singes qui s’infectent dans ce cas sont ceux qui avaient les concentrations de CAB les plus faibles au moment de la perfusion du SIV. En résumé, pour 21 singes, il y a trois infections, deux fois avec des concentrations un peu basses et une fois avec des concentrations comparables aux singes qui ne s’infectent pas, soit 88% de niveau de protection, ce qui est un niveau de protection très élevé compte-tenu de la voie d’administration du virus. (NDR ; c’est un bonne preuve de concepts pour de futurs protocoles de recherche chez les usagers de drogue IV).

ÉCLAIR: Phase 2A Safety and PK Study of Cabotegravir LA in HIV-Uninfected Men
Martin Markowitz - Aaron Diamond AIDS Rsr Cntr, New York, NY, USA
Eclair, un essai de phase IIa et de pharmacocinétique du CAP-LP chez les hommes non-infectés par le VIH

Cette étude a pour objectif d’estimer la tolérance du CAB-LP chez des personnes à faible risque d’infection par le VIH, dans un essai contre placebo. Dans un premier temps, phase orale (comme pour tous les produits à libération prolongée), puis phase injectable avec 3 injections (une injection toutes les 12 semaines).
Un peu moins de 130 patients ont été randomisés dans le groupe CAB, et 82% sont allés jusqu’au bout de la phase d’injection (plusieurs arrêt lors de la phase orale).
Les effets secondaires ne sont pas différents avec le placébo dans la partie phase orale. Dans la phase injectable, il n’y pas de doute que la douleur et le prurit au site d’injection (et sa durée) ainsi que la fièvre sont plus fréquents dans le bras CAB que dans le bras placébo (injection de sérum salé). Il n’y a pas eu d’arrêts liés à une intolérance au site d’injection.
Les concentrations sanguines résiduelles observées sont plutôt plus faibles que celles qui étaient prévues par les modèles, avec dans 15 à 31% des cas des concentrations inférieures à ce que l’on attend pour une protection efficace.
Il y a eu deux séroconversions, une dans chaque bras. Chez le patient qui recevait du CAB, les concentrations mesurées de CAB étaient très faibles juste avant la primo-infection.
La question a été posée aux patients de savoir s’ils préféraient la phase orale ou injectable, et c’est la phase injectable qui est plébiscitée.
Les concentrations basses observées et les deux échecs font que le prochain essai se fera avec des intervalles de 8 semaines et non de 12.

Chemoprophylaxis With Oral FTC/TAF Protects Macaques From Rectal SHIV Infection

Gerardo Garcia-Lerma CDC, Atlanta, GA, USA; 2Gilead Scis, Inc, Foster City, CA, USA
L’administration préventive de FTC/TAF protège les macaques après inoculation de SIV par voie rectale

Puisque l’on sait aujourd’hui que la PrEP avec le truvada™ est efficace, il est important de regarder si l’on obtient les mêmes résultats avec le TAF/FTC (NDR sarcastique : notamment du fait que le truvada va rentrer dans le domaine public et être généricable…).
L’étude a été réalisée en deux phases, l’une de pure pharmacocinétique avec trois doses différentes, et une seconde avec un modèle d’infectivité. En intracellulaire, les concentrations obtenues sont 4 fois supérieures aux concentrations obtenues habituellement avec le TDF, avec une très longue durée de concentration sérique élevée, surtout avec la dose la plus élevée de 4.5 mg/kg.
Les singes ont été inoculés de façon hebdomadaire par voie rectale, avec la méthodologie de ce qui avait été fait pour le TDF/FTC. La totalité des singes est protégé par le TAF/FTC, alors que tous les singes contrôles qui ne reçoivent pas de prévention finissent par s’infecter au cours des 24 semaines de l’étude.
Les concentrations de TFV dans la muqueuse rectale sont moins importantes avec le TAF dans cette étude  qu’avec le TDF dans les études antérieures, mais la protection reste complète.

MTN-017: Rectal Phase 2 Extended Safety and Acceptability Study of 1% Tenofovir Gel
Ross Cranston - Univ of Pittsburgh Sch of Med, Pittsburgh, PA, USA
Acceptabilité et tolérance du gel rectal de tenofovir 1% : eétude MTN-017

Dans les 1^ère études avec le gel de TDF conçu pour la voie vaginale, la tolérance rectale n’était pas bien bonne avec de nombreux arrêts précoces d’utilisation ; cela a été mis sur le compte de l’osmolarité trop élevée, et une autre formulation avec une osmolarité différente a été utilisée dans l’étude MTN-017, avec trois bras comparatifs : Gel rectal tous les jours, gel 12h avant et 12h après un rapport anal réceptif, et un bras comparatif de FTC/TDF quotidien. Les deux critères de jugement était la tolérance et l’acceptabilité, et à titre secondaire la pharmacologie. L’observance a également été particulièrement surveillée (avec notamment l’envoi d’un SMS quotidien !).
Près de 200 patients ont été randomisés et 187 étaient évaluables. Il n’y a pas de différence d’effet secondaire dans les trois bras. L’acceptabilité du gel rectal est moins bonne que celle du traitement oral, notamment pour la version administrée sur une base quotidienne. Globalement l’observance a été assez bonne (NDR : mais le critère d’observance dans le bras « à la demande » et l’auto-évaluation, dont on sait qu’elle est très peu fiable…).
En conclusion, on peut dire que la tolérance de cette formulation rectale du gel de ténofovir est bonne, mais que l’utilisation journalière pose problème par rapport au traitement oral ou à l’utilisation « à la demande ».

A Phase III Trial of the Dapivirine Vaginal Ring for HIV-1 Prevention in Women
Jared M. Baeten for the MTN-020/ASPIRE Study Team, Univ of Washington, Seattle, WA, USA
Un essai de phase III d’anneaux vaginaux de dapivirine  pour la prévention du VIH-1 chez les femmes

Aspire (A Study to Prevent Infection with a Ring for Extended use, il fallait le trouver !) étudie l’efficacité et la tolérance d’un anneau mensuel de dapivirine dans 4 pays d’Afrique australe et de l’Est. Il s’agit d’un important essai de prévention, avec 4 280 personnes/années de suivi. L’observance était mesurée par les taux plasmatiques et par la mesure des taux de dapivirine dans les anneaux récupérés (plus l’anneau a été longtemps en place, moins les taux mesurés de dapivirine dans l’anneau sont importants).
Résultats : comparé au placebo, la dapivirine permet de réduire le risque d’acquisition du VIH de 27%. Lorsque l’on exclue les deux sites où l’observance et le suivi étaient mauvais, la protection monte à 37%.
Chez les femmes de plus de 25 ans, la protection est de 65% contre 10% chez les moins de 21 ans…Chez les femmes de plus de 21 ans, la protection est de 56%. Toutes ces variations corrélées à l’âge se retrouvent pour la variable observance.
Cet essai a été publié dans le New England Journal Of Medicine du 24 février

Safety and Efficacy of Dapivirine Vaginal Ring for HIV-1 Prevention in African Women
Annalene Nelfor the IPM 027/Ring Study Research Center Teams, Intl Partnership for Microbicides, Paarl, South Africa
Tolérance et efficacité d’un anneau vaginal de dapivirine pour la prévention du VIH chez les femmes africaines

L’étude Ring-IPM 027 et un essai multicentrique randomisé contre placebo de l’efficacité et de la tolérance d’anneaux mensuels de dapivirine chez 2 000 femmes avec une randomisation 2:1, en Afrique du Sud et Ouganda. L’âge moyen est de 26 ans, 89% sont célibataires et 91% avaient au moins un enfant, 96% rapportent des rapports sexuels au cours des trois derniers mois avant la visite ; 761 femmes ont réalisé la totalité des deux ans de l’étude
Après la radomisation, ont été observées 5.9 % de séroconversions dans le bras dapivirine et 8.6% dans le bras placebo, soit une protection de 31%. L’âge a une influence importante : 15% de protection seulement chez les femmes de moins de 21 ans et 37% chez celles de plus de 21 ans. Dans le groupe placebo, l’incidence est très élevée, avec près de 10 pour cent personnes années, ce qui signifie que si l’on ne fait rien ! Il y a une corrélation entre les dosages résiduels dans les anneaux et le niveau de protection, allant dans le sens d’une corrélation entre l’usage de l’anneau et la protection.
La tolérance est globalement bonne, sans augmentation de la résistance virale chez les femmes qui s’infectent alors qu’elles étaient dans le bras dapivirine (la dapivirine est un Inhibiteur non-analogue nucléosidique de la transcriptase).

NDR : concernant ces deux études sur les anneaux de dapivirine, on peut assez facilement comparer ces résultats à ceux de l’étude IprEX (TDF/FTC oral chez les MSM), qui retrouvait le même type de différence concernant l’âge, et dans laquelle la partie en ouvert, une fois l’efficacité initiale démontrée, avait montré une bien meilleure observance. Même si l’on est un peu déçu par le résultat global, c’est la première fois que l’on propose aux femmes une méthode assez simple et discrète de se protéger du VIH. Les essais ultérieurs, sans placébo, seront particulièrement intéressants à suivre.

It’s Complicated: Renal Function and STIs in PrEP Users

C’est compliqué : fonction rénale et IST chez les utilisateurs de PrEP – Session de posters discutés (les présentations durent 2 minutes !)

#866 Higher Cumulative TFV/FTC Levels in PrEP Associated With Decline in Renal Function

Monica Gandhi  Univ of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
Le déclin de la fonction rénale est associé à de plus fortes concentrations de TDF/FTC chez les patients utilisateurs de PrEP

Dans le cadre de la phase en ouvert de l’étude iPrEx, 1 225 HSHS ont été suivis, et on montre une corrélation entre la concentration de TDF dans les cheveux et le déclin de la fonction rénale. Les facteurs de risque d’avoir une clearance < 70 était le fait de débuter avec moins de 90 ml/min (NDR : c’est logique) et le fait de prendre plus de TDF (7x/sem > 4x/sem > 2x/sem). Il y a également une corrélation à l’âge. Les recommandations actuelles sont de surveiller la clearance tous les 6 mois : on pourrait faire moins chez les sujets jeunes, chez ceux qui ont une clearance  > 90 au départ, et par contre contrôler plus souvent en cas de facteur de risque d’altération de la fonction rénale.

#867  Changes in Renal Function Associated With TDF/FTC PrEP Use in the US Demo Project
Albert Y. Liu  San Francisco Dept of PH, San Francisco, CA, USA
Evolution de la fonction rénale associée à la PrEP par TDF/FTC dans le projet Demo

Dans le projet DEMO est un programme de PrEP chez les HSH et les transgenres à san Francisco. Chez les patients sous PrEP, 2.4% des personnes avaient une chute de Clearance > à 10% sur un an. Il y a une corrélation entre altération de la fonction rénale et FR de base (clearance < 90 ml/min, particulièrement chez les personnes plus âgées, mais qui sont aussi celles qui sont les plus observantes), et avec les prises de TDF/FTC > 4 fois par semaine.

#868  Rare Incidence of Proximal Tubular Dysfunction With Tenofovir-Based Chemoprophylaxis
Kenneth K. Mugwanya  Univ of Washington, Seattle, WA, USA
Incidence rare de la dysfonction tubulaire proximale avec les traitements préventifs à base de ténofovir

Dans l’étude Partners PrEP (PrEP versus placebo dans des couples sérodifférents en Afrique), l’atteinte de la fonction tubulaire proximale a été surveillée : la seule anomalie mise en évidence est la présence d’une protéinurie tubulaire modérée mais plus fréquente chez les patients sous PrEP par rapport au placebo. Il n’y a par contre pas de différence sur la mesure de la fonction rénale. La tubulopathie au sens strict est rare (<2% et similaire au groupe placebo), et il n’y a pas de corrélation entre fonction tubulaire et fonction rénale.

NDR : ces trois communications montrent que l’incidence de l’altération de la fonction rénale dans le cadre de la PrEP est très modérée, et qu’il faut essentiellement être vigilant chez les personnes à fonction rénale préalablement altérée ou plus âgées

#869  STI Data From Community-Based PrEP Implementation Suggest Changes to CDC Guidelines
Sarit A. Golub Hunter Coll and the Grad Cntr, City Univ of New York, New York, NY, USA
Les données d’IST recoltées chez les utilisateurs de PrEP incitent à proposer un changement des recommandations des CDC.

Dans le cadre actuel de la prescription de la PreP, les CDC recommandent de surveiller les IST sur une base semestrielle et sur les signes cliniques. Dans le cadre du protocole SPARK (PrEP chez les HSH à New York) , 21% des patients avait une IST avant la prescription de PrEP, 11 à 21% étaient positifs pour une IST a tous les points de surveillance et la plupart des IST étaient asymptomatiques, avec beaucoup d’infections rectales. Un dépistage tous les 6 mois guidé par les symptômes aurait loupé la majorité de ces infections.

#870  Quarterly STI Screening Optimizes STI Detection Among PrEP Users in the Demo Project
Stephanie Cohen San Francisco Dept of PH, San Francisco, CA, USA
Screening quadrimestriel des IST optmise leur détecttion chez les usagers de PrEP dans le cadre du DEMO-Project
 

Le DEMO-Project comprend un peu plus de 500 patients suivis dans un projet PreP de 48 semaines. L’objectif de l’étude est d’estimer le retard au traitement si on dépiste tous les 6 mois au lieu de tous les trois mois.
En pratique, le traitement aurait était retardé dans 35% des cas si on avait fait un screening tous les 6 mois plutôt que tous les trois mois, et 3 à 4 partenaires auraient été inutilement exposés, compte tenu des données d’exposition et d’activité sexuelle dans l’étude (NDR : ce calcul de « cas évités est un peu foireux, car si les patients se recontaminent avec le premier partenaire post-traitement, on aura rien évité du tout…

NDR : Le problème comme l’a souligné un participant, est que plus on dépiste les IST et plus on en trouve, on ne sait donc pas exactement s’il faut chaque fois traiter « large spectre » et quel est le bon rythme de dépistage… Concernant l’hépatite C, l’incidence ne paraît pas très importante et ne justifie probablement, à la base, pas plus qu’un dépistage annuel.
Un médecin de la clinique l’Actuel a souligné la difficulté de suivi des patients sous PrEP à Montréal, qui sont passés en quelques mois de 100 à 700 après l’accès au remboursement, et qu’il est difficile « d’absorber » un tel nombre de patients dans les structures actuelles, en continuant à bien faire son travail pour la PrEP d'un côté et pour les patients infectés par le VIH de l'autre... (d’où l’importance de réfléchir sur les modèles de consultation PrEP que nous mettons en place en France, et à des circuits courts pour le dépistage et le traitement des IST).

Reaching 90-90-90 and Beyond: Challenges and Innovations
Symposium - Atteindre l'objectif 90/90/90 et aller au delà : challenges et innovations

Option B+: A Stepping Stone to Universal Treatment

Andreas Jahn, Ministry of Health, Lilongwe, Malawi
L’option B+ : une pierre de marque dans l’accès au traitement universel

La population du Malawi a beaucoup augmenté au cours des dernières années, passant de 4 millions en 1960 à 17 millions aujourd’hui et actuellement la séroprévalence globale est de l’ordre de 10%.
Les infrastructures de ce petit pays  sont peu nombreuses (1 000, soit une pour 17 000 personnes), dont 30% n’ont ni eau ni savon, et 40% pas d’électricité. Il y a 397 médecins au Malawi (environ un pour 50 000 personnes), et environ 8 700 soignants  au service des patients ; 8% du PIB serait nécessaire pour traiter l’ensemble de la population VIH+ qui en a besoin.
Afin d’améliorer l’accès au traitement, l’état s’est impliqué de façon importante avec un objectif de simplification des procédures. Le guide de la prise en charge du VIH tient en 85 pages (NDR : une pierre dans le jardin des recommandations d’experts françaises, chaque année une fois un peu plus longues). Les infirmières initient les traitement antiviraux depuis 2005. Les visites de supervision sur l’ensemble des sites ARV ont lieu tous les 4 mois, ce qui est indispensable car elle mettent parfois en évidence des manques majeurs sur certains sites, qui auraient amené à des catastrophes en l’absence de supervision. Ces visites quadrimestrielles de supervision servent aussi à évaluer et adapter les stocks d’ARV, avec un système informatisé et une hotline permettant d’éviter les ruptures de stocks ; 90% des dépenses sont couvertes par le Fonds Mondial, et le PEPFAR fourni un appui technique conséquent.
L’option B+ a fait que le nombre de site délivrant des ARV a quasiment doublé en 6 mois, du fait de la nécessité d’amener les traitements à tous les sites de prise en charge des femmes enceintes (qui sont nombreux…). Aujourd’hui, plus de 50% des femmes prises en charges dans les programmes sont déjà sous ART avant la grossesse. Le nombre de femmes qui commencent leur traitement au moment de l’accouchement n’est pas négligeable et bouge très peu au cours des dernières années. Dans le cadre de l’option B+, il persiste un nombre important de perdus de vue au cours des 6 premiers mois, qui ne s’est pas amélioré au cours des 4 dernières années. Il y a une variabilité importante d’un site à l’autre en terme de perdus de vue, et cela semble être en grande partie lié au fait que les transferts ne sont pas bien mentionnés, et qu’un certain nombre de visites qui ont été réalisées ne sont pas enregistrées.
La question de la qualité du dépistage est également un élément important, et le ministère de la santé du Malawi essai de mettre en place un contrôle systématique de toutes les sérologies. Dans des sites très actifs, et notamment anténataux, où le temps manque pour un travail de qualité, il peut y avoir des faux négatifs (pour des raisons techniques ou de primo-infections) ou faux positifs (4,6% des sérums envoyés au système de contrôle pour confirmer la positivité sont en fait négatifs). La mortalité liée au Sida a beaucoup baissé au cours des dernières années, mais en parallèle le nombre de décès d’enfant de moins de 5 ans a augmenté… il y a donc du boulot partout, pas seulement dans le domaine du VIH !…
Le Malawi débutera la stratégie Test & Treat de l’OMS en avril 2016 avec la combinaison TFD/3TC/EFV, ce qui devrait permettre de simplifier les recommandations et faire passer le guide de prise en charge de 80 à 50 pages !!

Webcast de l'intervention d'Andreas Jahn

Missing But in Action: Where Are the Men?
Helen Ayles, London Sch of Hygiene & Trop Med, London, UK
Absent mais actif : où sont les hommes ?

L’atteinte des objectifs 90/90/90 ne sera possible que si personne n’est laissé en arrière, en particulier les hommes. Les hommes sont souvent stigmatisés dans les programmes de lutte contre le VIH, volontairement ou pas. Le dépistage est un élément essentiel, et les hommes sont beaucoup moins bien dépistés dans la plupart des pays à forte prévalence. Dans une étude populationnelle menée en Zambie et en Afrique du Sud, la proportion d’homme ne sachant pas qu’ils sont infectés par le VIH est beaucoup plus importante que celle des femmes ignorant leur séropositivité.
Quels sont les moyens à notre disposition pour essayer de joindre les hommes et les intégrer dans le soin ? Dans les enquêtes menées en Zambie, les hommes interrogés répondent que le VIH n’est pas leur préoccupation de santé privilégiée, et qu’ils ne souhaitent pas venir dans les sites de prise en charge, trop dominés par les femmes ! La campagne ambulatoire zambienne « SEARCH » essai de toucher l’ensemble d’une population en terme de santé globale, et la simple mise en place d’une tente spécifiquement dédiée aux hommes a bien amélioré la fréquentation et le nombre de tests réalisés chez eux.
Le conseil des couples améliore également le nombre de dépistage chez les hommes mais pose pas mal de challenges (certains hommes se sont fait une profession de l’accompagnement de femmes qui ont besoin d’amener leur « partenaire » à la consultation !). L’autotest est également une façon de mieux dépister, avec une bonne acceptabilité dans les groupes d’hommes les plus jeunes, qui sont habituellement les plus difficiles à dépister. A Khayelitsha dans la région du Cap, pionnière dans le domaine des méthodes de suivi alternatives, les hommes préfèrent à 99% un site uniquement pour les hommes, et 96% demandent des horaires d’ouverture élargis.
Dans les études s’intéressant au timing de mise sous traitement et au maintien dans le soin, les résultats sont divergents, certaines études ne montrant pas de différence entre hommes et femmes, mais d’autres montrent des différences significatives, avec notamment des mortalités plus élevées et des taux de perdus de vue plus important..
En résumé, à tous les stades de la cascade, les hommes font moins bien que les femmes, et il paraît important de mettre en place des services correspondants aux souhaits et aux demandes des hommes.

Webcast de l'intervention de Helen Ayles

Antiretroviral Therapy for Life: Understanding and Improving Retention
Elvin H. Geng, Univ of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
Le traitement antirétroviral "pour toute la vie" : comprendre et éviter les perdus de vue
 

NDR : Elvin Geng nous a fait un beau cours de santé publique adapté à la question des perdus de vue, et je vous conseille fortement la fréquentation du webcast  (30 minutes). En effet, les schémas présentés sont difficiles à traduire en texte.
La question de la rétention dans les soins est cruciale pour la qualité des programmes de santé publique, or les facteurs influençant la rétention sont extrêmement nombreux et variables, d’un endroit à l’autre et d’un individu à l’autre. L’idée de cette présentation est de montrer qu’un programme spécifique adapté à la personne sera plus efficace qu’un programme global de type « Taille Unique » pour tous.
Une revue extensive de la question des perdus de vue dans les pays à ressources limitées a été réalisée récemment (Fox et al. JAIDS 2015). Le phénomène de perdu de vue montre qu’il existe des « entrées-sorties » du système de soin, que nous ne sommes pas à un phénomène de type continu. On identifie des obstacles structurels, psychologiques et cliniques qui sont nombreux. La question du transport pour venir sur le site de prise en charge reste majeure. Beaucoup de perdus de vue sont en fait des transferts, souvent plus de la moitié de ceux qui sont recensés dans les sites, quel que soit le pays (données de la cohorte IdEA).
Quelles solutions ? En premier, identifier les interventions les mois couteuses mais qui s’adressent à plusieurs obstacles (large spectre, exemple, envoi automatisé de SMS) ; ensuite identifier les méthodes plus couteuses et nécessitant plus d’investissement mais dont la généralisation n’est pas utile (ciblée, par exemple visite à domicile en cas de manque d’une visite) ; enfin  voir comment combiner les deux stratégies « large spectre » et « ciblé » pour définir une stratégie globale.
L’idée est d’aller vers une « stratégie de santé publique individuelle » en se basant sur le retour des patients eux-mêmes (c’est ceux qui ont été perdus de vue à un moment qui peuvent le mieux expliquer pourquoi), en ciblant les patients ayant le plus de besoin pour les interventions les plus lourdes (et du coup en s’occupant moins de ceux qui vont bien, qui peuvent bénéficier de stratégies plus légères).
Du point de vue stratégique, on peut soit imaginer dans un premier temps une intervention « bas niveau », puis repérer les patients qui sont plus facilement perdus de vue et intensifier pour eux ; l’autre solution est d’avoir une stratégie « haut niveau » au départ, de repérer les patients qui n’en ont pas vraiment besoin et réduire secondaire le niveau d’intervention.

Webcast de l’intervention d’Elvin Geng

Innovations in Antiretroviral Therapy Delivery
Anna Grimsrud, IAS, Cape Town, South Africa
Innovations daan la délivrance des antirétroviraux

Quatre sujets vont être abordés : les soins différenciés, des exemples d’innovations dans le domaine de la délivrance des ARV, aller plus loin que les patients stablent et faire mieux que de prendre en compte le seul VIH… et voir ce qui va se passer dans les années à venir.
Les soins différenciés sont une façon d’adapter le système de soins aux besoins individuels et évolutifs des patients. Au début de l’histoire de l’accessibilité des antiviraux dans les pays africains, les systèmes proposaient des visites fréquentes avec les médecins, dans des sites centralisés ; nous avons évolué depuis vers des prises en charge infirmières, des visites moins fréquentes, de la décentralisation, des prises en charges communautaire…
Des exemples : donner les ARV plus facilement (sans passage par un soignant) et pour une durée plus longue ; proposer des groupes d’auto-support : là où la méthode a été initiée, près de 40 000 patients au Cap sont suivis actuellement dans les clubs d’observance, et la file active a ainsi pu doubler pour un coût global de prise en charge inchangé, et le modèle s’est répandu en Afrique du Sud, avec près de 100 000 patients suivis dans ce cadre, qui s’étend maintenant à d’autres pathologies comme le diabète ou l’HTA. Dans les townships sud-africains, des entreprises de cyclistes ont vu le jour pour que les patients n’aient pas à se déplacer au centre de prise en charge mais se voient leurs traitements délivrés à domicile. Des pharmacies communautaires se mettent en place, ainsi que des groupes qui s’organisent pour qu’une seule personne aille à la pharmacie et fasse la distribution ; ce système a vu le jour au Mozambique et s’étend à la sous-région. Les systèmes les plus décentralisés proposent suivi et délivrance délocalisées. Le modèle Ougandais Taso s’appui sur des points communautaires de distribution (20 000 patients et 800 sites) puis un niveau encore plus élevé de décentralisation avec un groupe communautaire qui délègue une personne pour aller au site de distribution.
Il est probable que l’acte minimal pour améliorer les services est de séparer le renouvellement des ARV des consultations cliniques, et voir comment cette différentiation peut aider ceux qui sont le plus en difficulté.
Lors du congrès mondial de Durban en juillet 2016, l’IAS lancera une campagne destinée aux ministères de la santé des pays concernés pour essayer de mettre  place des systèmes de soins adaptés au mieux aux besoins des patients et aux ressources des pays, tout en essayant également d’aller vers des stratégies de santé inclusives, en faisant du VIH « une pathologie parmi d’autres » au sein de ces essais de décentralisation et de facilitation de l’accès aux soins.

RDV à Durban !

Webcast de l’intervention d’Anna Grimsrud

Jeudi 25 février

Session plénière

Tuberculosis: Why Do I Have to Take So Many Pills ?
Eric J. Rubin, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA
Tuberculose : pourquoi faut-il prendre autant de comprimés ?

Pourquoi sommes-nous aussi en retard dans le domaine des traitements de la tuberculose (TB) par rapport aux progrès réalisés dans le domaine du VIH ? La première explication humoristique fournie par l’orateur est que tous les chercheurs smarts et intelligents font de la recherche sur le VIH et pas sur la tuberculose comme lui…
L’une des explications est qu’il n’y a pas de marqueur facile d’efficacité du traitement de la TB, comme si on devait traiter le VIH sans charge virale en devant attendre l’amélioration soutenue des symptômes cliniques pour affirmer que le traitement fonctionne.
La tuberculose latente (TB-L) est un état de « tuberculose non  clinique » pour lequel nous n’avons pas de test pour dire quelle est vraiment la probabilité de voir émerger une tuberculose maladie. La positivité de l’IDR ou des tests interféron est bien prédictive d’une potentialité de réactivation, mais sans réellement faire le tri entre ceux qui réactiveront et ceux qui ne verront jamais de tuberculose maladie émerger.
Plusieurs hypothèses existent pour expliquer le passage de la forme latente à la forme maladie :  celle du « scout » (une bactérie se réveille par hasard et se met à réveiller toutes les autres qui lui sont adjacentes) et celle de la sensibilité à l’environnement (un phénomène externe vient réveiller les bactéries « dormantes ». La difficulté est qu’il n’y a pas de bon modèle animal simple pour tester les différentes hypothèses. Dans le modèle de singe, certains individus ayant des formes latentes ont pourtant d’assez fortes charges bactériennes, et cela a été reproduit dans plusieurs expérimentations, ce qui ne plaide pas pour la théorie de bactéries totalement dormantes dans les formes latentes ; une hypothèse est qu’il n’y aurait pas vraiment de « rupture» de la forme latente à la forme maladie, mais un continum permanent entre les deux (très bonne revue de Barry et al., Nature Immunol 2009)
Dans une essai chez les mineurs de fond d’Afrique Australe (Churchyard et al. NEJM 2014), le traitement des personnes asymptomatiques par INH montre une efficacité chez ceux qui le prennent, mais une disparition de l’effet positif dès l’arrêt du traitement, faisant penser que les TB « latentes » traitées par l’INH seul ne sont pas forcément des formes latentes mais des formes très récentes… (NDR : les données de l'essai TEMPRANO sont également intéressantes dans ce champs).
Pourquoi l’effet du traitement est-il si lent ?
Chez des patients traités pour des tuberculoses MDR, la culture de différents sites lésionnels montrent de très grandes différences d’action d’un site à l’ordre, ce qui peut expliquer une certaine lenteur ou des échecs (Prideaux et Nature Med 2015) ; différents phénotypes de résistances sont mêlés au sein de la population bactérienne expliquant aussi cette difficulté.
Concernant les avancées thérapeutiques dans l’idée de raccourcir les durées de traitement ou de réduire le nombre de molécules, les résultats sont franchement décevants : que ce soit l’essai « Remox », avec la moxifloxacine, Oflotub avec l’ofloxacine et Rifaquin avec de fortes doses de rifampicine et une quinolone, tous sont des échecs par rapport à 6 mois de traitement standard.
Parmi les nouvelles molécules, le delanamide et la bedaquiline permettent d’accélérer la décroissance bactérienne et augmentent le taux de succès, mais ne sont pas parfaites. Le linézolide fonctionne mais reste beaucoup trop toxique pour des TB sensibles ; l’excès inexpliqué de décès tardifs dans le groupe bedaquiline versus placebo dans l’essai princeps (même s’il y a plus de personnes guéries du fait de la bonne efficacité anti-TB) fait que l’on ne peut pas pour l’instant utiliser celle nouvelle molécule dans les TB sensibles.
Et pour ce qui est en cours, l’essai STAND (TB-ALLIANCE) compare un traitement standard versus pretonamide – PZA – Moxifloxacin, et les premiers résultats « seraient » prometteurs (mais en fait aucun résultat n’est publié ou communiqué pour l’instant…). Un autre essai, TBTCstudy 32 (TB-trial consortium) est en cours, avec dans le bras « nouveautés », la rifapentine et la moxifloxacine. Enfin, pour les tuberculoses XDR, l’essai Nix-TB teste l’association pretonamide, linezolide et bedaquiline.

(NDR : pas de doute qu’il y a encore pas mal de travail dans le champ de la tuberculose, que ce soit sur les données fondamentales ou les thérapeutiques… d’un congrès à l’autre on a tout de même un peu l’impression de faire du sur-place…)
Webcast de l'intervention d'E. Rubin
 

Drugs: Indiana 2015

John T. Brooks, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA
Consommation de drogues, Indiana 2015

Depuis le début de l’épidémie, la part des usagers de drogues (IVDU) dans les nouvelles infections baisse de façon régulière et très nette, et ne représente plus que 6% des infections (NDR : moins de 1% en France). Mais au tout début de 2015, les services épidémiologiques américains ont été alertés par le fait que 11 nouvelles infections avaient étaient détectées en quelques semaines dans un comté très rural de l’Indiana, alors qu’il n’y en avait eu qu’une au cours de la décade précédente ! A ce jour, cette épidémie a comporté près de 200 cas, à 90% co-infectés par le VHC…
Il y avait 58% de femmes, 34 ans en moyenne, 98% de blancs non hispaniques (ce qui est très inhabituel chez les IVDU VIH+ américains habituels, majoritairement urbains, hispano ou blacks), utilisant les dérivés morphiniques de presription courante en injections, avec des usages trangénérationnels (3 générations partageant le même matériel dans certaines familles !!) , se faisant 4 à 15 injections/j (la drogue est chère, chacun cherche à s’injecter la plus petite dose efficace…), avec le partage de matériel avec 1 à 6 partenaires.
Le pic épidémique est arrivé en Avril 2015 avec plus de 20 diagnostics par semaine : la prévalence dans la petite ville d’Austin est montée à 4,6% en février 2016, ce qui en fait la prévalence la plus élevée des USA.
La réponse à l’épidémie s’est faite rapidement et en plusieurs phases : détection initiale, mise en place d’une réponse d’urgence (très forte et très couteuse, qui commençait par l’ouverture des droits sociaux), mise en place de service de prévention pour que les négatifs ne se contaminent pas. La plupart des diagnostics de fin 2015 et début 2016 sont des personnes contaminées pendant le pic épidémique mais qui avait décliné le test à ce moment là, ce qui laisse à penser qu’il n'y a plus eu de nouvelle infection après l’intervention. (NDR : pour ceux qui sont intéressés par la méthode de réponse à l’épidémie, un diaporama très bien présenté à l’IAS à Vancouver en 2015 ICI).
Il s’agit bien sûr d’une même souche pour l’ensemble des cas, et qui n’a pas été diffusé ailleurs, a priori. Plus de 85% des infections diagnostiquées sont récentes.
Très peu des personnes contaminées avaient un emploi ou une assurance, elles avaient également très peu de connaissance sur le VIH, ses modes de transmission et traitements, une extrême méfiance vis-à-vis des institutions et de la loi, pas de ressource de santé locales (un seul généraliste pour la ville d’Austin, hôpital le plus proche à 45 minutes de route), pas de permis de conduire, ni de voiture (un comble aux USA !! qui illustre l’extrême pauvreté et marginalisation de ces populations) et bien sûr… une interdiction des programmes d’échanges de seringues par la loi de l’état, qui a dû être changée en urgence (la loi fédérale a également été adaptée entre temps pour pouvoir répondre à ce type d’épidémies).
L’étincelle ayant mis le feu à l’épidémie est bien sûr l’introduction du VIH, mais la base est la surconsommation et l’injection d’opioïdes, qui est un vrai fléau aux USA, avec en 2009 un croisement des courbes des morts d’overdose (qui monte très régulièrement) et des accidents de voitures (qui baisse très régulièrement)  pour l’ensemble des USA. Plus les opioïdes sont prescrits, plus le nombre d’injecteurs augmente. Entre 2006 et 2012, le nombre d’infection VHC aigües a explosé dans l’Est et le Centre des Etats-Unis, et notamment dans l’Indiana.
Comment prévenir ? Les méta-analyses montrent en moyenne 56% de réduction du VIH avec les échanges de seringues, 64% avec les traitements de substitution… On connaît donc très bien ce qui est efficace…
En conclusion, l’orateur pense qu’il faut faire quelque chose concernant la prescription des opioïdes aux USA car aucun indicateur n’est dans le vert, tout montre que le pire est à venir ! Et concernant le phénomène épidémique, que vigilance, prévention, réactivité sont de mise, une nouvelle épidémie de ce type pouvant aujourd’hui survenir n’importe où aux USA…

Webcast de l'intervention de John Brooks

Tuberculosis and Other Opportunistic Infections/Cancer Prevention: Hits and Misses

Session de communications orales libres - Tuberculose et autres infections opportunistes : succès et manques

Empirical TB Treatment in Advanced HIV Disease: Results of the TB Fast Track Trial
Alison Grant - London Sch of Hygiene & Trop Med, London, UK
Traitement empirique de la tuberculose dans la maladie VIH avancée : résultats de l’essai Fast-Track

La tuberculose (TB) est la première cause de mortalité liée au VIH dans les PED. Traiter la TB efficacement serait un bon moyen de diminuer la mortalité liée au VIH. L’hypothèse est que l’on peut proposer un traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH sur un faisceau de critères cliniques et biologiques plus « pointus » que la triade clinique (toux/fièvre/amaigrissement) de l’OMS. Dans cette étude, les infirmières relèvent le diagnostic de la TB et du VIH et mettent en route les deux traitements (anti-TB puis ARV 15 jours plus tard).
Le triage entre suspicion de TB ou non se faisait sur : un IMC < 18,5, une hémoglobine < 10 g/dl et un test urinaire LAM + ; la positivité de l’un des trois critères entrainait une « forte » suspicion de TB et la prescription d’un traitement anti-TB et 15 jours plus tard le traitement ARV, indépendamment de la présence ou non de signes cliniques. Les patients étaient classés en risque intermédiaires si les trois critères biologiques étaient négatifs mais avec au moins un des signes cliniques de la triade de l’OMS, et réévalués dans la semaine ; les patients ayant ni signe clinique, ni biologique étaient classés à faible risque et le traitement ARV était débuté sans traitement anti-TB. Il s’agit d’un essai en clusters dans 24 sites d’Afrique du Sud, avec 12 sites actifs et 12 sites contrôles. Le critère de jugement principal était la mortalité à 6 mois : un peu plus de 3 000 patients ont été inclus  (1507 dans la stratégie/1516 dans les contrôles). Le triage dans le groupe intervention a donné 46% de haute probabilité, 32% moyenne et 23% faible probabilité. Les personnes mises sous anti-TB débutent leur traitement antiviral un peu plus tard que les autres (l’hypothèse inverse avait été faite lors de la construction de l’étude). 11.5% des fortes suspicions sont confirmées microbiologiquement, contre 4.4% dans le groupe intermédiaire et 1.2% dans le groupe faible probabilité). Il n’y a pas de réduction sensible de la mortalité, qui était le critère principal) dans cette étude, cette stratégie « agressive » de traitement de la tuberculose n’est donc pas validé. (NDR : le critère biologique LAM+, probablement le plus spécifique de la triade adoptée, est en fait celui qui est le moins souvent positif dans la triade , et les deux autres manquent certainement de spécificité…).

Acceptability of Large-Scale Household-Based TB Screening: HPTN 071(PopART) Trial
Comfort R. Phiri for the HPTN071(PopART)
 ZAMBART, Lusaka, Zambia
Acceptabilité d’une intervention à domicile à large échelle pour le dépistage de la tuberculose : essai HPTN071 « PopART »

L’idée de cette étude est de proposer un dépistage extensif de la TB en Zambie. Il s’agit d’une étude en clusters, avec trois bras de 7 communautés chacun. Les trois bras comparés sont « intervention PopART + ARV immédiat », « Intervention PopART et traitement selon les recommandations habituelles du pays pour les ARV », versus « Standard of care ». Dans cette présentation, seule la partie interventionnelle « PopArt » a été présentée, et non pas la comparaison entre les trois bras
Le « PopArt package » est une intervention de santé publique assez complète basée sur la visite à domicile de travailleurs communautaires, avec de multiples services (vaccination, suivi anténatal, dépistage de la tuberculose et du VIH, dont un dépistage de la TB systématique de toute la famille à domicile, avec analyse des échantillons en GenXpert pour les personnes VIH + et en culture standard pour les personnes VIH-.
L’étude a recensé 253 000 personnes, obtenu 212 000 consentements de participation, 209 000 ont été screenés, 2 583 avaient des symptômes de TB, 2 114 ont eu un prélèvement biologique (examen des crachats selon l’une ou l’autre technique en fonction du statut VIH), 1 918 reçoivent le résultat et 167 (8.7%) sont diagnostiqués positifs ; 133 débutent un traitement anti-TB. 1 003 patients au total avaient la tuberculose, mais les 5/6èmes étaient déjà pris en charge.

HIV-Associated XDR TB Is Transmitted in Households and Hospitals in South Africa
Sara C. Auld - Emory Univ, Atlanta, GA, USA
La Tuberculose XDR associée au VIH se transmet àa domicile et dans les hôpitaux en Afrique du Sud
Dans les analyses de cohortes d’Afrique du sud (TRAX), 70% des patients ayant une MDR-TB ont une forme « acquise » et pas d’ATCD de traitement de tuberculose, ce qui démontre la très bonne transmissibilité des formes résistantes.
L’étude a été menée au Kwazulu-Natal où la prévalence du VIH et de la TB est très élevée, avec une étude phylogénétique permettant de relier entre elles les souches isolées chez différents patients, ainsi qu’une étude sociale (contacts hospitaliers, domestiques, au travail etc…) et de facteur de risque ; 404 patients porteurs d’une TB-XDR ont été identifiés et inclus pendant la période de l’étude (2010-2014); 77% d’entre-eux sont infectés par le VIH (57% étaient traités et 88% des traités avaient une CV indétectable).
L’étude met en évidence des transmissions intrafamiliales, ainsi que dans le voisinage immédiat des cas, et à l’hôpital, avec notamment des patients hospitalisés plus de 6 mois sans que le diagnostic de TB-XDR ne soit fait et que des mesures de prévention de la transmission ne soit prises. Un lien épidémiologique entre les patients et les souches est fait pour 122 (30%) des cas.

Beta-Lactams Against TB: Teaching a New Trick to an Old Dog

Andreas H. Diacon - Stellenbosch Univ, Bellville, South Africa
Les B-lactamines contre la tuberculose : apprendre la grimace à un vieux singe…

Les mycobactéries produisent un haut niveau de B-lactamases, ce qui les avait initialement écartées de l’arsenal des antibiotiques dédiés au traitement de la tuberculose, mais les carbapenems peuvent avoir une certaine efficacité, en particulier si on les combine, in vitro, à de l’acide clavulanique. Dans la mesure où il n’y a pas de modèle animal efficace, les antibiotiques dans cette étude ont été testés chez des patients ayant une TB sensible active, avec crachats positifs, pour une étude de bactéricidie in vivo de 14 jours (mesure de la différence de concentration bactérienne dans les expectorations avant et 14 jours après la mise sous traitement). Les antibiotiques utilisés sont le faropenem (po), le meropenem (iv), combinés avec de l’acide clavulanique (po), comparés à un traitement contrôle par quadrithérapie classique.
Le traitement par faropenem par voie orale ne fait pas grand chose (les concentrations sériques de faropenem obtenues sont très faibles), de même que la décroissance bactérienne ; le meropenem fait nettement mieux et le traitement classique est le plus efficace. Les diarrhées sont plus fréquentes dans les deux groupes B-lactamine, par rapport au groupe témoin, probablement liées à l’acide clavulanique.
En conclusion, il y a bien une activité des B-lactamines, le meropenem pourrait avoir un rôle intéressant, l’intérêt de l’acide clavulanique associé doit être interrogé…
Une forme de faropenem modifiée permettrait d’avoir des concentrations sériques dix fois supérieures en restant par voie orale, mais le produit n’est pas encore en phase I…

Pre-ART Cryptococcal Antigen Titer Associated With Preemptive Fluconazole Failure
Bozena M. Morawski - Univ of Minnesota, Minneapolis, MN, USA
Traitement préemptif de l’infection à cryptocoque en fonction de l’antigénémie avant la mise sous traitement antirétroviral

L’OMS recommande actuellement que les patients VIH+ immunodéprimés soient mis sous traitement préventifs par fluconazole. L’essai ORCAS a été mené en Ouganda dans 18 centres de prise en charge, en deux phases : observationnelle (application simple des recommandations de l’OMS) puis interventionnelle (introduction d’un traitement par fluconazole en cas de positivité de l’Ag Cryptococcique).
Les patients ayant une méningite clinique étaient exclus. Les patients inclus recevaient 800 puis 400 mg par jour, sans prévention secondaire à la fin du traitement, qui durait 10 semaines en tout.
La prévalence de l’Ag crypto à l’inclusion (Ag-C) était de 8%, avec 152/174 qui répondaient aux critères de l’étude et 151 ont pu être analysés.
Résultats : 10% des patients vont développer une méningite dans les six mois malgré le traitement préemptif, et majoritairement pendant les 10 premières semaines. Il y a vraiment un « effet-taux »: plus le taux d’Ag cryptococcique est élevé à la baseline, plus le risque de développer une méningite malgré le traitement est élevé.
En pratique, malgré le traitement préemptif, le risque de méningite/décès reste de l’ordre de 25% à 6 mois, et il est relié au titre d’Ac et au taux de CD4.
L’une des raisons pour laquelle le traitement n’a été que de 10 semaines (en Afrique du Sud la durée de traitement des cryptococcoses prouvées est de 12 mois) est essentiellement lié à des problèmes de disponibilité du fluconazole en Ouganda actuellement…

Immediate ART Initiation Reduces Risk of Infection-Related Cancer in HIV Infection

Alvaro H. Borges for the INSIGHT-Study Group  CHIP, RigsHospet, Univ of Copenhagen, Copenhagen, Denmark
L’introduction immédiate des ARV réduit le risque de cancer viro-induits au cours de l’infection par le VIH

Le cancer est maintenant une cause majeure de mortalité chez les patients infectés par le VIH et traités dans les pays industrialisés. Dans l’étude START (4 685 patients randomisés, traitement immédiat versus différé), la réduction de risque de cancer lié au traitement immédiat versus traitement différé est de l’ordre de 66%, ce qui était inattendu du fait que les participants à l’étude étaient assez récemment infectés jeunes et avaient des CD4 élevés.
L’hypothèse est que la réduction du risque dans cette étude est plus importante pour les cancers induits par des virus que pour les autres.
Les auteurs ont retrouvé 6 cancers viro-induits dans le groupe traitement immédiat et 23 dans le groupe traitement différé (Kaposi, Hodgkin, Lymphomes, cancer anal et cervical). Huit cancers non-viro induits dans le groupe immédiat et 16 dans le groupe différé.
La réduction de risque pour les cancers viro-induits est de 72% (et statistiquement significative), et pour les non-viro induit de 51% (sans différence significative), mais il s’agit probablement d’un manque de puissance de l’étude sur ce critère. Les acteurs de risque sont l’âge plus élevé et une charge virale élevée à l’initiation des ARV ; le fait de vivre dans un pays industrialisé est un facteur protecteur (ils s’agit d’une étude multicontinentale). Dans le groupe des cancers non-viro induits, seul l’âge est prédictif de la survenue de cancer.

ACTG A5298: A Phase 3 Trial of the Quadrivalent HPV Vaccine in Older HIV+ Adults

Timothy J. Wilkin for the ACTG A5298 Protocol TeamWeill Cornell Med Coll, New York, NY, USA
ACTG A5298, un essai de phase III du vaccin HPV quadrivalent chez des adultes de plus de 26 ans infectés par le VIH

Les deux moyens actuels pour lutter contre le cancer du canal anal sont de screener/traiter ou de d’avoir  vacciné avant les premiers rapports sexuels…
L’hypothèse est que la vaccination des HSH ou de femmes VIH+ permettrait de limiter la progression de la maladie HPV ou la présence d’HPV au niveau de la muqueuse. Il s’agit d’une étude randomisée, vaccin quadrivalent versus placébo, selon le protocole habituel de vaccination (vaccin Merck). La cytologie de contrôle est réalisée tous les 6 mois, avec un suivi prévu pour 4 ans, mais l’étude a été arrêtée en cours par le DMSB car il paraissait évident que l’on ne mettrait pas en évidence de différence significative sur les critères de jugements principaux.
Résultats : 575 personnes ont été randomisées, 18% de femmes, les CD4 sont en moyenne à 602/mm³ et 90% des patients ont une CV indétectable.
Pas de problème de tolérance, 8 décès non reliés aux vaccins (6 dans le groupe placébo).
On constate une petite diminution du portage des HPV anal, de la persistance de l’HPV préalablement présent  mais les différences sont très faibles et non significatives. Pour le portage oral, il y a un avantage au vaccin pour les patients antérieurement porteurs d’HPV, avec significativement moins de portage persistant chez les vaccinés par rapport au groupe placebo.
La cytologie anale ne montre pas de différence particulière entre les deux groupes.
La quasi totalité des vaccinés séroconvertissent, ce qui illustre la bonne « efficacité potentielle » du vaccin dans cette population… mais les résultats ne plaident donc pas pour la vaccination HPV pour les adultes VIH+, qu’ils soient déjà porteurs d’HPV ou pas. Reste la question de la prévention des cancers oropharyngés, pour lesquels il n’existe aucune méthode publiée de dépistage et de prévention, et cette voie devrait être explorée puisque l’on a ici un petit effet positif.

Is Intensive Cervical Cancer Screening Justified in Immunosuppressed Women?

Michael J. Silverberg Kaiser Permanente Northern California, Oakland, CA, USA
Le screening intensif des cancers du col chez les femmes immunodéprimés est-il justifié ?

La question est de savoir si les femmes immunodéprimées, VIH ou non, doivent bénéficier d’un screening plus actif du cancer cervical. Les femmes de 18-70 ans suivies dans la cohorte Kaiser-Permanente, entre juillet 96 et juin 2014 étaient éligibles pour cette étude cas-témoin.
Sur l’ensemble des femmes suivies dans la cohorte, on dénombre pendant la période de l’étude 20 146 lésions de type CIN-2 ou plus, 11 275 CIN-3 ou plus, et un peu plus de 600 cancers. Ces cas ont été appariés à 100 780 témoins ! Seulement 36 patientes étaient VIH+ parmi les 20 000 cas, 1 370 femmes avec un traitement immunosuppresseur et 51 avaient bénéficié d’une transplantation d’organe.
Il n’y a pas de doute sur le fait que les femmes VIH + immunodéprimées ont un risque plus élevé que les autres de lésions HPV-induites CIN-2 ou plus : le RR est globalement de 2 pour l’ensemble des femmes VIH+ par rapport aux témoins,  mais il monte à 5.7 si les CD4 au moment du diagnostic de la dysplasie sont < 200/mm³, est le RR est de 3 en cas de CD4 entre 200 et 500. Par contre, il n’y a pas de sur-risque avec le VIH en cas de CD4 > 500 ; pour les immunosuppresseurs, par contre, il existe pour les femmes transplantées, avec un RR = 3.3. Les données sont quasiment identiques si l’on regarde les CIN-3
En pratique, il paraît justifié d’intensifier le dépistage chez les femmes VIH+ immunodéprimées, mais au delà de 500/mm³, on rentre probablement dans le droit commun.

Et voilà, c'est fini ! Rendez-vous pour le compte-rendu du congrès mondial de Durban en juillet 2016 et pour la prochaine CROI, à Seattle en 2017 !

Enntre-temps pour ceux qui sont intéressés, vous pouvez apprendre par coeur le Guide de prise en charge des patients VIH+ dans les pays à ressource limité... coordonné par l'excellent Pr. Bouchaud... et gratos en plus !

Cette année, nous bénéficions de l'aide du Dr Luc de St Martin, du CHU de Brest, membre du bureau du COREVIH-Bretagne. Sa chronique n'est pas financée par l'Etat français avec des vrais morceaux d'argent public dedans, mais le site du COREVIH ne va pas faire d'ostracisme (et on connait son esprit d'indépendance !)

Lundi 22 - suite du Workshop "Young investigators and trainees"

Dans l’après-midi, un workshop était consacré aux problèmes de méthodologie des essais cliniques. Jennifer Kiserde Denver enfonçait des portes ouvertes rappelant la différence pharmaco-cinétique, la molécule,  et pharmaco-dynamie, l’effet, et l’insuffisance des données purement plasmatiques (métabolites actifs et/ou toxiques, concentration intra-cellulaire, liaison protéique, variation intra et inter-individuelles avec la notion de « genetic relative contribution », variations physiologiques (grossesse) ou pathologiques (insuffisance rénale ou hépatique). Elle ne fournissait finalement pas de clef pour designer ou de grille de lecture pour interpréter les données pharmacologiques. Malgré quelques exemples, malheureusement trop “classiques” dans le VIH, ce n’est resté qu’un cours universitaire de base. Patrick Sullivan d’Atlanta, qui a pris sa suite,  lui a bien rappelé la richesse des big data, la difficulté à en assumer l’intégration et la fiabilité (« veracity » dans le texte) malgré les espoirs, peut-être exagérés (60% de gain de productivité ?), des managers économiques. A l’aide de plusieurs exemples, il a pourtant montré l’excellente corrélation entre les données issues des réseaux sociaux et les données de l’épidémiologie « conventionnelles ». Si cette partie, au vu des volumes de données stockées comparées à leur infime exploitation est une potentialité en termes de Santé Publique, sa partie sur la télémédecine est restée plus anecdotique et finalement presque hors sujet.

Enfin, Martina Morris de Seattle, à l’aide d’exemples concrets difficilement mis en scène par une technologie déficiente (merci à l’appariteur d’avoir rétabli le contact parce que sans le « live » c’était difficile à appréhender), a montré combien l’épidémiologie conventionnelle, cas/témoin, cohorte…) était impuissante à prédire l’impact d’une politique de prévention, ici TasP et/ou Prep, sur une épidémie et que seuls des outils statistiques adaptés (et gratuits : Epimodel et ses déclinaison), Exponential-Family Random Graph Model (ERGMs) avec une simulation longitudinale, pouvaient rendre compte d’une réalité locale (elle a fortement insisté) dont l’incidence, la prévalence et le ratio monogamie/« concurrent partners », voire l’efficacité du système de soin, sont spécifiques. Modifier un paramètre, c’est passer de l’échec au succès, c’est dire combien la connaissance à priori du contexte local puis la simulation de l’impact des politiques envisagées sont indispensables à toutes décisions d’une politique de prévention. Un guide de l’OMS, basé sur ces outils, pour l’évaluation des politiques de santé nationale en matière de PreP est, d’ailleurs, en cours de relecture, « PreP Tool ». Pour un béotien c’était parfait.

Mardi 23 février

Pour ce deuxième jour de congrès, beaucoup de sessions concurrentes avec l’effet migratoire garanti et une évidence : l’erreur de casting. Le vieillissement prématuré et les co-morbidités sont « out » et les approches thérapeutiques innovantes « in », d’où un auditorium quasi-vide et le couloir devant la « petite salle » plein de migrants assis à même le sol, devant des écrans déportés…les organisateurs n’ont visiblement pas senti le vent tourné.

De cette matinée butineuse, une communication de Joseph J. Eron, Jr de Chapel Hill,  (Safety Immunologic and Virologic Activity of Anti-PD-L1 in HIV-1 Participants on ART), sur une approche novatrice, les antiPD-L1 sont, comme leur nom ne l’indique pas, des débloqueurs de la fixation du ligand sur le récepteur PD-L1 qui inhiberait la réponse CD8…  Testés en terme de récupération immunitaires vis-à-vis du VIH (anti-gag) pour la première fois en phase 1, ils ont confirmé, chez 8 patients dont 2 sous placebo, tout leur potentiel : une efficacité médiocre ou plutôt très hétérogène, 2 patients répondeurs et 4 absolument pas, et une toxicité majeure : « hypophysite » auto-immune avec insuffisance surrénale haute… L’orateur trouvait les résultats encourageants ! Conclusion : l’homme n’est pas (que) un macaque et ce qui est acceptable, en terme d’effets secondaires, dans le cadre de cancer généralisé ne l’est pas dans celui d’une maladie chronique, a fortiori chez des volontaires sains à charge viral contrôlée. Suggestion aux investigateurs : attendre les données de nos confrères cancérologues (déjà des problèmes d’auto-immunité) avant d’aller plus loin… Les journées passent et le message reste : les anticorps c’est génial mais ça ne sert à rien.

Changeons de couloir pour écouter Jeidi Crane de Seattle et comparer différents scores de risque cardio-vasculaire, 3 tout-terrains (Framingham,…) et un spécifique aux patients HIV (DAD score), avec les évènements de type athéro-thrombotique, par opposition aux vaso-spastiques (on peut discuter le concept sachant la plaque athéromateuse une parfaite épine irritative pour un spasme…), survenus dans une cohorte agrégeant plusieurs milliers de patients issus d’essais randomisés US entre 1998 et 2011… Basé sur un modèle de Cox, un frailty model aurait pu être plus adapté, avec une volonté de confirmation de l’évènement (dosage des enzymes cardiaques…), elle montre que l’ASCVD score, recommandé dans l’arbre de décision de la prescription de statines en prévention primaire dans la population générale, est le meilleur. Reste que les différences ne semblaient pas majeures (c’est heureux pour des scores qui, on l’espère, sont tous faits pour converger vers la réalité…), et que l’on confirme, encore une fois, que le séropositif est un homme comme un autre….

Restons dans notre fauteuil et écoutons Felicia Chow de San Francisco nous rappeler que si des accidents vasculaires ischémiques cérébraux sont entre 15 et 80% fois plus fréquents chez le séropositif, c’est au détriment des femmes (RR 1,78 vs 1,08), justifiant d’en rechercher les facteurs de risque dans l’ALLRT cohorte, suivi longitudinal post 7 essais ACTG dont l’oratrice nous vante la rigueur et l’exhaustivité. Après quelques exclusions justifiées, il reste 6 933 des 7 080 participants initiaux, dont 36 AVC chez les hommes et 18 chez les femmes donc 1,4 vs 2,88 pour 1000 patient/years… non significatif après ajustement à l’âge (p=0,07) (augmentation classique avec l’âge mais, chez les femmes, une fréquence accrue d’évènement précoce) et une surreprésentation des afro-américains. Le facteur de risque est hypertensif (l’hypertension résistante est déjà connue pour être associée au phototype V et VI dans la population générale) et… le temps passé avec plus de 200 copies de charge virale mais le scoop est venu du facteur protecteur : l’obésité (RR : 0,46) ! Donnant lieu à question légitime et réponse embarassée… Conclusion : surveillez la tension de vos patient(e)s, traitez tôt et bien, vérifiez chez les phototypes élevés que vous êtes efficace (MAPA) et méfiez-vous des femmes.

Mercredi 24 février

Il est intéressant de voir comment les nouvelles molécules se positionnent d’emblée dans la PrEP ; reflet et du rapport tolérance/efficacité déjà élevé en curatif laissant peu de place et à cout élevé aux nouveaux venus, et de la frilosité des molécules installées qui ne voient pas dans le PrEP un marché justifiant de prendre le risque (tolérance, inefficacité) de nuire à l’image. Quels produits nous concoctent nos industriels en Long Acting (LA) ?

ViiV healthCare
Commençons par le « vieux » cabotégravir :

-       ECLAIR : 1 LATTE : 0

Cet INSTI en suspension de nanoparticules est capable, on le sait, de protéger les macaques de l’infection à SIV inoculé par voie rectale ou vaginale. Peut-il faire  mieux ? Oui, à 50 mg/kg IM monodose protège à 100%, jugé à 17 semaines, d’un challenge SIV intraveineux à J15 ; même si dans les autres bras (deux doses à 50 ou une dose à 25 et une dose à 50) il y a eu 3 échecs en tout. Plus de 85% de protection, c’est le niveau d’une PrEP orale. Dans 10 ans le safe ball hero/cabo sera-t-il à la mode ?

-       ÉCLAIR : 1 LATTE : 1

En association à la Rilpivirine LA, en IM aussi, les réactions locales sont quasi-constantes (plus de 90%), mais sans entrainer d’arrêts importants, avec, nous sommes en curatif, 91% des patients à moins de 200 copies à 32 semaines. Les échecs survenus dès le premier mois n’ont pas créé de résistance et l’efficacité a été jugée comparable au bras contrôle oral (cabotégravir-ABC/3TC).

-       ECLAIR : 1 LATTE : 2

En monothérapie, 4 semaines de leading oral suivie de 800mg IM  tous les 3 mois montrent que seuls, c’est mieux, 59% des 127 patients ont présenté une réaction au point d’injection (durée médiane : 3 jours), qui semble diminuer avec les cycles, mais les trois-quarts préfèrent cette voie par rapport aux comprimés. Plus embêtant, les 3 épisodes d’AE (neutropénie, rhabdomyolyse et asthénie) certes réversibles, mais après arrêt du traitement, les 23% de céphalées et la variabilité pharmacodynamique qui fait que tous les patients n’atteignent pas la cible (une séroconversion…) de 4x PA-IC90 incitant à privilégier 600mg toutes les 2 mois pour les études de phases 3.

Finissons avec le pipeline anti-HIV de BMS cédé à ViiV en décembre…

-       BMS-98619 (tout est une  adnectine, courte portion de la fibronectine humaine, qui modifiée porte une activité anti- gp41 (EC50 à 8,5nM) à une extrémité, une activité anti-gp120 (EC50 à 5,4) de l’autre et, enfin !, un inhibiteur de fusion (pour améliorer la barrière de résistance, son EC50 n’est que de 0,4) coté gp-41 et pour finir le bricolage une fusion avec une molécule d’albumine pour augmenter la demi-vie (qui atteint 30 h fait baisser l’EC50 de 0,27, une broutille !)… Malgré tout ce trafic, les différents effets semblent synergiques et la combinaison a une EC50 supérieure à 30 ! BMS vient donc d’inventer la trithérapie fonctionnelle, non plus en STR mais en SMR (Single Molecule Regimen*, néologisme déposé). Potentiellement séduisant si le développement, en sous-cutané, ne montre pas de limite (immunogénicité, diffusion, toxicité…). On attend la suite avec impatience.

MSD :

-       Le MK-8591 est un NRTTI dont la particularité est que son anabolite triphospaté MK-8591-TP, présente une demi-vie intracellulaire (PBMC) très longue. Chez le macaque infecté par le SIV des doses hebdomadaires orales de 3,9 à 18,2 mg/kg diminuent la virémie de 2 log et ils restent indétectables pendant plus de 7 jours. Chez l’homme une dose de 10 mg per os suffit à maintenir pendant plus de 7 jours (demi-vie : 160h) un taux supérieur au taux efficace chez l’animal, et chez le naïf baisse de 1,67 log la charge virale à J6 sans rebond à J10. Quant à la voie parentérale une formulation parentérale maintient ces taux pendant plus de 6 mois. L’hypothèse de 1 an a été murmurée...

3RTI

-       L’UCLA propose un film polymère de polycaprolactone biodegradable à implanter en sous-cutané qui sert de réservoir et délivre progressivement du Tenofovir Alafenimide Fumarate (TAF). La surface du film, et l’épaisseur jusqu’à 15 µm, sont linéairement corrélées au taux de libération et le TAF reste stable délivrant encore 2,2 mg/j à J60 et 1,2 à J90. Reste à voir in vivo….

GSK

-       Sur le modèle macaque/SIV le GSK1265744, nouvel anti-intégrase, a montré son efficacité dans sa formulation LA. Il s’agissait ici de vérifier ces données sur un panel de pseudo-virus recombinant à partir de 20 clades (A1, AE, B, C and D) issus de souches cliniques puis sur 2 virus résistant au raltégravir (mutation G140S ou Q148H et E92Q ou N155H). Résultats concluants ! Un nouveau LA arrive.

Conclusion (du jour) : l’argument marketing d’avenir c’est le LA, oubliez le STR, ringard !, en attendant le LA/SMR. Reste qu’il s’agit d’outils probablement très puissants concernant tant la pardonnance que l’observance. A consommer, quand ils seront à maturité sans modération tant en PrEP qu'en TASP.