La Chronique indépendante du COREVIH-Bretagne, avec des vrais morceaux d'argent public dedans...

C'est parti ! Pendant 3 jours, nous avons phosphoré à plus de 2000 mètres d'altitude. Une belle moisson que cette édition 2019:  les résultats partiels de l'essai ANRS de traitement 4 jours sur 7 "Quatuor", des données complémentaires des essais "Prevenir" (PrEP en France) et Reflate (raltégravir versus éfavirenz dans le cas de traitement concomitant de la tuberculose), des données sur l'utilisation du dolutégravir pendant la grossesse, des données long terme des essais GEMINI (bithérapie DTG/3TC) et même de nouvelles bithérapies en perspectives (MK-8591 et doravirine associées). Des données nouvelles également sur les comorbidités, les maladies non-transmissibles, la prévention. Et quelques scoops sur la prise de poids...

Et si vous souhaitez des informations plus détaillées en direct du congrès et en français, lire les synthèses très claires de l'équipe de Charles Cazanave, Romain Palich et Jean Philippe Madiou pour la lettre de l'infectiologue.

On ne change pas les codes couleurs: si un lien hypertexte est en rouge, c'est que le PDF du document se trouve au bout ! Quand c'est en italique est noté NDR, pour note de la rédaction, c'est que je me permets de donner mon avis personnel à moi...
Et les chroniques ne sont pas relues par l'industrie pahrmaceutique avant publication, juste par Halima Campeaux, mon assistante administrative que je remercie ici, en charge d'expurger fautes de grammaires et d'orthographes.

Bonnes Chroniques

Dr Cédric Arvieux - COREVIH-Bretagne

Lundi 22 juillet

Données concernant l'utilisation du dolutégravir (DTG) chez les femmes en âge de procréer

Anomalies de fermeture du tube neural en fonction du traitement antirétroviral dans l'étude Tsepamo, Botswana
Rebecca Zash, Harvard T.H. Chan School of Public Health, United States

L'étude TSEPAMO a été mis en place en 2014 pour étudier les issues de grossesses chez les femmes vivant avec le VIH, notamment concernant les risques d'anomalies de fermeture du tube neural (AFTN) sous éfavirenz (EFV). Au cours de l'étude, le dolutégravir (DTG) a été introduit en 1^ère ligne dans le programme de traitement du Botswana. Dans une 1^ère analyse menée en avril 2018, l'incidence des AFTN était de 4/426 (0.94%) sous traitement comportant du DTG à la conception, 10 fois plus élevée que dans les autres groupes d'exposition et chez les femmes non-infectées par le VIH, ce qui a amené l'OMS à déconseiller temporairement l'utilisation du DTG chez les femmes en âge de procréer. Le très grand intervalle de confiance ont poussé à poursuivre et élargir l'étude à de nouveaux sites. Avec une année de recrutement supplémentaire, l'incidence des AFTN avec le DTG est 0.30%, comparée à un risque de 0,10% avec les autres ARV. Elle a donc considérablement baissé depuis l'alerte initiale, car un seul cas supplémentaire a été détecté depuis, pour un plus grand nombre de nouvelles grossesses, portant le nombre de cas sous DTG à 5/1683 grossesses, contre 15/14792 chez les femmes sous traitement ARV à la conception sans DTG. Il existe donc toujours un petit sur-risque avec le DTG par rapport aux autres antiviraux, mais ce sur-risque, pour un évènement qui reste très rare, a incité l'OMS à ne plus déconseiller l'utilisation du DTG chez les femmes en âge de procréer.
Les systèmes habituels de pharmacovigilance sont conçus pour détecter des signaux assez importants, pas des alertes de basse intensité. L'avantage de Tsepamo est d'avoir été conçu pour détecter ce type de signal ; son inconvénient est qu'il est difficile de savoir quoi faire d'un signal faible. Cette problématique fait l'objet d'un article très intéressant paru dans le Journal de l'IAS.
Les premiers résultats de l'étude Tsepamo sont également communiqués dans bref un article du New England Journal of Medicine de 2018 et la version définitive dans un article complet du 22 juillet 2019.

Répondre au signal de sureté concernant le dolutégravir : données supplémentaires du Botswana
Mmakgomo Mimi Raesima, Botswana Ministry of Health and Wellness, Botswana

Le Botswana a positionné le DTG en 1^ère ligne de traitement dès mai 2016. Suite aux premiers résultats de TSEPAMO, le ministère de la santé du Botswana a mis en place un programme spécifique pour étendre la surveillance à 4 sites supplémentaires, soit 22 sites au total en englobant les sites "Tsepamo", ce qui couvre 92% des grossesses et naissances du pays. Les données de toutes les naissances de femmes  ont été collectées sur les sites,  et entrées dans une base de données. Les CDC ont analysé les données anonymisées. En 6 mois, on dénombre 3376 grossesses sur les 22 sites, dont 24 % chez des femmes vivant avec le VIH (3%  étaient sous ARV à la conception) : 152 sous DTG (28%), 69% sous EFV. Trois cas d'AFTN ont été retenus pendant la période de surveillance (deux probables et un certain) : 1/152 grossesses pour le DTG et 2/2328 grossesses chez les femmes VIH-, ce qui donne une incidence de 0.66 % sous DTG versus 0.09 % chez les femmes séronégatives et 0 chez les femmes vivant avec le VIH ne recevant pas de DTG à la conception. Le risque sous DTG reste inférieur à 1%, comme dans l'étude TSEMAMO. On est donc en présence d'un sur-risque statistiquement significatif, mais qui reste très faible.

Pas de survenue d'anomalies de fermeture du tube neural pour 382 femmes sous dolutegravir au moment de la conception au Brésil
Fernanda Fernandes Fonseca, Ministry of Health, Brazil

Le Brésil propose une prise en charge gratuite du VIH depuis 1996. Au moment du signal venant de l'étude TSEPAMO, le DTG était déjà largement utilisé car mis en première ligne en 2017. Le système de surveillance brésilien est très particulier car totalement informatisé (système SICLOM) est dépendant du seul canal gouvernemental. Il permet assez facilement de mettre en place des enquêtes spécifiques, comment cela a été fait pour le DTG. Une surveillance spécifique de toutes les grossesses sous inhibiteurs d'intégrases à donc été mise en place en 2018. Sur 3390 grossesses pendant cette période, 2507 disposaient de dossiers complets, aucun cas d'AFTN n'est signalé chez des femmes sous traitement ARV au moment de la conception. Deux cas d'AFTN sont signalés  chez des femmes mises sous traitement plus tardivement : un sous EFV mis en place après 9 semaines et une sous RAL après 10 semaines. L'incidence habituelle des AFTN au Brésil est de 0,006%, soit 6 cas pour 100 000 naissances, avec une politique de prévention par acide folinique pendant la grossesse.
La surveillance a été étendue aux avortements et de mort-nés, qui ne retrouve pas d'anomalie non plus. Compte tenu des faibles effectifs, une surveillance active se poursuit.
NDR : En pratique, compte-tenu de l'incidence habituelle très faible des AFTN au Brésil, il n'est pas exclu que l'étude soit sous-dimensionnée pour montrer une faible augmentation d'incidence, il est donc important que la surveillance spécifique se poursuive.

Recommandations actualisées de l'OMS pour le traitement antirétroviral de première ou seconde ligne incluant le dolutégravir
Meg Doherty, World Health Organization, Switzerland

Les nouvelles recommandations de l'OMS 2019 pour les premières lignes de traitement ont été modifiées et sont communiquées pour la première fois. L'ensemble des données disponibles jusqu'au début de l'été 2019 ont été prise en compte. Elles prennent en compte les nouvelles données de TSEPAMO avec un risque global d'AFTN de 0.36% sous DTG. Compte-tenu de la faible incidence, même si elle est plus importante qu'avec d'autres molécules, le DTG a été repositionné en 1^ère ligne sans restriction, y compris chez les femmes en âge de procréer, mais recommande la poursuite de la surveillance de la neurotoxicité du DTG chez le fœtus et de bien informer les mères sur les rapports bénéfices risques.

Session "antirétroviraux"

Efficacité virologique du raltégravir comparé à l'éfavirenz chez les patients vivant avec le VIH et une tuberculose : Résultats à S48 de l'essai ANRS Reflate-TB
Nathalie De Castro, APHP- Hopital Saint Louis, France

Les régimes à base d'efavirenz sont actuellement le choix préférentiel pour le traitement antirétroviral en cas de tuberculose associée au VIH. Un essai récent a comparé l'utilisation de l'EFV et du DTG (Dooley et al. CID 2019)
L'essai REFLATE TB s'intéresse quant à lui au raltégravir (RAL), et randomise deux régimes de traitement antirétroviraux, l'un à base de RAL (400x2) versus EFV (600x), associés à un backbone de TDF/3TC. L'essai est mené au Vietnam, Brésil, France, Côte d'Ivoire et Mozambique.
Un peu plus de 500 patients ont été inclus : 227 dans le bras EFV et 228 dans le bras RAL; les CD4 étaient comme attendus assez bas, autour de 100/mm3. La proportion de TB prouvée par culture est assez élevée (72%).
A S48, avec 66% de succès virologique dans le bras EFV et 60% dans le bras RAL, la non-infériorité n'est pas prouvée. On ne retrouvait pas de différence entre les deux bras à S24, mais une différence à S48, notamment chez les patients ayant des CD4 bas.
Le nombre d'effets secondaires de grade 3-4 est similaire dans les deux bras.
La conclusion de l'essai est que l'EFV reste le traitement de choix , mais que le RAL peut être utilisé "chez des patients sélectionnés".
On est surpris de voir que la différence se marque après S24 alors que cela correspond au moment de l'arrêt de la rifampicine et ne peut donc être mise sur le compte d'une interaction médicamenteuse. L'explication pourrait venir d'une moindre bonne observance du traitement en deux prises par jour, peut être moins facile à manager une fois le traitement de la tuberculose arrêté…

Résultats à S96 concernant l'utilisation du Fostemsavir en traitement de sauvetage chez des patients lourdement prétraités (Essai BRIGHTE)
Max Lataillade, ViiV Healthcare, United States

Le Fostemsavir, prodrogue du temsavir, interagit  au niveau des sites de fixation de la gp120 et empêche l'attachement du virus au récepteur CD4.
L'essai BRIGHTE  est un essai de phase 3, avec une phase randomisée et une phase compassionnelle.
Un peu moins de 400 patients au total ont pu bénéficier du traitement (600 mgx2/j) associé à un régime de base optimisé.
Les patients avaient largement été exposés aux autres classes antérieurement, avec un très haut niveau de résistance, notamment chez les patients du groupe compassionnel.
Dans la cohorte randomisée, les ARV les plus souvent associés sont le DTG (84%), DRV (49%), TDF (43%).
En ITT les résultats ne sont pas très bons, mais dans ce type de situation, il est plus intéressant de regarder les résultats "sous-traitement", avec 79% de succès (<40) dans la cohorte randomisée et 60% en usage compassionnel.
Ce qui est assez étonnant dans l'étude est que le taux de succès augmente au delà de S48 chez des patients qui ont des virus à très haut niveau de résistance.
La question de l'accès au Fostemsavir a été largement posée après la présentation.  En effet, de nombreux patients sont en attente de cette molécule, en absence de toute alternative commercialisée, et ViiV a d'importants problèmes de production, qui d'après l'orateur devraient être en partie résolus par la mise en route récente de deux nouvelles unités de production.

L'avis des patients sur les traitements injectables à longue durée d'action dans l'essai ATLAS
Miranda Murray, ViiV Healthcare, United Kingdom

Les résultats virologiques à S48  de l'essai ATLAS (traitement oral versus injections mensuelles de cabotégravir et rilpivirine) ont été présentés à la CROI 2019. Cette nouvelle présentation vient mettre en avant les données liées aux questionnaires de satisfaction et de tolérance.
L'évaluation SF-12 permet de juger de la qualité de vie. A l'inclusion, il n'y avait pas de différence entre les deux groupes, que ce soit pour le statut physique ou le statut mental (Score de 55% environ).
L'acceptabilité, mesurée par le score ACCEPT, montre une différence en faveur de l'association CAB/RPV. Elle augmente avec le temps, et seulement 1% des participants arrêteront les injections en rapport avec un effet secondaire ; à la fin de l'étude, 97% des participants préfèrent le traitement injectable au traitement par voie orale.

Risque d'échec de traitement de 1^ère intention chez les patients ayant une charge virale élevée.
Anthony M Mills, Men’s Health Foundation, United States

La cohorte américaine OPERA comprend environ 100 000 patients aujourd'hui, répartis dans 65 villes de 19 états et cela représente environ  7% de tous les patients suivis aux US.
Pour cette sous-étude, les critères d'éligibilité était une primo-prescription comprenant un inhibiteur d'intégrase ou du darunavir, entre 2013 et 2017, avec un suivi des données jusqu'en 2018.
Pour les 2038 patients ayant une CV > 100 000 à l'inclusion, on note l'utilisation majoritaire de l'elvitégravir (EVG, 46%), 36% de DTG, un faible effectif en raltegravir (2%) ou darunavir (16%).
A S36, on retrouve une charge virale indétectable chez 67% des patients sous DTG, 61% sous EVG, 42% sous RAL et 38% sous DRV.
Après ajustement des facteurs de risque, les patients sous DTG ont moins de risque d'échec que pour les autres associations.
Faiblesse de l'étude : le bras RAL est sous représenté ; les patients sous DRV sont significativement différents dans leurs caractéristiques de bases, notamment en termes d'avancées de la maladie : plus de SIDA et d'infections avancées.
(NDR : on ne comprend pas très bien le choix de ce critère "S36" plutôt que les classiques S24 et S48. La question a été posée, et la réponse pas très claire…)

Données d'efficacité et de tolérance long terme (S96) du biktarvy chez les femmes.
Cissy Kityo, Joint Clinical Research Centre, Uganda 

Les essais ayant permis la commercialisation du BIC/TAF/FTC ont essentiellement concerné les hommes. Les résultats de cette étude chez les femmes ont déjà été présentés à la CROI pour S48, les données S96 sont présentées ici.
470 femmes ont été randomisées dans deux bras : poursuite du régime de base ou passage au B/F/TAF (1:1) . À S48, toutes les femmes qui avaient été randomisées dans le groupe poursuite du même traitement passent sous B/F/TAF, ce qui permet d'élargir l'effectif de patientes prenant le nouveau traitement. L'essai est mené en Russie, Ouganda, USA, République dominicaine et Thaïlande.
Globalement, il y a très peu de perdues de vue. Les arrêts sont essentiellement liés à des grossesses. Le niveau moyen de CD4 à l'inclusion est élevé, >700/mm3.
A S96, 99,5% des femmes ont une CV indétectable.
On note peu d'effets secondaires, équivalents entre les deux bras.
Les patientes qui arrêtent le TDF pour passer au TAF améliorent leurs paramètres urinaires (sans réelle différence sur la Fn rénale par contre).
En pratique, on peut conclure que le B/F/TAF est bien toléré et efficace chez les femmes antérieurement bien contrôlée.

HPTN 078 : résultats préliminaires d'un essai randomisé pour engager dans les soins les HSH VIH+ n'ayant pas une charge virale indétectable
Chris Beyrer, Johns Hopkins University, United States

HPTN 078 est une essai randomisé dont l'objectif est de montrer qu'un accompagnement renforcé des HSH n'ayant pas une charge virale indétectable permet d'améliorer leur intégration dans le soin et d'améliorer les résultats biologiques. Il est mené dans 4 grandes villes américaines. Les dossiers de 1305 patients suivis dans les structures ont  screenés ; 154 HSH VIH+ avaient une CV détectable et 144 ont accepté de participer à l'étude. Ils étaient randomisés en "Standard of care (SOC, c'est à dire les moyens habituels d'accompagnement de leur structure de prise en charge) versus  un accompagnement personnalisé pendant un an, qui pouvait être très intensif (dans le niveau d'intervention le plus élevé, un médiateur de santé pouvait être en contact avec le patient par SMS une fois par jour et avoir un rendez-vous physique une fois par semaine).
L'âge moyen des personnes recrutées est de 40 ans, une majorité d'afro-américain, ayant assez haut niveau d'éducation (85% ont l'équivalent du bac) et 70% sont considérés comme pauvres (revenus < 20 000$/an) : donc en pratique des hommes assez jeunes, noirs, éduqués et pauvres. Ces HSH ont un haut niveau de contamination par les IST, avec 35% de syphilis positives et 15% de VHC+. Les patients ont en médiane 350 CD4/mm3 et ont déjà, le plus souvent,  recu des ARV.
La grande majorité des hommes (89%) avaient déjà été dans le soin et fait des tests de dépistage (il ne s'agit pas de patients découvrant leur séropositivité et entrant dans le soin).
A S48, pas de différence entre les deux groupes avec environ 50% de CV indétectables.
Comment expliquer cette absence de différence ? D'après l'orateur, les sites avaient déjà un haut niveau d'engagement y compris dans le SOC, ce qui fait qu'il pouvait ne pas y avoir de grande différence entre le SOC et la prise en charge avec médiation. Par ailleurs les participants ne percevaient pas forcement l'utilité de la médiation et il est également possible que le niveau des médiateurs n'ait pas été à la hauteur.

Augmentation progressive du poids et de l'obésité clinique sous TAF/FTC/DTG et TDF/FTC/GTD versus TDF/FTC/EFV : essais ADVANCE et NAMSAL
Michelle Moorhouse, University of Witwatersrand, South Africa

Des études observationnelles récentes montrent une augmentation de poids à l'introduction des antirétroviraux, notamment chez les afro-américains et les femmes (A. Hill et al Journal of viral eradication). Or on connaît l'effet délétère de l'obésité sur la santé (M. Kivikami Lancet Public Health 2017) et il est donc important de se préocuuper du sujet.
NAMSAL est une étude randomisée comparant le dolutégravir (DTG) à l'Efavirenz faible dose (EFV400), associés au TDF et au 3TC au Cameroun. Les résultats d'efficacité sont sous presse et ont été présentés au congrès de Glasgow. Il comporte beaucoup de femmes (> 60%).
A l'inclusion, l'IMC médian était de 23. Les charges virales sont plutôt élevées.
Le gain de poids est plus important dans le bras DTG (+5 kg versus +3 kg à M12 dans le bras EFV400) et la prévalence de l'obésite (IMC>30) est plus importante en fin d'étude avec le DTG. La différence entre les deux groupes est très significative chez les hommes, moins chez les Femmes.

ADVANCE est un essai randomisé comparant un peu le même type de traitement que NAMSAL, mais avec un bras contenant du TAF : TAF/FTC/DTG, TDF/FTC/DTG et un bras comparateur TDF/FTC/EFV. Il a été mené en Afrique du Sud.
1053 participants, 350 CD4 en médiane à l'inclusion, une population peu plus jeune que dans NAMSAL, 60% de femmes.
Le poids médian des femmes à l'inclusion est élevé, avec un IMC médian à 26.
Le poids médian augmente progressivement dans les trois bras, plus dans le groupe TAF que TDF et beaucoup plus dans le groupe DTG que EFV.
Le poids augmente plus chez les femmes que chez les hommes ; chez ces derniers, le maximum du poids semble être atteint à S48 alors que chez les femmes le gain se poursuit au delà de S96. Le changement est particulièrement important dans le bras  avec TAF et DTG, avec une prise de poids supérieure à 10kg dans ce bras, contre 5 kg avec TDF/FTC/DTG et 3 kg avec TDF/FTC/EFV.
Les changements de poids semblent, en analyse multivariée, être associé au poids de base, la charge virale élevée, les CD4 bas et le traitement par TAF/FTC/DTG.
Les données de DEXA montrent une augmentation de la graisse thoracique et abdominale.
De façon paradoxale, la plupart des patients associent le gain de poids à une "meilleure santé" même s'ils n'avaient pas perdu de poids avant la mise sous traitement… et très peu de femmes se plaignent d'une prise de poids trop importante, alors que le nombre d'obèse à la fin de l'étude est conséquent !

Comparaison de l'incidence des grossesses chez des femmes ayant une contraception par DPMA-IM, stérilet au cuivre ou implants progestatifs.
Maricianah Onono, Kenya Medical Research Institute, Kenya

Le but de cette étude  est d'évaluer l'efficacité de plusieurs modalités de contraception en Afrique subsaharienne. On estime à 16 million/an le nombre de grossesses non désirées dans cette zone du monde.
Les femmes qui participaient à l'essai Echo (Eswatini (ex-Swaziland), Kenya, Afrique du sud et Zambie) étaient randomisées entre trois groupes : contraception par injection mensuelle de médroxyprogestérone, stérilet au cuivre et implant de progestatif. Le but est d'estimer le nombre de grossesse et l'incidence du VIH. N'est rapporté ici que la partie sur les grossesses.
L'âge médian est de 23 ans, la majorité des femmes sont célibataires ou jamais marriées (79,9%), on majoritairement eu une éducation secondaire, 66% ont déjà 1 ou 2 enfant, l'utilisation du préservatif au dernier rapport sexuel est un peu inférieur à 50%. On note un taux d'obésité non négligeable (26%). Les données de 7710 femmes ont été analysées dans la partie grossesse.
On dénombre 255 grossesses pendant la période d'étude (18 mois), 72 % après l'arrêt de la contraception. Chez les 28% qui ont une utilisation parfaite, le stérilet semble un peu moins efficace, mais avec des taux de grossesses qui restent inférieurs à 1,2/100 personnes-années. La moindre efficacité du stérilet pourrait être expliqué par des expulsions de dispositifs non notées, mais les taux de grossesse restent très faibles quels que soient les dispositifs utilisés : entre 0,63 et 1.1/100 personnes-années pour l'ensemble des 7710 femmes étudiées. On peut donc considérer les trios méthodes comme étant très efficaces.

Mardi 23 juillet : une journée exclusivement consacrée à la prévention !

Barrières au diagnostic et à l'accès au traitement
Ingrid Bassett, Massachusetts General Hospital

Alors que certains pays ont atteint des taux de diagnostic de l'infection par le VIH assez élevés, le Botswana fait une très belle performance avec 91/92/95 (NDR : ce ne sont pas les mensurations de la 1ère dame !). L'évaluation mondiale actuelle donne le chiffre de 79% de personnes dépistées, 78% des dépistés sous traitement et 86% des personnes sous traitement ayant une charge virale indétectable.
Il existe un certain nombre de barrières qui limitent l'accès au 1er 90 et font que 21% des personnes infectées par le VIH dans le monde ignorent leur statut. On peut ainsi énumérer quelques problème de premier plan :

- Le mauvais dépistage des hommes, qui sont moins susceptibles que les femmes d'êtes dépistés et traités précocément.
- Les ados : ils sont moins susceptibles de connaître leur statut, par défaut de perception du risque, défaut de proposition des tests, la nécessité dans certains pays d'avoir un consentement parental pour se faire dépister, la non adaptation de l'offre (problème d'horaire des structures de dépistage, d'accès…).
- Les populations clés sont souvent stigmatisées et font face à des difficultés d'accès aux structures, et le dépistage communautaire n'est pas encore assez développé pour répondre à toutes les demandes. La mise en place de lois discriminantes en terme de sexualité diminue l'accès aux soins : plus les barrières d'accès au soin augmentent, plus le risque de décès augmente (Afrique du Sud)
- Stigma et discrimination au sein même du système de santé persistent : les pays du Maghreb sont champions dans le domaine, notamment l'Algérie et le Maroc , avec les plus mauvaises évaluations réalisées par l'OMS !

Peut-on proposer de nouveaux systèmes facilitant l'accès au dépistage ? Le dépistage communautaire est probablement une voie de choix, notamment dans toutes les zones où les infrastructures de soins sont défaillantes. Le dépistage mobile a également montré son efficacité, même s'il doit encore faire la preuve de sa capacité à orienter les personnes dépistées vers le soin. Certaines études montrent que les personnes dépistées au cours d'actions mobiles sont plus jeunes, plus souvent des hommes, ont des CD4 plus élevés et peuvent être vus plus loin de leur domicile que dans les structures de dépistage fixes (Bassett et al. 2015). L'auto-dépistage doit également être développé. L'essai d'auto-dépistage STAR (Hatzold et al. 2019) au Malawi, Zimbabwe et Zambie permet d'accéder aux hommes, aux jamais dépistés, aux jeunes, avec une prévalence faible (1,9% versus 10% pour ceux qui se font tester en clinique). Les média sociaux pourraient être mieux mis à contribution, notamment auprès de la communauté HSH qui les utilise beaucoup pour les rencontres : en Chine, (Wang et al. MMWR 2019) la promotion du dépistage sur une appli de rencontre gay a permis une augmentation massive des dépistages. Enfin, dans les pays où la prévalence est assez faible, la notification assistée des partenaires peut être une bonne option, car la prévalence de l'infection chez les partenaires est alors beaucoup plus élevée que dans la  population générale.

Comment améliorer le lien entre dépistage et soins (pour le second 90…) ? A San Francisco, la mise en place de médiateurs de santé assurant le lien entre structures de dépistage et structures de soins (Coffey et al.  2019) a permis de diminuer les perdus de vue et raccourcir la mise sous traitement. Dans le Lesotho rural (LabHardt et al. JAMA 2018), la mise en place d'une initiation du traitement à domicile au moment du dépistage améliore le lien vers le soin. En Tanzanie, les travailleuses du sexe qui ont le choix du lieu communautaire où elles auront accès au traitement améliore la qualité des soins. Les incitations financières permettent d'améliorer le dépistage des partenaires hommes des femmes dépistées positives au Malawi, mais les stratégies d'incitation ont pu montrer des résultats mitigés. Enfin au Kenya, la mise en place de structures dédiées aux adolescents améliore le lien vers le soin.

L'accès universel au traitement, recommandé depuis 2015, a entrainé un certain nombre de défis à relever. Non seulement le fait d'avoir un très grand nombre de personnes à prendre en charge, mais également le fait d'avoir à soigner des personnes se sentant en bonne santé : les obstacles que sont  les centres de santé éloignés, surbookés, les attentes interminables sont autant d'obstacles dont on a du mal à voir l'intérêt quand on ne se sent pas malade. Au Kenya et en Ouganda, l'essai SEARCH  (Havlir et al. NEJM 2019) montre une amélioration du lien vers le soin en facilitant l'accès ; En Russie (Samet et al. AIDS 2019), la mise en commun de services autour du VIH et des usagers de drogue permet d'améliorer l'accès aux soins. Enfin, il faut faire une place aux "repentis", que sont ces patients perdus de vue qui reviennent tardivement aux soins et qui doivent être bien accueillis, et probablement de façon spécifique : dans certains centres de soins d'Afrique du Sud, la majorité des patients consultant avec des CD4 <50 sont des patients ayant déjà été sous ARV, et il existe peu d'étude et de programmes d'intervention pour faciliter la ré-entrée dans le soin de personnes ayant été perdues de vue.

Phases précoces de la transmission du VIH : perspectives pour améliorer les interventions
Lyle McKinnon, University of Manitoba, Canada

La prévention de la transmission du VIH passe par deux actions : rendre moins contagieux le porteur du VIH, ou rendre moins réceptif la personne non encore infectée.
Une fois en contact avec le VIH, la période de "préinfection" qui se situe au niveau des stades Feibig 0 à 1 est très courte, de l'ordre de quelques jours. Plusieurs études chez le singe montrent que le réservoir s'établi très tôt, au cours des 3 à 6 premiers jours. Il faut donc pouvoir agir très tôt si on souhaite diminuer un taux d'infection.
Parmi toutes les quasi-espèces présentent au niveau de la muqueuse après un contact, une seule sera transmise et passera les muqueuses : elle doit avoir de hautes capacités réplicatives, et  être capable de résister aux défenses locales. Mais l'état des défenses locales et essentiel : dans l'essai CAPRISA, la présence d'une inflammation locale, mesurée par la présence de certaines cytokines, est hautement associée au risque d'acquisition du VIH (McKinnon et al.  Nature Medicine 2018). L'inflammation permet à des virus ayant moins de capacités réplicatives de passer la barrière muqueuse. Le microbiote vaginal est une cause majeure d'inflammation en cas de dysbiose, et cela peut entrainer une expression élevée de cytokines pro-inflammatoires. Le traitement classique  de la vaginose bactérienne n'est pas très efficace pour diminuer l'inflammation. Dans un essai d'anneaux vaginaux de Ténofovir, l'inflammation liée aux anneaux incite à arrêter le port de celui-ci afin de ne pas risquer un sur-risque d'infection (Keller et al. Lancet HIV 2019)
Essayer de diminuer l'incidence des IST, afin de diminuer l'inflammation favorisant l'acquisition du VIH, est également une piste importante.

Faire de la prévention du VIH en milieu hautement instable
Camila Gelpí-Acosta, Center for Drug Use and HIV Research (CDUHR), United States

Dans une intervention passionnée, Camila Gelpi-Acosta a dressé un tableau absolument apocalyptique de la situation sanitaire à Porto-Rico, notamment pour les usagers de drogues, qu'il est difficile de traduire sur le papier…
Porto Rico est une "colonie américaine" ayant un très haut niveau de consommation de drogue, en rapport avec sa situation de plaque tournante du trafic entre les états producteurs d'Amérique du Sud et les Etats-Unis.
La mortalité liée au VIH est très élevée, l'accès au traitement du VHC est quasi-nulle. Depuis 2017, on constate une explosion des cas d'overdose, et il y a très peu de programmes d'échanges de seringues. Les lieux d'injections et les prisons sont quasiment dénués de structures de prévention. Venant se surajouter à cette situation de base déjà assez épouvantable, l'ouragan Maria en 2017 a fortement désorganisé l'Île. Le peu d'infrastructures existantes se sont effondrées, et les personnes qui avaient besoin de soins se sont trouvées extrêmement démunies, avec un désengagement total de l'état et la nécessité d'une forte mobilisation de la communauté et de la diaspora. Les portoricains, qui sont des citoyens américains, ont massivement migré dans le Nord des USA et en Floride, mais étant très pauvres, se sont retrouvés SDF et dans des situations de haute vulnérabilité, avec de nouveaux comportements à très haut risques. Les autorités publiques ont encore très peu réagi à cette situation, laissant les communautés livrées à elles-mêmes.

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Session "Prevention for impact"

Persistance d'une incidence basse du VIH dans la phase d'extension de la PrEP dans les communautés en Nouvelle Galles du Sud (EPIC-NSW)
Andrew Grulich, University of New South Wales - Kirby Institute, Australia

Le nombre de nouvelles infections VIH en Nouvelle Galles du sud était assez stable entre 2010 et 2015, hautement concentré chez les HSH. En mars 2016, la décision est prise d'essayer de diminuer cette incidence en lançant un programme de recherche centré sur l'impact de la PrEP sur l'incidence. Suite aux études de cohortes, la population ciblée est celle qui est le plus à risque.
L'étude EPIC a été mise en place dans 30 centres de santé . Le déclin d'incidence a été de 32% les 12 premiers mois, surtout chez les patients nés en Australie et de plus de 35 ans (Grulich et al.  2018 Lancet HIV).
Le programme EPIC a été arrêté pour la mise en place d'une PrEP gouvernementale, qui coute 28$ par mois aux personnes assurées et 4$ dans des cas spécifiques de personnes particulièrement démunies (chômeurs etc…). L'analyse définitive du programme EPIC peut donc être réalisée.
L'étude EPIC a inclus 9.596 personnes, avec 18.690 personnes-années, 30 infections  VIH et une incidence de 1.52/1000 personnes années (supérieure à celle communiquée en 2018 dans le Lancet qui était de 0,048/100 PA). L'incidence antérieure à la PrEP était de 20/1000.
Les personnes ayant séroconverties sont non-observantes, n'ayant eu qu'une ou deux prescriptions. outre la non-observance, les facteurs de risque d'acquisition de l'infection sous PrEP sont le jeune âge, le Chemsex, les IST rectales. Le fait d'avoir les deux (IST et Chemsex) augmente le risque d'un facteur 7.
Après une forte diminution de l'incidence de 44% entre 2016 et 2017,  les courbes sont assez stables. La différence que l'on voyait entre australien et étrangers au départ a disparu avec le temps, avec des incidences équivalentes dans les deux populations en 2018. Actuellement, seulement 50% des besoins sont couverts (les modèles suggèrent qu'il faut arriver à 75% pour avoir des résultats durables). Les arrêts/reprises de PrEP sont un souci, et les futures formes à action prolongées pourraient être essentielles.

Incidence du VIH avec la PrEP par TDF/FTC journalière ou à la demande dans la région parisienne : actualisation des données de l'essai ANRS PREVENIR
Jean-Michel Molina, St-Louis Hospital and University, France

PREVENIR est l'étude ayant pris la suite de l'étude IPERGAY. Dans IPERGAY, la PrEP à la demande permettait une réduction d'incidence de 86% dans la phase randomisée et de 97% dans la phase ouverte. Mais on manque de données sur l'utilisation à long terme, ce que vient combler l'étude PREVENIR. L'objectif est de montrer une diminution d'incidence de 15% à trois ans, par rapport aux données nationales de départ (2016). Au 3 mai 2019, 3057 patients avaient été inclus au sein de 26 sites.
Les HSH représentent 99% de l'effectif. La répartition entre PrEP intermittente et continue est équilibrée (50/50). A partir des questionnaires, il apparaît que l'utilisation de la PrEP est adaptée dans plus de 96% des cas. A peu près 20% des participants ont utilisé un préservatif au dernier rapport.
L'incidence de l'infection par le VIH  est de 0.009/100 PA, avec 2 cas seulement. Si on se fie aux incidences antérieures, 143 cas ont été évités grâce à la PrEP sur les 8 mois de la période analysée ici. Concernant les deux cas, il s'agit d'un arrêt de PREP 10 semaines avant l'infection pour l'un et 7 semaines pour l'autre, malgré des relations sexuelles sans préservatif.
Concernant les comportements sexuels, on note une augmentation des actes sans préservatifs, une augmentation du nombre de partenaires. On retrouve 11 cas d'hépatite C. L'incidence globale des IST augmente de 30% environ, mais de 47% pour les Chlamydiae et 48% pour le gonocoque.
Il n'y a trois arrêts de traitement pour effets secondaires digestifs.
Les patients qui utilisent la PrEP tous les jours ont plus de partenaires, plus d'IST, moins d'utilisation de préservatif.
On peut donc conclure à une haute efficacité de la PrEP au cours des premiers mois d'étude, avec aucun cas signalé sous PrEP effective, qu'elle soit continue ou discontinue.
En juillet 2019, l'OMS a émis une actualisation des recommandations pour la PrEP, avec la possibilité d'utilisation intermittente (disponibles ICI).

Observance élevée et impacte soutenu sur l'incidence du VIH : résultats définitifs de la phase d'extension de l'essai ASPIRE d'anneau vaginal de Dapivirine
Jared Baeten, University of Washington, Seattle, United States

Les anneaux de dapivirine contiennent un NNRTI qui diffuse lentement au niveau vaginal ; ils doivent être changés tous les mois.  Les premiers résultats des essais ont montré une réduction de risque assez modeste, de l'ordre de 30%.
L'essai MTH-025 HOPE est une extension de l'essai initial ASPIRE, dans le but d'analyser observance et tolérance sur le plus long terme, en condition réelle d'utilisation. Les femmes pouvaient sortir de l'essai quand elle voulait, et ne pas commencer à utiliser les anneaux après l'inclusion si tel était leur choix.
Ont pu être recrutées 1456 participantes, dont 60% avaient participé à l'essai ASPIRE. Celle qui n'ont pas participé à l'extension sont soit celles qui avaient acquis le VIH (172) ou qui voulaient une grossesse.
Le niveau de rétention dans cette phase d'extension est très élevé (98%). 92%. Des femmes acceptent les anneaux, avec une forte persistance tout au long de l'étude : 73% des femmes ont accepté les anneaux pour l'intégralité des 12 mois de suivi.  Le concentration de dapivirine dans les anneaux permet d'avoir une idée de l'observance : 90% des anneaux retournés montre une utilisation (ce qui est mieux que dans l'étude randomisée).
On dénombre 70 grossesses pendant la phase d'étude, sans anomalie fœtale particulière.
Côté incidence du VIH, 35 infections ont été diagnostiquées, avec une incidence de 2.7 personnes/années, moindre que dans l'essai Aspire où elle était de 4,5%100 PA. Sept femmes ont une infection avec un virus ayant une résistances aux INNTI mais qui ne touche pas la dapivirine.
Les résultats sont à analyser en connaissance des limites de l'étude : les femmes qui entrent dans l'essai sont majoritairement passées par ASPIRE et ne se sont pas infectées : c'est un biais de recrutement important, une forme de présélection de femmes à moindre risque.
Une étude de tolérance est en cours chez les femmes enceintes, le produit étant intéressant par sa très faible diffusion systémique.
NDR : une des questions qui se posaient pour la faible observance dans ASPIRE était de connaître l'influence du fait qu'il y avait un bras placébo, les femmes pouvant être tentées d'arrêter du fait qu'elles savent qu'elles peuvent être sous placébo. L'intérêt de HOPE et de gommer cet effet, mais le fait qu'une majorité de femmes viennent de l'essai ASPIRE est un biais majeur pour interpréter la différence d'incidence entre les deux études.

Evaluation de l'impact d'un programme d'incitations financières (Sitakhela Likusasa ) : résultats d'un essai d'incitations financières pour la prévention du VIH chez les adolescentes et jeunes femmes d'Eswatini, randomisé en clusters
Khanyakwezwe Mabuza, National Emergency Response Council on HIV and AIDS (NERCHA), Swaziland

L'Eswatini (Ex-Swaziland) est un pays particulièrement pauvre ou seulement 33% des femmes arrivent dans le système d'éducation secondaire, de faible taux de retour en cas d'absentéisme, un haut niveau de chômage, notamment chez les jeunes femmes et une augmentation de la fréquence des actes sexuels transactionnels., une augmentation progressive des partenariats avec des hommes âgés de plus de 10 ans que les femmes.
En 2016, 2017 et 2018, trois programmes d'intervention basés sur des primes à l'éducation ont été mis en place.
Une bourse est mise en place pour que les filles aillent à l'école, de 100 à 200 $ en fonction du niveau scolaire. En parallèle, est mise en place une "tombola" à laquelle ne peuvent participer que les filles n'ayant pas eu d'IST.
L'étude a inclus 4.389 participantes, suivie de 2015 à 2018, avec un groupe contrôle et un plan d'analyse 4X4 (effet de la prime à l'éducation, de la tombola sur les IST, des deux cumulés ou rien du tout).
Le taux de rétention est assez élevé de 86%.
Le programme d'incitation financière à l'éducation permet de réduire l'incidence du VIH de 21%, de 8.08% à 6.34% (OR : 0.77, 0.6-0.98). Le fait d'être sortie de l'école augmente le risque de 190%. Plus le nombre de paiements par le programme a été important, plus l'incidence du VIH baisse, ce qui montre que plus on est exposé aux incitations financières, moins on s'engage dans le risque.
Le programme de tombola basé sur les IST n'a pas d'influence sur l'incidence du VIH, mais l'association des incitations éducatives et du programme IST permet la plus grande réduction de risque (diminution de 35% par rapport à celles qui ne sont exposées à aucune contribution financière).
NDR : une question pertinente a été posée concernant la tombola : dans un pays où le risque de violences sexuelles sur les jeunes femmes est extrêmement élevé, une sélection de ce type n'est elle pas particulièrement injuste ? L'orateur n'a pas vraiment répondu à la question...

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Session "nouveautés

Premier essai d'un implant diffusant du MK-8591 montrant des concentrations adaptées à une prévention au moins  annuelle du VIH
Randolph Matthews, MSD, United States

L'Islatravir (ISL) est un inhibiteur nucléosidique de la translocation qui a été administré à ce jour par voie orale à 264 personnes dans des études de phase 1. Sa demie-vie est très longue, de l'ordre de 50-60 heures mais celle du dérivé triphosphorilé est de 120-177 heures ce qui permet une administration orale hebdomadaire. Les concentrations rectales et vaginales sont assez élevées, ce qui permet d'envisager son utilisation en prévention.
Le modèle d'implant utilisé est déjà connu en contraception (Implanon®), il mesure 4cm sur 2mm. L'implant permet de délivrer des doses équivalentes aux doses orales. Des études antérieures  chez le macaque montrent un effet protecteur à une concentration > 0,05pmol/millions de cellules.
Dans cette étude de phase 2 en double insu, deux concentrations de  54 mg ou 62 mg ont été testées. L'implant est en place 12 semaines, suivi de 4 semaines d'observation post-retrait. Avec la concentration de 54 mg/implant on est parfois un peu en dessous des concentrations cibles, mais on est largement au dessus avec la concentration de 62 mg.
D'après le modèle, la concentration de 62 mg devrait permettre une concentration efficace pendant au moins 12 mois (à environ 0.076 pmol/million à 12 mois).
La tolérance du traitement est bonne, mais une induration n'est notée que chez les personnes ayant un implant avec le produit, pas avec les implants placébo.
Ce modèle pourrait donc être utilisé pour une PrEP valable pendant un an.
NDR : si le modèle est validé et montre une efficacité équivalente à la PrEP orale par TDF/FTC, ce pourrait être une avancée majeure en terme de prévention du VIH… mais il faudra attendre un peu avant d'avoir les données d'efficacité !

ASCENT: Phase 2a, randomized, double-blind, placebo controlled study evaluating safety and immunogenicity of two HIV-1 prophylactic vaccine regimens comprising Ad26.Mos4.HIV and either clade C gp140 or bivalent gp140
Daniel J. Stieh, Janssen Vaccines & Prevention B.V, Netherlands

NDR : l'orateur a développé la stratégie vaccinale ayant permis de faire le choix des valences de vaccins actuellement utilisées dans les essais de phase 2… On comprend qu'un vaccin tétravalent sera plus efficace qu'un bivalent. Un nouvel essai "MOSAICO" va débuter avec la formule " Ad26.Mos24.HIV, CladeC et Mosaic" qui paraît la plus adaptée. La présentation était immunologiquement particulièrement ardue et les diapos non disponibles en ligne, nous en resteront là…

Essai Discover en PrEP comparant F/TAF et F/TDF : le F/TAF à un effet protecteur vis-à-vis du VIH plus rapide et plus prolongé que le F/TDF
Christoph D. Spinner, University Hospital rechts der Isar, Germany

DISCOVER est une étude randomisée en double insu  de non infériorité de l'association Ténofovir-Alafénamide / Emtricitabine (F/TAF) versus l'association  Ténofovir-fumarate/ Emtricitabine (F/TDF) en PrEP. Il s'agit d'un essai international en ouvert ayant permis d'inclure 2690 patients dans chaque bras.
Les 1^ers résultats ont été présentés à la CROI, montrant une non-infériorité, et peut être même une petite tendance à la supériorité du F/TAF sur le F/TDF, avec une Odd-ratio de 0.47 (0.19 - 1.15). On ne note aucune différence entre les deux groupes en terme d'exposition au VIH et en terme d'observance. Sans surprise, l'observance est mauvaise chez les personnes qui se contaminent. La différence d'efficacité entre les deux bras pourrait provenir de la différence de concentration de TDF-triphopshate (98% des personnes sous F/TAF ont des taux considérés comme protecteurs comparé à 68% sous F/TDF). Par ailleurs la persistance du F/TAF est meilleure que celle du F/TDF, ce qui pourrait dénoter d'un effet plus prolongé chez les patients moyennement observant.
(NDR : Les analyses cout-efficacité n'ont pas encore été réalisées, pourtant elles ne seraient pas difficile à faire ! il suffirait de mettre en face la différence de coût et le nombre d'infection supplémentaires évitées entre F/TAF et F/TDF. Beaucoup de questions un peu "agressives" ont été posées après la présentation sur le bénéfice potentiel de cette formulation ; et notamment que compte tenu du très faible taux d'infection chez les personnes qui prennent correctement leur traitement par F/TDF dans l'ensemble des études connues, affirmer que les concentrations de TDF ne sont pas protectrices chez plus de 30% des patients est assez osé…).

Tolérance et adhésion à un programme de PrEP délivrée lors de la première consultation ches les HSH et femmes transgenres au Brésil, Pérou et Mexique (essai ImPrEP)
Valdiléa G. Veloso, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro (FIOCRUZ), Brazil

Le projet ImPrEP permet une mise sous PrEP des HSH et femmes transgenres dès le jour que la 1ère consultation, dans 3 pays d'Amérique du Nord (Mexique) et du sud (Brésil et Pérou). La population cible est de 7500 personnes.
Les personnes entrant dans le programme reçoivent 30 comprimés de F/TDF le jour de la consultation, après réalisation d'un test VIH et d'une charge virale.
Les objectifs principaux sont l'observance et le maintien dans le programme. Près de 5500 personnes ont été incluses dans le programme à ce jour, 94% d'HSH et 6% de femmes transgenres. Globalement, 86% des personnes recrutées dans l'essai consultaient car elles souhaitaient être mise sous PrEP, mais en fait ces taux sont mal répartis entre les trois pays : >  95% au Mexique et au Brésil, mais seulement 50% au Pérou. La consommation d'alcool est élevée (Binge drinking), la prévalence des IST à l'inclusion est élevée, plus chez les femmes transgenres que chez les HSH.
On ne dispose pas encore de données d'efficacité et d'incidence, mais les taux de rétention sont élevés, un peu moins au Pérou (84% seulement contre > 90% ailleurs, ce qui s'explique probablement par le manque de motivation des personnes inclues au Pérou, dont la moitié ne venait pas en consultation pour une mise sous PrEP). Les taux de rétention sont moins bons chez les jeunes et les transgenres, ainsi que chez les personnes recrutées au Pérou.

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Mercredi 24 juillet

Prise en compte des comorbidités pour améliorer les soins à long terme des personnes vivant avec le VIH
Esteban Martínez, Hospital Clínic de Barcelona, Spain

Les premiers signaux concernant la problématique des comorbidités des personnes vieillissantes avec le VIH ont été publiées en 2011, montrant qu'à âge égal, les personnes vivant avec le VIH avaient plus de comorbidités que les personnes non-VIH appariées. Trois facteurs vont influencer la prévalence des comorbidités chez les PVVIH : le contexte de la personne elle-même (hérédité, mode de vie etc…), le VIH et le traitement antirétroviral..
Pour les facteurs personnels, l'âge reste le facteur qui a le plus de poids. Le tabac joue un rôle majeur également, et c'est un facteur encore plus important chez les PVVIH (Althoff et al.  Lancet HIV 2019). Les danois ont montré que le taux de comorbidité était déjà plus élevé chez les PVVHIH que dans la population générale, avant qu'ils ne s'infectent (Ronit et al. CID 2018), majoritairement à cause du tabac. Le VIH infecte la paroi artérielle et est un facteur d'athérosclérose, de la même façon qu'il infecte les cellules cérébrales et peut causer des comorbidités neurologiques ; c'est un promoteur inflammatoire "per se". On se rappelle bien que dans l'étude SMART en 2006, les interruptions de traitement augmentaient non seulement les infections opportunistes mais également les événements liés aux comorbidités (SMART study team, NEJM 2006), alors qu'on attendait le contraire, pensant que le poids de la toxicité des traitements de l'époque était plus important que le VIH lui-même. Plus tard dans l'étude START (START Study team, NEJM 2015), le traitement précoce a montré qu'il diminuait également les comorbidités. Le nadir de CD4 et le ratio CD4/CD8 sont fortement associés au risque de comorbidités. L'héritage de la lipodystrophie est également un facteur important de comorbidité (HTA, évènements cardiovasculaires et diabète). Le poids de la toxicité des traitements contemporains reste à préciser : on rappelle que le ténofovir-alafénamide (TAF)  n'a d'avantages sur le ténofovir-disoproxyl (TDF) qu'en présence d'IP boosté (Hill et al. J Virol Eradication 2018). Et que plus récemment, le rôle du TAF dans l'augmentation du poids est également interrogeant, avec une série de publications récentes (Gomez et al. 2019, Eron et al. AIDS 2018, Wohl et al. Lancet HIV 2019) voir publication du jour (essai Advance, montrant une prise de poids de 6,4 kg à un an de traitement et de 10 kg à deux ans (données non publiées pour le S96 mais communiquées au congrès).
Certaines comorbidités pourraient survenir en cluster (De Francesco et al. Open forum ID 2018).
Il existe des recommandations européennes (EACS) pour la prévention et la prise en charge des comorbidité.
Comment agir ?  L'arrêt du tabac est essentiel, traiter les hyperlipidémies qui le justifient est probablement un point important mais on manque de données d'impact clinique (ce qui marche mieux que de modifier le traitement ARV) ou l'ostéoporose. Les statines pourraient diminuer l'inflammation et l'activation immune, et l'essai REPRIEVE (7500 participants randomisés sous statines, le recrutement vient de se terminer et les patients seront suivis pendant 6 ans) devraient permettre de répondre à la question de l'intérêt des statines chez les PVVIH, et d'avoir une meilleure idée des comorbidités cardiaques.

Durabilité des programmes de lutte contre le VIH et du financement de la réponse à l'épidémie
Sherrie Kelly, Burnet Institute, Australia

Actuellement, pour lutter efficacement contre l'épidémie de VIH dans le monde,  le fossé entre besoins et ressources est de l'ordre de 7 milliards de $.
D'ici 2030, au sein des 44 pays les plus dépendants des donneurs (et qui concentrent 80% des PVVIH), une diminution de 20% des ressources allouées par les donneurs entrainerait 3% (700 000) d'infections supplémentaires et 100 000 décès. Une disparition des dons se solderait par 2 millions d'infections et 1/2 million de décès supplémentaires d'ici 2030.
Un retard de 5 ans dans la mise en œuvre des trois 90 entrainerait un million de morts et deux millions d'infections supplémentaires.
La difficulté aujourd'hui, en l'absence de ressource couvrant l'ensemble des besoins, est qu'il faut faire des choix de santé publique qui peuvent parfois paraître douloureux. Un exemple : au Soudan, en 2013, le financement allait beaucoup vers des programmes destinés à la population générale et non aux populations clés. La proposition a été de diminuer les coûts de gestion du programme (qui étaient proportionnellement très élevés), et d'augmenter les financements des traitements et des actions visant les populations clés. Malgré une diminution des ressources, le Soudan a pu réorienter l'utilisation des ses financements, pour des actions plus efficaces : les réallocations des programmes en population générale vers les thérapeutiques antivirales pourraient sauver 14000 vies supplémentaires. Mais abandonner des actions en populations générales, qui étaient en elle-même efficaces a pu être problématique.
Globalement, les modèles montrent qu'il faut se centrer sur le financement des traitements et des populations clés, et diminuer l'investissement en population générale, notamment dans les pays (NDR : comme la France !) où l'épidémie est concentrée dans certaines populations.
Sur la période 1995-2015, chaque dollars dépensé pour le VIH a engendré un retour sur investissement de 3,5$. Les ARV ont permis d'éviter 9.5 millions de décès dans le monde avec un bénéfice économique global de un milliards de milliards de $ (1,05 trillion) (Forsythe et al. Healthn Affairs 2019).
Mais il faut que l'argent soit bien orienté. Quelques exemples : en Moldavie, économiser 26% sur la gestion des programmes et coordonner les institutions permettrait de mettre 11% de personnes sous traitement en plus ; en Afrique du Sud, négocier une réduction de prix des ARV de 13% permet de faire passer le nombre de PVVIH sous traitement de 1,3 millions (2011) à 4,5 millions (2019). Les négociations ont permis de faire passer le prix moyen annuel de traitement par personne de 247$ (2011-2012) à 79$ (2019-2022).

Retrouver les données économiques 2019 dans le rapport de l'ONUSIDA dont l'actualisation 2019 vient juste d'être publiée.
(NDR : pour ceux qui sont intéressés par les questions de coût, lire l'indispensable article d'Andrew Hill et son équipe de 2018 sur le coût réel de production des médicaments essentiels de l'OMS, dont les antirétroviraux et les anti-VHC).

Primo-infection VIH : une opportunité à ne pas manquer.
John Frater, Oxford University, United Kingdom

Les signes cliniques de primo-infection restent peu aidant pour le diagnostic : absent dans plus de 50% des cas et atypiques dans la quasi-totalité du reste…La PrEP pourrait rendre les diagnostics encore plus difficile. Il est important de développer des stratégies spécifiques (Zucker et al. JAIDS 2018). La cohorte FRESH en Afrique du sud, qui traite très précocement des jeunes femmes dépistées de façon très rapprochée, montre que les séroconversions peuvent être très tardives lorsque la mise sous traitement est très précoce.
Plus le traitement est précoce (Le et al., NEJM 2013), plus l'effet sur. Les CD4 est important, et un simple mois de décalage au cours de la primo entraine des résultats beaucoup moins bons. Les personnes traitées dans les 6 premiers mois de la primo-infections ont beaucoup plus de chance d'atteindre un ratio CD4/CD8 de 1.
La cohorte HEATHER au Royaume-Uni est une cohorte de personnes prises en charge dès la primo-infectin (NDR : l'équivalent de la cohorte française primo, mais débutée plus récemment.. En ces temps de Brexit, il serait peut être bien d'envisager de mettre nos données en commun ?). Le temps médian entre séroconversion et mise sous traitement des 350 patients de la cohorte est de 52 jours. Les patients traités précocement ont très rapidement des charges virales indétectables, et la restauration immune se fait également rapidement. Coté immunité, certains marqueurs substitutifs sont améliorés après un an de TTT (expression CD38 ou de Tim-3), d'autres (PD1) très peu. L'amélioration se poursuit à 3 ans.
Traiter tôt peut également se justifier par la réduction du risque de transmission : dans une modélisation en Thaïlande, le "test and treat" en primo-infection permettrait de réduire de 89% le risque de transmission chez les HSH.
Enfin, la diminution du réservoir fait des patients traités en primo-infection, les candidats idéaux pour les traitements ultérieurs dans un but d'éradication. Le meilleur marqueur prédictif du réservoir à un an de traitement est le réservoir à la mise sous traitement… qui sera d'autant plus faible que le traitement est précoce au moment de la primo-infection.
En traitant "très tôt, plutôt que tôt"  (Takata et al., Transl Med 2017), on limite considérablement la taille du réservoir et la diversité génétique, ce qui devrait permettre une action plus facile d'immunothérapie notamment à base d'Ac neutralisants à large spectre.

Session "Développement récent dans le domaine du traitement antirétroviral"

Pharmacocinétique du dolutegravir en comprimés dispersibles de 5mg chez les enfants de 6 à 20 kg en utilisant les bornes de poids de l'OMS
Hylke Waalewijn, Radboud University Medical Center /Radboud Institute for Health Sciences, Netherlands

Odyssey est un essai randomisé de non inferiorité mené en Afrique, comparant le DTG en formulation pédiatrique au "standard of care".
Sont présentées ici les données pharmacologiques pédiatriques chez les enfants de 6 à <10 kg (3 comprimés), 10 à <14 kg (4 comprimés) et 14 à <20kg (5 comprimés)
L'objectif de l'étude est de voir si ces posologies permettent d'obtenir  des concentrations équivalentes à celles qui sont admises comme efficaces chez les adultes (0.83mg/L en résiduelle et 5.41 mg/L en pic).
Les dosages ont été fait à jeun (sauf chez les <10 kg), la prise pendant un repas augmentant l'absorption : 41 enfants ont pu être inclus (Ouganda Zimbabwe, Afrique du Sud) et 34 pharmacocinétiques sont disponibles pour l'analyse.
Chez les enfants de moins de <10kg, les variations de résiduelles sont très fortes avec certains enfants sous-dosés, ce qui n'est pas le cas pour les doses et poids supérieurs. Les Cmax sont correctes pour les < 10 kg mais plus élevées que chez les adultes pour les enfants > 10 kg.
Les données sont assez comparables à celles de l'essai IMPACT, qui néanmoins trouvés moins d'enfants sous-dosés dans la tranche <10 kg.
(NDR: en pratique, on est rassuré pour les enfants de plus de 10 kg, mais l'étude ne dit pas ce qu'il faut faire pour les enfants < 10 kg, notamment s'il faut augmenter la dose. Peut être que les données en cours de collecte chez les enfants de 3 à 6 kg permettra de se faire une meilleure idée).

MK-8991 aux doses de 0.25 à 2.25 mg en une prise/j associé à la doravirine permet d'obtenir une charge virale indétectable et de la maintenir à 48 semaines chez les patients adultes infectés par le VIH-1
Jean-Michel Molina, St-Louis Hospital and University, France

Il s'agit d'une étude de phase 2 avec l'Islatravir (ISL, MK-8591), qui est un produit potentiellement 10 fois plus puissant que les ARV commercialisés actuellement, permettant d'utiliser de petites doses, d'autant plus que la 1/2 vie est très longue (voir la partie sur les implants de mardi 23 juillet). Il s'agit d'un inhibiteur nucléosidique de la translocation. La Doravirine (DOR) et un INNTI  qui bénéficie déjà d'une AMM.
L'étude se fait en trois phases :  1ère partie randomisée en insu en 4 bras en trithérapie (ISL 0.25 mg, 0.75 mg ou 2.25 mg associé à la DOR et au 3TC, bras comparateur trithérappie DOR/3TC/TDF), puis en bithérapie une fois la charge virale indétectable (toujours avec les 3 doses d'ISL et le même bras comparateur, mais en ayant supprimé la 3TC), qui est la partie de l'étude présentée ici, et une dernière phase de suivi long terme avec la dose d'ISL qui aura émergé des deux premières parties associée à la DRO, et le bras comparateur DOR/3TC/TDF inchangé. La première partie de l'étude se fait avec un placébo.
L'étude a permis le recrutement de 123 participants ; la plupart switchent à S24 vers la bithérapie, quelques patients n'ayant pas une CV indétectable à S24 passent en bithérapie
A S28 ou S32. La réponse est équivalente dans les 4 bras, de l'ordre de 90% de CV indétectable. Les "échecs virologiques" ont tous des CV < 80 cop/mL, et il n'y a aucune émergence de résistance.
La tolérance est bonne dans les bras ISL et peut-être un peu mieux que dans la bras comparateur DOR TDF/FTC (mais les effectifs dans chaque bras sont assez faibles).
Ces résultats de phase 2 sont encourageants et permettent de débuter les études de phase 3.
(NDR : le titre de la présentation est trompeur car les patients ne débutent pas en bithérapie, mais en trithérapie pendant les 24 première semaines : un carton jaune pour Merck !)

Passer à une bithérapie en un comprimé par jour de dolutégravir et 3TC n'est pas inférieur à la poursuite d'un traitement à base de TAF pour maintenir la CV indétectable à 24 semaines (essai Tango)
Jean van Wyk, ViiV Healthcare, United Kingdom

L'essai Tango compare le passage à un comprimé unique de bithérapie DTG/3TC comparé à la poursuite d'une tri ou quadrithérapie contenant du TAF. L'étude doit se poursuivre, avec un passage à la bithérapie pour tous les patients en succès virologique à partir de la 148ème semaine.
Un peu plus de 700 patients ont été randomisés (1:1), en sachant que ne sont pas incluables les patients aux ATCD de résistance au DFTG ou 3TC, ou proeturs d'une hépatite B chronique.
L'âge médian à l'inclusion est de 40 ans, essentiellement des hommes blancs, 90% ont des CD4>350/mm3. Les patients recevaient avant inclusion, associé au TAF-FTC,  du DRV/r, de la Rilpivirine ou de l'elvitegravir boosté (9% étaient déjà sous DTG avec le TAF).
Les résultats sont strictement superposables à S48, démontrant la non-infériorité (93.2% vers 93% de CV <50 à S48).
Très peu d'effets secondaires (insomnie 1% dans le bras DTG contre 0 dans les bras TAF)
La fonction rénale mesurée par la cystatine C ne montre pas de différence (on ne peut utiliser la créatinine qui monte artificiellement sous DTG).
Dans le bras DTG, 4 patients qui avaient une mutation M184V dans l'ADN proviral à l'inclusion n'ont aucun blips et une CV indétectable à S48.
En pratique, on peut donc dire que l'allégement thérapeutique proposé est efficace à 24 semaines et permet notamment de se passer de booster.

Résultats à 96 semaines des essais Gemini : efficacité durable de la bithérapie dolutégravir/Lamivudine chez des patients naïfs de traitement antiviral.
Pedro Cahn, Fundación Huésped, Argentina

On manquait jusqu'à maintenant cruellement de données long terme concernant la bithérapie qui est probablement la plus utilisée en France actuellement (DTG-3TC). Les données arrivent… GEMINI recrutait des patients naifs de traitement, et comparait un bras DTG/3TC et DTG/TDF/FTC : 1430 patients ont été inclus, 20% avaient une CV > 100 000 cop/mL et 10% des CD4<200/mm3.
A S96, l'efficacité est strictement équivalente entre les deux bras, et il n'y a aucune émergence de résistance.
Il y a un peu moins d'effets secondaires lié au traitement dans le bras bithérapie (20% versus 25% tout confondu). La prise de poids moyenne est de 3.1 kg dans le bras bithérapie et 2.1 kg dans le bras trithérapie.
En pratique, la bithérapie paraît équivalente à la trithérapie en terme d'efficacité, avec un peu moins d'effet secondaire.
(NDR : bien qu'il ne se soit pas beaucoup attardé sur la question car l'effectif des personnes ayant < 200 CD4 est faible, la bithérapie paraît moins efficace dans ce groupe  - 68% de CV indétectable dans le groupe bithérapie en snapshot versus 87% dans le groupe trithérapie - et il paraît assez raisonnable d'éviter cette bithérapie chez les patients naïfs les plus extrêmes ; à noter que nous n'avons pas non plus vraiment de données pour les femmes (100 femmes dans chaque bras seulement)

Essai ADVANCE: comparaison randomisée de TAF/FTC/DTG, TDF/FTC/DTG ou TDF/FTC/EFV  en première ligne de traitement dans l'infection à VIH-1.
Willem Francois Venter, University of Witwatersrand, South Africa

Le niveau de résistance primaire aux INNTI est estimé à 5-15% actuellement en Afrique du sud (Hunt et al. Antiviral therapy 2019), il est donc intéressant de voir quelles régimes alternatifs sont les plus adaptés.
Dans l'étude ADVANCE, 1053 participants ont été inclus à partir des centres PEPFAR de Johannesburg. Les critères de non-inclusion étaient essentiellement la tuberculose active et la grossesse. Ils étaient randomisés 1:1:1 en trois bras : deux avec du dolutégravir (TAF/FTC/DTG ou TDF/FTC/DTG) et un avec l'éfavirenz (TDF/FTC/EFV).
Un peu plus de 20% des patients inclus ont une  CV > 100 000,
Résultats : 80% des patients ont une CV indétectable dès S4 dans le groupe DTG/TAF ou TDF, et en ITT, les résultats sont comparables dans les trois bras. Il y a très peu d'échecs (charge virale indétectable pour 85%, 84% et 79% des patients respectivement, et 95-96% dans les trois bras en per-protocole). Les facteurs de risque d'échecs ne sont pas liés au bras de traitement mais essentiellement le jeune âge et le fait d'être sans emploi.
Dans les bras DTG, les patients ayant une CV une fois détectable ont le plus souvent une CV de nouveau indétectable après renfort de l'observance, c'est un peu moins vrai pour le bras EFV.
On ne note pas d'effet sur le sommeil dans les deux bras DTG, non plus que sur l'anxiété et la dépression.
Beaucoup de participants ont reçu un traitement par INH en parallèle, et il y a très peu d'IRIS.
Les bras TAF ont un peu moins d'impact rénal et osseux (DEXA).
Le plus surprenant de cette étude est venu de la prise de poids (présentée hier dans un topo spécifique sur le sujet), avec une prise médiane de 10 kg à S96 chez les femmes sous TAF/DTG/3TC, dont la moitié était déjà en surpoids à l'inclusion. La prise de poids est moitié moindre chez les femmes avec TDF/DTG/3TC, et seulement de 3 kg dans le bras EFV/TDF/3TC; 35 patients se plaignent de la prise de poids, 22 sont indifférents et 193 sont contents !
Publication ce jour de l'article dans le NEJM

ANRS 170 Quatuor: traitement de maintenance 4 jours sur 7, un essai de phase 3 de non inferiorité, ouvert et randomisé en deux groupes parallèles
Roland Landman, IMEA, UMR 1137, INSERM, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, AP-HP, Hôpital Bichat, AP-HP, France

Des données antérieures solides existent pour l'utilisation de l'efavirenz 5 jours sur 7; Les données sont moins solides pour les autres traitements, mais les données de la cohorte ICCARRE puis de l'essai ANRS 162-4D poussaient à un essai de plus grande ampleur.
QUATUOR est un essai comparatif d'un traitement 7/7 j versus 4/7 j, pendant les 48 premières semaines, avec un passage en 4/7 pour tous les patients en succès à S48 et un suivi jusqu'à S96.
Les 850 candidats ont été screennés en 4 mois, et 647 patients ont été randomisés. L'âge médian est de 49 ans, 67% des patients sont HSH, la durée médiane de traitement antérieur est de plus de 6 ans. A peu près 48% des patients ont un traitement à base d'anti-intégrase à l'inclusion (surtout dolutégravir et elvitégravir), 46% à base d'INNTI (rilpivirine surtout, éfavirenz et à un moindre degré étravirine) et quelques patients sont sous inhibiteurs de protéase (6%).
Résultats : 95,6% versus 97,2% de charges virales indétectables à S48, qui démontre la non-infériorité de la stratégie 4 jours sur 7 à 48 semaines.
Il n'y a pas de différence en fonction du 3^ème agent, du nadir de CD4 ou du ratio CD4/CD8.
On relève 10 échecs virologiques (6 dans le bras 5/7 et 4 dans le bras 7/7); les résistances apparaissent plus sous les traitements avec la rilpivirine que les inhibiteurs d'intégrase, mais les échecs virologiques avec la rilpivirine  sont présents de façon équivalente dans les deux bras.
Les patients qui ont été en échecs virologiques sont "rattrapés" par un changement de stratégie thérapeutique.
Pas de différence dans les effets secondaires entre les deux bras
De nombreuses sous-études sont en cours (notamment pharmacologique, de CV dans le sperme).
L'économie générée par la stratégie est de 43% du coût des ARV, ce qui est considérable
(NDR : on peut donc dire que dans une population sélectionnée, n'ayant pas spontanément réduit son nombre de prises, étroitement surveillée, la prise 4 jours sur 7 n'est pas inférieure à 48 semaines à une prise continue. Il faut probablement rester prudent et attendre d'avoir des résultats à plus long terme pour généraliser la pratique, mais les données sont très rassurantes).

Fin des chroniques de l'IAS 2019, pour une fois avant minuit, et en plus c'est bientôt les vacances :-)
On se retrouve pour le congrès de santé sexuelle d'Australasie en septembre à Perth (un peu d'exotisme et de pratiques originales), et peut être pour le congrès africain ICASA à Kigali en décembre (mais sans certuitudes, car point trop n'en faut...) !