La Chronique indépendante du COREVIH-Bretagne, avec des vrais morceaux d'argent public dedans...

La CROI devra peut être bientôt changer de nom... en effet, cette année, il sera bien sûr beaucoup question de VIH, mais finalement assez peu d'infections opportunistes si on en juge par les intitulés des présentations.

#metoo oblige, peut-être, il sera également beaucoup question de la santé des femmes, et pour la 1^ère fois le livre des résumés contient un chapitre indexant toutes les études ayant mentionné les femmes comme sujets spécifiques de la recherche : près de 150 références (c'est très politiquement correct)!

La PrEP a également la part belle au cours de cette édition : huit sessions de posters distinctes et deux sessions orales, sans compter les interventions ponctuelles sur la PrEP dans des sessions ayant d'autres thématiques, comme la prévention combinée. On dispose de données nouvelles sur l'utilisation des antirétroviraux à longue durée d'action, notamment en prévention et en thérapeuqtique sur le moyen terme (résultats à 48 semaines pour le cabotegravir), sur des molécules administrables une fois par semaine ou via des implants sous-cutanés...
Mais on a aussi beaucoup parlé de la prise de poids à l'initiation du traitement (y-a-t'il une spécificité des anti-intégrases ?), de l'arrivée des anticorps neutralisants à large spectre en clinique humaine.

Le nombre de communications soumises à la CROI ne varient pas beaucoup d'une année à l'autre : aux alentours de 1800, avec la moitié d'entre elles qui sont acceptées ; 90% des communications se font sous forme de posters, ce qui montre un très haut niveau de sélection sur les communications orales originales ;  et l'effet "scoop" de la CROI se maintient : 20 % des communications orales sont des "late-breakers". La répartition géographique des soumissions est également assez stable, avec la moitié des résumés provenant d'Amérique du Nord, environ 20% d'Europe et 10% d'Afrique.
Et petit cocorico : félicitations à la cohorte DAT'AIDS, qui arrive à placer quatre communications, que vous retrouverez dans les posters à la fin de la chronique (sur des sujets aussi divers que l'incidence du Kaposi ou des cancers, les facteurs prédicitfs d'échec des bithérapies ou la prévention post-exposition).

Comme d'habitude, si une référence citée est en rouge et en gras, il suffit de cliquer pour avoir accès au fichier de la publication originale. Pour plus d'information, vous pouvez télécharger le livre complet des résumés et regarder les Webcasts.

Vous pouvez également trouver un compte-rendu du congrès en français d'excellente qualité avec Gilles Pialoux, Laurence Morand-Joubert, Charles Cazanave et Valérie Pourcher pour la lettre de l'infectiologue (mais avec moins de vrais morceaux d'argent public dedans), sur les sites NAM/AIDS MAP et SERONET, plus orientés vers les questions communautaires (mais pas que).

La politique de communication de la CROI ne s'arrange pas : il est interdit d'utiliser le logo (m'étant fait tirer les oreilles, je remplace donc ma jolie bannière "CROI 2019" par une photo de Seattle) et j'enlève le tableau des statistiques d'acceptation des communications (il est également interdit de reproduire des éléments figurants dans les documents du programme...). Et enfin il est interdit de reproduire des photos des présentations sans les accords des auteurs... je ne vais donc pas pouvoir illustrer les propos à partir des photos prises lors des sessions, mais j'essaierai autant que faire se peut de mettre quelques illustrations "originales" pour éviter que la chronique ne soit trop indigeste... Mais grande révolution, cette année la société organisatrice autorise de tweeter sur une communication à la fin de celle-ci (pas pendant tout de même, et sans photo !), alors que c'était encore interdit l'an dernier jusqu'à la fin de la session (pour s'adapter aux besoins des médias sociaux, dixit le président du congrès...). Cela rappelle un peu ce qu'il se passait il y a une dizaine d'années, quand la CROI employait des "chasseurs de photographes", la prise de cliché étant interdite pendant les sessions (ce qu'il est devenu impossible de contrôler avec les smartphones, il a bien fallu se plier au principe de réalité).

Vous ne trouverez rien dans la chronique sur le non-évenement qu'est le 2^nd patient potentiellement guéri de son infection VIH par une greffe medullaire avec une moëlle mutée d32-CCR5, si ce n'est que quand ils seront 4, ils pourront jouer à la belote... Mais mais vous pouvez lire le très bon compte rendu de Laurence Morand-Joubert sur ce sujet.

Après 5 jours de dur labeur, la chronique est complète !
Bonne lecture, et rendez-vous pour une chronique de l'IAS à Mexico du 21 au 24 juillet (probablement un peu allégée, on a plus 20 ans !), et si j'ai le courage de parcourir la moitié du globe, une chronique du congrès VIH/Santé sexuelle de la Société Australienne de santé sexuelle en septembre...

Dr Cédric Arvieux
COREVIH-Bretagne

Lundi 3 mars

Session "Young investigators award"

Cette session d'une 1/2 journée qui précède chaque année l'ouverture officielle de la CROI dresse un "panorama du VIH" destiné aux jeune investigateurs qui ont bénéficié de bourses de la CROI. Les topos sont de qualités inégales, mais sont souvent excellents pour dresser un bilan actualisé du sujet abordé, avec les données récentes de la littérature. La prise de note de ces sessions très complète est difficile, et il est donc conseillé de visionner les webcasts correspondants si le sujet vous intéresse...

UPDATE ON HIV CURE
Actualités sur la guérison du VIH
Katharine J. Bar, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Les progrès des traitements ARV laissent-ils encore une place à une stratégie de guérison ? Pas de doute que la réponse est oui, compte-tenu de la contrainte d'un traitement à vie, des problématiques d'observance, du coût… Deux stratégies sont aujourd'hui explorées, la guérison pure et simple sous forme d'éradication virale ou la prise de contrôle de la réplication virale par le système immunitaire.
La stratégie éradicatrice est à la fois la plus claire (NDR : genre "vade retro, satanas !) et la moins accessible; la stratégie "fonctionnelle " est plus complexe à concevoir et plus nébuleuse… mais finalement, quelle que soit la stratégie, tout se joue autour de la latence et du réservoir.  Le mécanisme de fonctionnement de celui-ci reste en partie inconnu, tout au moins arrive-t-on à le définir : provirus VIH ayant conservé des capacités réplicatives, intégré dans des cellules quiescentes à durée de vie prolongée, qui persiste malgré la présence d'un traitement antirétroviral efficace. Les cellules impliquées sont les CD4 mémoire quiescentes, certains macrophages, se distribuant anatomiquement dans les tissus lymphoïdes et au niveau du système nerveux central, dans les astrocytes et la macroglie.
Le mesurer est un challenge… il y a peu "d'évènements", distribués dans l'organisme, dans des cellules différentes… Les méthodes de mesures sont variables et donnent des résultats… variables (Ericksson et al. Plos Pathogen 2013).
Le virus intégré est majoritairement défectif, le choix des amorces de PCR est donc particulièrement important si on veut éviter d'amplifier des virus non fonctionnels. Plus récemment, une méthode du groupe de Siliciano permet d'identifier l'ADN proviral "intact" (IPDA), en excluant 97% des virus défectifs et permet de tracer les variations de réservoir dans le temps (Bruner et al. Nature 2019).
On a longtemps cru que l'expansion clonale ne concernant en grande partie le virus défectif, mais des études récentes montrent que 50% des virus sont en fait "compétents".
Le réservoir se constitue très précocement, comme cela a été démontré dans les modèles de primates traités dans les trois premiers jours.
Quelques cas de traitements très précoces ont parfois montré une latence entre arrêt du traitement antirétroviral et récidive de la réplication virale, mais ne permettent pas de diminuer le réservoir suffisamment pour espérer une majorité de contrôle immunitaire (le fameux "bébé du Mississipi" dont on a tant parlé il y a quelques années a fini par répliquer de nouveau au bout de deux ans d'arrêt de traitement…). Le traitement précoce n'est donc pas une stratégie efficace en elle-même pour aller vers la rémission, si on ne la combine pas à un stratégie d'immunothérapie.
Les stratégies Kick and Kill restent d'actualité : les HDAC inhibiteurs (vorinostat, romedepsin…) ne semblent pas super efficaces mis on ouvert la voie de la recherche, les "SMAC mimetics" (qui agissent sur la voie NF-kB), les super-agonistes de l'IL5 ou les agents agonistes des TLR 9/7 sont les voies de recherche en cours
Les stratégies d'immunothérapie sont toujours d'actualité également : Toll-Like receptors, IL-15, IFN-alpha, Vaccins thérapeutiques et CAR T Cells sont à l'honneur.
Les anti-PD1 et Anti-CTL4 pourraient être utilisés, mais il faut se replacer dans le contexte de l'infection VIH aujourd'hui, qui n'est pas celui d'un mélanome métastatique, il faut donc bien peser les balances bénéfices-risques. Un essai récent de PD-1 ligand a montrer une toxicité sévère avec des hypophysites chez des patients VIH+ : quel risque est-on prêt à faire prendre aux patients qui vont bien avec de nouveau agents aux potentiels immunologiques mal maitrisés ?
Enfin, les Ac neutralisants à large spectre (bnABs) (Mendoza et al. Nature 2018) permettent d'obtenir des temps d'arrêt de traitement supérieur au placébo dans les premiers essais chez les primates humain et non-humain,  des essais cliniques sont en cours en combinaison avec d'autres stratégie (il est peu probable que l'on arrib à quelque chose avec les Ac neutralisants utilisés de façon isolée) : des combinaisons bnAB + TRL7 Ag chez les singes (Borducchi et al. Nature 2018) montrent des résultats encourageants.

UPDATE ON HIV PREVENTION
Actualités sur la prévention du VIH
Sharon L. Hillier, Magee–Womens Hospital of UPMC, Pittsburgh, PA, USA

L'accès à la prévention reste une problématique majeure, car il y a toujours 5.000 nouvelles infections par jour dans le monde (1.8 millions en 2017). Il y a une fort diminution de l'incidence dans certains pays, notamment grâce à la PTME, et de la même façon chez les > 25 ans. Mais la tranche de 15-24 ans souffre d'une épidémie encore très dynamique et depuis 2013, le nombre de nouvelles infections ne varie plus aux USA  (38000/an).
Outre le préservatifs, quels sont les moyens aujourd'hui à disposition ? Pour la PrEP par voie orale, on dispose de 7 essais cliniques de qualité, 3/3 chez les HSH montrant un effet, et 2/4 chez les femmes. Plus décevant, les anneaux de dapivirine ont montré une efficacité globale de l'ordre de 30%, la conjugaison d'une efficacité intrinsèque probablement moyenne et d'un défaut d'observance sont à l'origine de ce résultat médiocre. Vont bientôt arriver le cabotegravir en injection bimestrielle (essai de phase 3 en cours), et des anneaux vaginaux combinant ARV et contraceptif. Un peu plus tard arriveront les premiers implants sous-cutanés (en phase 1 de recherche).
Mais si les outils existent, l'implémentation large tarde à voir le jour. D'après l'outil PrEP-Tracker (https://www.prepwatch.org/), 500.000 personnes ont eu une PrEP de prescrite au 1er fev 2019, dont 275 000 aux USA (mais cela inclus ceux qui l'ont déjà arrêté, les PrEP en cours seraient de l'ordre de 77 000)… Mais il existe de grande disparités d'accès : 44% des personnes qui devraient être sous PrEP sont  afro-américains  et seulement 1% la reçoivent,  25% sont hispaniques et seulement 3% la reçoive. Le problème de la PrEP aux USA est aujourd'hui essentiellement une question d'accès des populations à plus haut risque et éloignées de la prévention et du soin.
L'efficacité démontrée de la PrEP fait qu'aujourd'hui il est difficile de proposer un essai de prévention quel qu'il soit sans accès à la PrEP en comparatif.
Où en est-on des autres moyens de préventions ?

• L'application rectale de TDF pourrait être très efficace avec un vecteur hypo-osmolaire (concentration de TDF plus élevée  que par voie orale chez le singe) pour la prévention chez les HSH, essais en cours
• Le cabotegravir est indéniablement intéressant, mais sa demi-vie très logue nécessite une "queue" de traitement par voie orale extrêmement prolongée (Landovitz et al. Plos Med 2018), de l'ordre de 42 mois (sans cette "couverture" aprèsarrêt des injections, on se retrouve avec une protection suboptimale, un risque d'infection et de développer une souche résistante. Deux essais de phase 3 sont en cours (NPTN 083 et 084), chez les HSH (en fin de recrutement de 4000 patients) et chez les femmes (en cours de recrutement, 800/3200), avec des injections tous les deux mois.
• Le MK-8591 est un nucléoside inhibiteur de la translocation qui pourrait être très efficace dans la PrEP (Markowitz et al. Current Op VIH AIDS 2018) avec l'avantage d'une demi-vie très longue.

A coté de ces moyens, il ne faut pas oublier l'effet TasP, qui reste l'un des plus puissants moyens de préventions.
En conclusion, nous disposons aujourd'hui une multitude d'outils, mais il existe une mauvaise adéquation entre les outils et les populations qui en ont besoin.

UPDATE ON TUBERCULOSIS TREATMENT AND PREVENTION
Actualités sur le traitement et la prévention de la tuberculose
Constance A. Benson, University of California San Diego, San Diego, CA, USA

Il y a environ 10 millions de nouveaux cas de tuberculose maladie (TB) chaque année dans le monde, dont 10% chez des PVVIH.
La TB est la première cause de mortalité infectieuse, mais on note une diminution lente de l'incidence au cours des dernières années et une forte diminution de la mortalité. La réduction d'incidence est de 1,5% annuellement aujourd'hui, avec des objectif de 10% en 2020 et 17% en 2025 : il paraît peu probable qu'on les atteigne…
Afin d'améliorer l'observance des traitements de la TB, l'une des pistes et d'arriver à produire des schéma de traitement plus courts.
Pour la TB sensible, les essais RIFAQUIN, ReMOX et OFLOTUB, tous publiés en 2014, ont essayé de voir si l'on pouvait diminuer la durée des traitements à 4 mois, mais montrent tous une diminution d'efficacité par rapport au traitement classique par quadrithérapie 2 mois et bithérapie 4 mois.
Pour aller plus loin, un essai à base de rifapentine +/- moxifloxacine est en cours (ACTG) et un essai de traitement commun aux TB sensibles et MDR est en cours de recrutement (SimpliciTB).
Dans la TB MDR, un schéma standardisé a pu être proposé par l'OMS suite à un vaste essai mené au Bangladesh (d'où son petit nom de "régime bangladais") : association d'un aminoside, moxifloxacine, protionamide ou etionamide, clofazimine, linezolide, ethambutol et haute dose d'INH pendant 4 à 6 mois, puis simplification Moxifloxacine/Clofazimine, Linézolide et ethambutol. Théoriquement ces régimes "raccourcis" ne concerne que les patients non suspect de résistance à l'un des produits (en dehors de l'INH). Mais si l'on compare les critères cliniques de l'OMS et les tests de résistances, dans un essai récent seulement 49,2% des patients reçoivent 4 TT actifs pendant la phase initiale et 3 dans la phase d'entretien  (Walsh et al. Am J Trop Med Hyg 2019). L'essai STREAM montre que le schéma bangladais court permet d'avoir 80% de succès. Des recommandations de substitution des aminosides parun TTT moins toxiques ont été publiées.
Chez les PVVIH, l'essai INSPIRING a permis de montrer que le DTG pouvait être utilisé avec les traitements anti-TB et les résultats à S48 seront publiés sous peu.
Pas moins de 15 études cliniques sont en cours pour diminuer la durée du traitement des MDR-TB.
L'accès au traitement reste un challenge important, avec une cascade de prise en charge qui est très mauvaise (dernière étape = guérison = 14% des personnes infectées).
Pour la tuberculose latente (qui concerne 1,7 milliards d'individus !), on manque d'outils ayant une bonne valeur prédictive positive pour savoir qui traiter. Ni l'IDR, ni les tests IGRA ne permettent de prendre de bonnes décisions. De nouvelles approches se développent avec des études de utilisant un séquençage ARN (Suliman et al. Am J Resp Crit Care 2018).
Coté traitement de la tuberculose latente, toujours dans l'idée de réduire les durées, l'association INH-rifapentine permettait de diminuer la durée de traitement mais semble avoir une toxicité fœtale.
Un vaste essai randomisé (près de 6000 patients) est en cours pour le traitement des contacts de patients ayant une TB MDR (ACTG 5300), utilisant l'association delamanide/INH pendant 26 semaines.
Enfin, un  vaccin est également en cours d'essai (complémentaire de l'essai publié par Van der Mereen et al, NEJM 2018).
Consulter le rapport mondial 2017 de l'OMS sur la tuberculose.

Session d'ouverture

ENDING THE HIV EPIDEMIC: A PLAN FOR THE UNITED STATES
En finir avec l'épidémie de VIH : un programme pour les USA
Anthony S. Fauci, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institute of Health, US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, USA

Les progrès scientifiques réalisés au cours des 20 dernières années dans le domaine du VIH permettent aujourd'hui d'envisager la fin de l'épidémie. L'effet TasP démontré par les essais HPTN052 et Partner 1 et 2, l'effet de la PrEP démontré entre autre par les essais PROUD, IPERGAY chez les HSH. Les outils sont donc bien là et efficaces. En théorie, moyennant un dépistage et un traitement immédiat de tous les séropositifs, et en mettant toutes les personnes à risque d'acquisition du VIH sous PrEP, il est clair que l'on arrêterait l'épidémie. Le problème est celui de l'implémentation : les outils existent bien mais n'atteignent pas les bonnes populations. En moyenne aujourd'hui, 59% seulement des américains vivant avec le VIH ont une charge virale indétectable. On retrouve des hospots démographiques : alors que les afro-américains ne représentent  que 13% de la populations des USA, ils représentent 43% des nouveaux diagnostics, 60% d'entre eux sont HSH et 75% ont moins de 35 ans... Les expériences de San Francisco, New-York City et Washington DC, où l'épidémie a été à un moment l'une des plus dynamiques des USA, montrent une forte diminution de l'incidence, quand on s'attaque de façon globale aux épidémies locales.
Il existe également des hotspots  géographiques sur lesquels il faut agir : une cinquantaine seulement des 3 000 comtés américains concentrent la moitié de l'épidémie d'infection par le VIH. Des centres de recherche et d'intervention existent déjà dans la plupart des hotspots géographiques, dépendant du NIAID, et permettraient théoriquement d'aller au plus près des populations les plus concernées, via les interventions des centres HRSA (centre de santé pour les plus démunis), les IHS/PHS (centre de santé dédié aux natifs américains), sous la direction des CDC (pour la partie épidémiologique) et du NIH (pour la partie données et implications scientifiques), le tout supervisé par le département fédéral de la santé. L'objectif est de diminuer l'incidence de 75% à 5 ans et 90% à 10 ans.
Il existe une obligation morale pour l'Etat et les agences, compte-tenu du travail réalisé par les chercheurs depuis 20 ans, de faire à que ces outils efficaces bénéficient à ceux qui sont les plus fragiles vis-à-vis du VIH.
Lire le plan complet présenté par Antony Fauci dans le JAMA du 7 février 2019

DISCOVERY AND DEVELOPMENT OF HIV BROADLY NEUTRALIZING ANTIBODIES
Découverte et développement des anticorps neutralisant à large spectre
Michel Nussenzweig, The Rockefeller University, New York, NY, USA

Après 30 ans de recherche très active et des progrés majeurs dans le domaine des traitements antirétroviraux, on ne peut que constater qu'il n'y a ni vaccin ni guérison.
Le problème vient surtout du virus lui-même, dont la très haute capacité adaptative, qui vient s'ajouter à une excellente protection de la gp160npar un "bouclier glycane". Mais 5 à 10% des patients vivant avec le VIH arrivent à développer des  Ac neutralisants à large spectre (bnAb) après 2 à 3 ans d'infection. Ces Ac sont assez inhabituels, car ils sont hautement mutés, il leur faut du temps pour apparaître, par un processus qui est lui-même inhabituel, via des interactions multiples entre le virus et les Ac. Le fait que le virus essaie d'échapper à l'action des Ac fait que les Ac s'adaptent en retour, et finissent par maturer d'une façon spécifique ; Ce processus a pu être reproduit chez la souris, avec une expérimentation d'immunisation séquentielle.
Que peut-on faire avec ces Ac une fois que l'on a réussi à les produire ?  Il existe plusieurs domaines d'application : apporter une protection passive, les utiliser en traitement post-exposition, en traitement chronique ou dans le sens d'une éradication ? Les nombreuses recherches de ces dernières années dans le domaine ont amené à sélectionner certains Ac et en écarter d'autres dont les potentiels d'inhibition paraissaient plus modérés.
Le SHIV_AD8 est très agressif chez les macaques qui développent un sida au bout de quelques mois. Chez les animaux exposés aux bnAb, trois types de réactions sont observées : un comportement d'Elite controller, l'absence de différence avec les contrôles non traités, et de façon inattendu un rebond viral sous Ac suivi d'une rémission secondaire.
Pour être efficace, un bnAb doit avoir un certain nombre de propriétés (photo). La potentialité d'inhibition, la demi-vie de l'Ac, la capacité à limité l'échappement viral, la fonction effecteur doivent être prise en compte ; de même il existe des facteurs propres à l'hôte et au virus.
Deux Ac (3BNC117 et 10-1074) peuvent être utilisés chez l'humain pour leurs caractères complémentaires dans de récentes expérimentations.
Utilisé chez des patients virémiques (Nussenzweig et al, Nature med 2018), une administration unique d'Ac fait baisser la CV de plus de 2 log, avec un retour à la baseline à un mois environ, mais la résistance à un Ac n'entraine pas de résistance à l'autre. La combinaison des deux Ac permet d'allonger le délai de rebond après arrêt des ARV jusqu'à 21 semaines par rapport aux contrôles.  Deux patients sur neuf ont soit eu un rebond très tardif (12 mois) soit pas de rebond à ce jour. Ces deux participants sont inhabituels : ils ont été traités précocement au cours de l'infection, et ils ont une réaction importante à toute stimulation Ag.
Des Ac modifiés ont été produits pour des administration SC qui permettent d'obtenir des concentrations sériques élevées pendant plusieurs mois et seront une voie de recherche intéressante.
Mais finalement en pratique, toutes ces recherches nous ramènent à des concepts d'immunisation passive d'un autre siècle, où l'on ne connaissait que la "sérothérapie"  !!

THAILAND’S ACHIEVEMENTS IN HIV TREATMENT, PREVENTION, AND CURE RESEARCH
Performances de la Thaïlande dans le domaine de la prévention, du traitement et de la recherche sur la guérison du VIH
Praphan Phanuphak, Thai Red Cross AIDS Research Center, Bangkok, Thailand

(NDR : Bien qu'étant avant tout un chercheur mondialement reconnu, derrière son air sobre et sa cravate bien ajustée, Praphan Phanuphak, a fait une présentation toute asiatique : l'air de rien, il a étrillé les politiques de son pays tout en respectant la monarchie, montré comment il ne fallait pas se contenter des acquis et s'endormir sur ses lauriers, insisté sur la force du militantisme et de son immense contribution dans la lutte contre le VIH, fustigé les immobilismes…).
L'évolution de l'épidémie Thaïlandaise est très particulière (photo), l'épicentre de l'épidémie passant d'un groupe à risque à l'autre :  introduite tardivement par la population HSH, elle s'est ensuite concentrée sur les usagers de drogues, puis sur les travailleuses du sexe. Suite aux campagnes de prévention et notamment à un "tout préservatif assez agressif chez les prostituées, l'épidémie s'est de nouveau essentiellement recentrée sur les HSH, qui représente la très vaste majorité des nouveaux cas aujourd'hui. La politique de dépistage est efficace (98% des thaïlandais vivant avec le VIH serait informés de leur diagnostic, soit bien au delà de l'objectif 90% de l'OMS), mais seulement 70% d'entre eux sont sous traitement, avec 83% de charges virales indétectables chez ces derniers.
Le réseau HIV-NAT, créé avec des collègues australiens et hollandais a permis d'avancer rapidement dans la recherche et l'épidémiologie. Parmi ses succès, la cohorte de primo-infection de Bangkok est la plus importante du monde (Robb et al. NEJM 2016), avec un monitoring très rapproché de personnes non infectées à haut risque d'infections, avec une détection et une mise sous traitement précoce. Malgré tout, la mise sous traitement reste très tardive, ce qui a incité la Croix Rouge thaïlandaise à mettre en place un programme de dépistage et traitement le jour même ("Same-Day ART"), qui a permis d'obtenir un taux de charge virale indétectable à 90% à 12 mois, beaucoup plus élevé que ce que l'on retrouve habituellement dans les programmes gouvernementaux.
Coté prévention, seulement 2% des 250 000 Thaï à risque de VIH sont sous PrEP, malgré la présence de plusieurs programmes d'accès, en partie liée à des misconceptions des politiques et des soignants.
La plupart des avancées en Thaïlande se sont faites via le secteur non gouvernemental, mais ont permis d'influencer les politiques nationales. Pour améliorer la qualité de la prise en charge, l'orateur des pistes aux différents acteurs de la lutte contre le VIH :

• Pour les populations affectées, connaître ses droits et militer pour leur application
• Pour les organismes  communautaires : activisme permanent et unité autour d'objectifs consensuels
• Pour les chercheurs : chercher ce qui peut être mis en œuvre, être prêt à conseiller et à défendre les bonnes idées
• Directeurs de programmes : être pro-actif et ne pas avoir peur de travailler dur
• Pour les décideurs politiques : avoir une vision, ne pas être complaisant
• Communauté internationale : soutenir, collaborer, conseiller, féliciter ceux qui font bien et condamner ceux qui font mal...

Mardi 4 mars

Session plénière

DENIAL, DOOM, OR DESTINY ? RESURGENT STIs IN HIV CARE & PREVENTION
Déni, malédiction ou destin ? La résurgence des IST dans les soins et la prévention du VIH.
Jeanne M. Marrazzo, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA

L'OMS estimait en 2016 que 376 millions de personnes s'était infectées aves une IST "accessible au traitement" (chlamydiae, gono, syphilis ou trichomonas). La plupart des pays qui arrivent à produire des statistiques évolutives sur les dernières années montrent une très forte évolution du nombre de nouveaux diagnostics (NDR : il est difficile de parler d'augmentation d'incidence, car peu de ressources permettent de faire les calculs à partir des nouveaux diagnostics).
L'épidémie de syphilis (+18% de nouveaux cas en 2017 aux USA) est en pleine expansion : les taux de diagnostics chez les HSH sont revenus à ce qu'ils étaient dans l'ère pré-sida (schéma : évolution de l'incidence de la syphilis chez les MSM de 1963 à 2015), après avoir très fortement diminué dans les années 1990-2000. Chez les femmes, on retrouve également une assez forte augmentation également, très associée à l'utilisation de drogues injectables.
Outre la problématique de l'augmentation des cas, se pose également la question de la sensibilité aux traitements : la résistance du gonocoque à la ceftriaxone et à l'azithromycine est également en expansion. Au Royaume-Uni, une association des deux résistances à été décrite chez deux patients, avec la nécessité de recourir aux pénems pour le traitement de la gonococcie. En Asie circulent des souches  particulièrement résistantes aux ATB, mais dans beaucoup de pays, en Afrique notamment, on ne sait pas du tout ce qui se passe compte tenu de l'absence d'outil de surveillance.
Le rôle des contaminations pharyngées est probablement très important dans l'expansion actuelle, et également dans l'acquisition de résistance. Un essai de décontamination orale (protocole OMEGA) est en cours chez les HSH (Chow et al. BMC inf Dis 2017).
Des essais sont en cours avec de nouveaux ATB  : zoliflodacin, gepotidacine, solithromycin, delafloxacine, mais avec toujours un risque d'expansion de résistance en cas d'augmentation de l'utilisation de ces nouvelles molécules.
Plus intéressant probablement, des données vaccinales montrent que la communauté génétique entre méningocoque et gonocoque permet d'avoir un effet protecteur des vaccins anti-méningocoque sur le risque d'infection à gonocoque : un essai de vaccin méningocoque en Nouvelle Zélande a montré une réduction d'incidence des infections à Neisseria gonorrhoeae de 33%, et sans effet sur le Chlamydiae en guise de contrôle (Petousis-Harris et al. Lancet 2017). Le Bexsero de GSK pourrait avoir une certaine activité sur le gonocoque également…
En terme de prévention médicamenteuse, il n'existe pas beaucoup d'autres études que l'essai ancillaire d'Ipergay, proposant une utilisation de la doxycycline à la demande. Celui-ci a montré un bon effet sur la limitation de l'incidence de la syphilis et des chlamydiae, mais pas sur le gonocoque. Pourrait-on positionner la doxycycline en PrEP ou en PEP ? Celle-ci s'est montré efficace dans les travaux préliminaires, on sait que son usage prolongé (dans le traitement de l'acné) est assez sûr, elle est facile à administrer et la communauté HSH s'y intéresse, au point de déjà l'utiliser de cette façon. L'effet anti-inflammatoire des cyclines pourrait être intéressant… mais les données restent limitées, le coût n'est pas négligeable, les effets secondaires peuvent être sévères (photosensibilisation, ulcérations œsophagiennes), elle ne peut être utilisée chez la femme en âge de procréer, l'effet sur le microbiome est inconnu de même que le risque d'acquisition de résistance. Et comme pour la PrEP VIH, l'effet de "compensation de risque" doit être évalué. L'effet sur le microbiome est probablement celui qui est le moins connu et pourrait avoir des conséquences que l'on n'imagine pas aujourd'hui.
A l'heure de la PrEP et du TasP, on pourrait considérer que les IST sont un "dégât collatéral", avec des maladies qui se traitent facilement (jusqu'à aujourd'hui !). Et que c'est le prix à payer pour voir diminuer l'incidence du VIH. Comme cela a été montré dans les grandes villes ayant implémenté la PrEP à grande échelle chez les HSH, les IST continuent leur ascension débutée avant la PrEp, et le VIH disparaît… D'un autre côté, le risque d'acquisition de résistance (sans parler du problème de rupture de stock de benzyl-pénicilline…) pourrait transformer ces maladies "facilement traitables" par quelque chose de beaucoup plus difficile à prendre en charge.
En conclusion, plusieurs recommandations peuvent être faites :

• Mettre en place des diagnostics rapides et performants des IST dans les zones d'incidence élevée, avec une stratégie POC et détection de résistance, réduire le management syndromique
• Améliorer le diagnostic systématique, adapté à chaque site et population.
• Améliorer la stratégie visant les partenaires sexuels
• Prendre en considération les questions d'approvisionnement
• Investir dans la recherche sur les vaccins et les traitements
• Reconnaître et travailler sur la syndémie VIH-IST

INFLAMMATION: TAMING THE FLAMES
Inflammation : dompter les flammes
Irini Sereti, NIAID, Bethesda, MD, USA

L'inflammation est un élément central de la physiopathologie de la maladie liée au VIH. Les premières études dans le domaine, notamment sur le rôle des CD8, ont été publiées bien avant l'apparition des premiers antirétroviraux. L'inflammation est associée à la progression de la maladie et joue un rôle dans la mortalité Sida et non-Sida. Elle joue un rôle majeur dans les comorbidités qui vont augmenter avec l'âge. Les conséquences et les paramètres inflammatoires sont différents en fonction du genre et sont encore mal étudiés, notamment dans le domaine du VIH. L'obésité, qui génère en elle-même de l'inflammation, est également en pleine expansion chez les patients VIH : tous ces facteurs vont contribuer à une majoration des problématiques liées à l'inflammation dans les années à venir.
On savait que le degré d'inflammation avant traitement était prédictif de l'état inflammatoire sous traitement. Dans l'essai START, le traitement précoce avait un effet bénéfique sur la morbi-mortalité, et on observe un effet positif sur les marqueurs inflammatoires (IL6). Ces données sont venus conforter l'importance du traitement précoce pour diminuer la morbidité long terme.
D'autres facteurs que le VIH pourraient être visés pour diminuer l'inflammation chronique : les provirus défectifs sont biologiquement actifs et pourraient avoir un rôle pro-inflammatoire (ils sont peu touchés par les ARV) ;  le CMV a été corrélé à l'immuno-activation, avec une diminution des marqueurs inflammatoires chez les patients traités avec du valganciclovir, mais la toxicité de molécule ne permet de l'utiliser que comme preuve de concept, et des essais sont en cours avec des traitements mieux tolérés (essai ACTG en cours d'initiation). Le tube digestif est un élément essentiel, avec une déplétion CD4 majeure, perte du Th17 et perte de l'intégrité de la barrière, mais jusqu'à ce jour les essais d'intervention à ce niveau n'ont pas montré d'amélioration réellement quantifiable. La fibrose tissulaire secondaire à la destruction du tissu lymphoïde pourrait avoir un rôle également. L'inflammation vasculaire est également un élément majeur : or VIH, un traitement par interleukine 1B avait montré un effet bénéfique sur la mortalité cardiovasculaire, mais une augmentation de la mortalité liée aux infections (étude CANTOS). La voie a donc été abandonnée dans l'immédiat. On attend beaucoup de l'essai REPRIEVE, qui a maintenant terminé son recrutement de 6 500 patients, et  qui permettra d'étudier l'effet d'une statine systématique chez les personnes vivant avec le VIH, tant côté vasculaire que sur l'incidence des cancers.
Mais il y a des choses simples à faire…

• Débuter les ARV tôt
• S'attaquer aux comorbidités
• Cibler des sous-groupes à plus haut risque (en utilisant l'IL6 comme marqueur de substitution ?)
• Poursuivre la recherche fondamentale, car de nombreuses inconnues persistent…

Communications orales originales

INCIDENT SYPHILIS RATES AND PREDICTORS IN US WOMEN WITH HIV, 2005-2016
Taux de syphilis incidentes et facteurs de risques chez les femmes américaines, 2005-2016
Jodie Dionne-Odom, Andrew Westfall, Michael J. Mugavero, Sonia Napravnik, Julia C. Dombrowski, Mari Kitahata, Richard D. Moore, Benigno Rodriguez, Maile Y. Karris, Elvin Geng, Kenneth H. Mayer, Jeanne M. Marrazzo

Les statistiques américaines montrent que les personnes vivant avec le VIH sont plus à risque d'acquisition de la syphilis. On dispose néanmoins de peu de données chez les femmes.
Cette étude prospective a été menée au sein du réseau CNICS-CFAR : l'objectif était de mettre en évidence les facteurs associés aux syphilis incidentes chez les femmes.
Les patientes étaient interrogées sur un certain nombre de paramètres via un auto-questionnaire électronique lors d'une de leur visite habituelle pour le suivi de leur infection VIH. Les syphilis incidentes sont définies par un augmentation x4 du RPR ou d'une sécoconversion TPHA.
La cohorte comporte 4 795 femmes plutôt engagées dans le soin (elles viennent en médiane trois fois par an), dont 92% testées pour la syphilis, 417 ont un test de syphilis positif et on dénombre 125 syphilis incidentes pour 119 femmes pendant la période d'étude.
Il existe une assez forte augmentation d'usage de drogues par voie IV au cours du temps dans cette cohorte, et en analyse multivariée, les afro-américaines ont un risque de syphilis doublé par rapport aux autres femmes, l'usage de drogue IV est le facteur le plus associé (x2,2); une hépatite C est également un facteur de risque de faire une syphilis incidente (x1,9). Il est assez probable que ces constatations  soient liées à du sexe tarifé (échange de services sexuels contre de la drogue) mais cet item n'était pas renseigné dans la base.

PREPARING FOR PrEP IN ENGLAND: PREVALENCE AND INCIDENCE OF HIV AND BACTERIAL STIs
Se préparer à la PrEP au Royaume-Uni : prévalence et incidence du VIH et des IST bactériennes
Dana Ogaz, Ada R. Miltz, Sarika Desai, John Saunders, Andre Charlett,  Owen N. Gill, Hamish Mohammed

A partir de 2015-2016, on observe une diminution de l'incidence du VIH chez les HSH au royaume uni, et le pays a atteint les objectifs 90-90-90 en 2017 (92-98-97).
Les données sur les IST sont systématiquement recueillies au Royaume-Uni chez le personnes fréquentant les centres de santé sexuelle, et elles étaient déjà recueillies avant que la PrEP ne soit conseillée (pour mémoire, il n'y a pas de prise en charge de la PrEP au Royaume-Uni : les structures la conseille et les personnes l'achètent sur Internet à relativement bas prix).
On note, une augmentation progressive de toutes les IST : une multiplication du nombre de diagnostic de syphilis par 2.6 entre 2012 et 2017 et également une augmentaion de l'incidence du gonocoque et des chlamydiae.
En parallèle,  l'incidence du VIH baisse de façon nette, alors que le nombre d'HSH vu dans les cliniques augmente et que la proportion de personnes testées augmente également. Il s'agit donc d'une vraie baisse de l'incidence.
Ce que l'on note, c'est que l'incidence du VIH diminue avant la mise en place de la PrEP et que de la même façon l'augmentation de l'incidence des IST est antérieure à la période PrEP.

EXPANDING TESTING STRATEGIES IN PARIS: A FREE POSTAL COMPREHENSIVE STI TEST KIT
Etendre les stratégies de dépistage dans Paris : un service de délivrance à domicile de kits de dépistage des IST (Mémodépistage)
Delphine Rahib, Heloise M. Delagreverie, Iris Bichard, Audrey Gabassi, Nicolas Guigue, Marie-Laure Chaix Baudier, Beatrice Bercot, Constance Delaugerre, Nathalie Lydié

Mémodépistage est une étude interventionnelle de proposition de tests réguliers d'IST, adressés par voie postale, dans des régions françaises à haute incidence d'IST, menée par Santé Publique France.
Sont testés : VIH, VHC, AgHBs, Syphilis, Chlamydiae et Gonocoque sur différents auto-prélèvements sanguins ou urinaires. La publicité pour l'étude est essentiellement faite sur les sites Internet communautaires Gay et les sites de rencontres. L'acceptabilité a été très importante, avec un recrutement de l'ensemble des personnes sur quelques semaines seulement.
Les données présentées aujourd'hui sont celles de la région parisienne, représentant 61% des données totales de l'étude.
Les participants ont un âge médian de 30 ans, plutôt à haut niveau d'éducation scolaire, nombre médian de partenaire à 10 par an.
Les nouveaux diagnostics d'infections par le VIH représentent 0,7% des participants mais les tests pour les autres IST sont beaucoup plus fréquemment positifs, notamment les recherches rectales et pharyngées (les tests urinaires s'avèrent peu performants).
Mémodépistage montre que ce type d'intervention est très prisée par la population concernée, que les taux de retours des kits sont élevés (> 50%), que les tests sont réalisés de façon très correcte (plus de 98% des personnes qui retournent les kits rendent un kit complet) et une minorité de prélèvements sont inexploitables. Il est intéressant de voir que les participants plébiscites un rendu de résultat qui n'est pas du tout de règle en France (envoi par mail ou SMS, peu de demande de contact avec un médecin, pas de courrier postal !).

EFFECT OF THE HITS INTERVENTION ON HIV TESTING UPTAKE AMONG MEN IN SOUTH AFRICA
Effets de l'intervention HITS sur la réalisation des dépistages du VIH chez les hommes en Afrique du sud
Frank Tanser, Hae-Young Kim, Thulile Mathenjwa, Maryam Shahmanesh, Janet Seeley, Philippa Matthews, Sally Wyke, Nuala McGrath, Benn Sartorius, H. Manisha N. Yapa, Thembelihle Zuma, Anya Zeitlin, Ann Blandford, Adrian Dobra, Till Bärnighausen

HITS est une étude de "Test & Start" menée dans 45 communautés d'une région rurale particulièrement pauvre du Kwazulu-Natal. Elle est randomisées en cluster, avec 4 bras d'interventions auprès des hommes uniquement : un micro financement de 3$ pour se faire tester, un programme d'éducation à la santé avec une application sur tablette qui permet d'avoir des informations sur les bénéfices du test, les deux combinés et un bras contrôle.
Les 45 clusters couvrent un peu plus de 15 000 personnes. L'age médian des participants est de 29 ans.
Résultats : l'incitation financière  ou l'incitation financière + le programme d'information augmentent la probabilité de se faire tester (de 55% et 50% respectivement), mais pas le programme d'éducation de façon isolée...
L'essai est toujours en cours et va explorer le lien vers le soin chez les personnes ayant été positives.

Symposia du mardi 5 mars

UPDATE ON ANTIRETROVIRAL DRUGS AND BIRTH DEFECTS
Actualités sur antirétroviraux et malformations foetales
Lynne M. Mofenson, Elizabeth Glaser Pediatric AIDS

Parmi les 32 molécules enregistrées dans le traitement du VIH, seul l'AZT a une mention spécifique pour l'utilisation pendant la grossesse.
Les effets tératogènes chez l'Humain sont souvent décrits a posteriori dans des études épidémiologiques. Les modèles animaux ne sont pas toujours extrapolables à l'Humain, raison pour laquelle les CDC demandent systématiquement à ce que deux modèles animaux différents soient inclus dans les essais de tératogenicité.
Les anomalies du tube neural peuvent apparaître lors d'exposition survenant après le 14^ème jour de grossesse et avant la fin du 2^nd mois : le risque le plus important se situe donc chez les femmes qui sont sous traitement au moment de la conception et non celles mises sous traitement au cours de la grossesse (celle-ci étant rarement diagnostiquées avant le 2^nd mois).
Pour pouvoir mettre en évidence un effet rare, il faut d'importants effectifs : les anomalies du tube neural étant relativement rares, il faut 2 000 expositions pour mettre en évidence un triplement de l'anomalie. Par ailleurs, la supplémentation en folates a probablement un rôle important et il faudrait différencier les données d'exposition en cas de supplémentation ou en son absence.
Les données de registres ne mettent pas en evidence de sur-incidence d'anomalies de fermeture du tube neural actuellement aux USA pour les ARV, y compris l'efavirenz, l'elvitegravir et le dolutegravir. Mais les données de registres sont limitées, à la fois en qualité et en quantité…
L'étude Tsepamo (Zash et al. NEJM 2018) avait été mise en œuvre au Botswana pour montrer une éventuelle sur-incidence des anomalies de fermeture du tube neural liée à l'efavirenz, mais elle a en fait retrouvé une augmentation de l'incidence de cette anomalie chez les enfants exposés au dolutegravir. La sur-incidence actuelle a permis de déclencher une mise en garde mais il n'est pas certain que cet effet persiste à l'épreuve de l'augmentation du nombre de grossesses sous dolutegravir.
Afin de mieux répondre à la question, l'étude Tsepamo a été étendue à d'autres sites. Si aucun nouveau cas ne survient, il faudra 1 400 expositions pour dire que l'on est équivalent au risque de base et 2 500 s'il y a deux nouveaux cas.
Le rapport bénéfice risque du DTG pendant la grossesse pourrait rester favorable, il faut rappeler que même avec le "sur-risque", celui-ci reste faible (de l'ordre de 7/1000 actuellement au lieu des 1/1000 de la population générale équivalente avec les données de Tsepamo exploitées à juillet 2018).

TOBACCO SMOKING: THE SILENT KILLER
Le tabac, un tueur silencieux
Lene Ryom, Centre of Excellence for Health, Immunity and Infections, Copenhagen, Denmark

La consommation de tabac est très variable d'un pays à l'autre et a plutôt tendance à diminuer au cours des dernières années. Chez les PVVIH, on observe un taux de fumeurs deux à trois fois supérieur à la population générale.
Les données n'indiquent pas un risque accru d'acquisition du VIH chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs (contrairement à l'alcool) ; par contre le tabac a un effet direct négatif sur la qualité de vie des PVVIH. Les femmes VIH+ ont plus de risque d'avoir une charge virale non contrôlée que les non-fumeuses sans que l'on sache aujourd'hui s'il s'agit d'un facteur indépendant.
Le tabac augmente le risque de pneumopathie chez les patients VIH+ et il est associé à la bronchite chronique.
Il y a une très forte association entre tabac et risque d'infarctus du myocarde dans la cohorte danoise (Rasmussen et al. CID 2015), de même que dans la cohorte D:A:D, ce sur-risque cardiovasculaire disparaît dans le temps après le sevrage du tabac.
Les PVVIH ont à la base plus de risque de cancers que les personnes non infectées, mais ceux qui fument ont un risque encore plus élevé, avec des survies plus courte que dans la population générale en cas de cancer avéré ; 94% des cancers du poumon pourrait être évités en l'absence de tabac. Après arrêt du tabac, dans la cohorte D:A:D, le risque de cancer diminue pour revenir à celui de la population générale, sauf pour le cancer du poumon où après 5 ans d'arrêt, on ne voit pas de tendance à la normalisation du risque. Dans la cohorte danoise, la diminution d'espérance de vie des fumeurs est de 12,3 ans et 61% de la mortalité est attribuable au tabac chez les fumeurs (Helleberg et al. CID 2015).
L'aide au sevrage est donc une étape essentielle qui doit être systématiquement proposée à tous les fumeurs, a fortiori les PVVIH. La substitution nicotinique en population générale augmente de 1,6 la probabilité d'arrêter, et la varenicline, chez les PVVIH, dans un essai randomisé ANRS (144 Inter-ACTIV) a montré une petite amélioration du succès de sevrage : 15% versus 6% dans le bras placebo  (Mercié et al, Lancet HIV 2018)
En conclusion, l'épidémie de tabagisme chez les PVVIH est assez différente de celle de la population générale et doit donc être traitée spécifiquement ; elle a des conséquences majeures, potentiellement supérieures à celles qui sont retrouvées en population générale. Le sevrage est particulièrement difficile chez les PVVIH qui se situent dans un contexte social spécifique : beaucoup de progrès pourraient être réalisés.

Mercredi 6 mars

Session plénière

RAISING THE WALL IN MATERNAL/FETAL IMMUNITY
Construire le mur de limmunité materno-foetale
Sallie Permar, Duke Human Vaccine Institute, Durham, NC, USA

Environ 500 enfants sont contaminés tous les jours dans le monde, la moitié par l'allaitement maternel. Plus de 2 000 femmes se contaminent tous les jours dont certaines sont déjà enceintes… et pour terminer, 1 600 ados se contaminent tous les jours également et la mortalité continue à progresser dans ce groupe, contrairement à tous les autres : on a donc une marge de progression particulièrement importante dans le domaine de la protection des enfants et des adolescents.
Outre l'accès élargi aux antirétroviraux, plusieurs pistes peuvent être envisagées mais les deux principales ne sont pas sans rappeler ce que l'on fait déjà (ou ce que l'on est supposé faire) dans le domaine de l'hépatite B : séroprévention par immunisation passive avec des anticorps neutralisants, et vaccination.
Il est possible d'utiliser des anticorps neutralisant à large spectre (Burton et at 2012) et des recherches sont en cours chez l'Humain avec le VRC01. Des essais sont en cours également chez les primates non humains :  avec un traitement post exposition administré dans les 24h, les nouveau-nés traités arrivent à "éliminer" le petit réservoir déjà constitué  mais au-delà de 48h, cela ne fonctionne plus…Les premiers résultats de l'essai IMPACT P112 présentés ici avec VRC01LS montre la faisabilité de cette approche chez l'enfant.
La seconde question est celle de la vaccination ; peut-on proposer un vaccin efficace aux enfants ? Les enfants infectés à la naissance développent assez facilement des Ac neutralisants à large spectre avec une intensité et une magnitude supérieure à celle des adultes (Muencchoff et al. 2016) et moins de mutations hypersomatiques (Simonich et al. 2016).
Des essais vaccinaux de preuve de concept ont déjà été menés chez l'enfant (Fouda et al. 2014) avec des réponses Ac plus élevées que ce que l'on voit avec les mêmes vaccins chez les adultes. Les études chez les bébés singes montrent également de bonnes réponses Ac.
Est-ce que des Ac préexistant limiteraient l'effet d'un vaccin ? Cette question est particulièrement intéressante pour les enfants nés de mère séropositive mais non-infectés à la naissance, qui auraient besoin d'être protégés pendant l'allaitement. Les premières études semblent montrer qu'il n'y a pas d'effet inhibiteur de la réponse Ac chez les enfants nés de mère infectée par le VIH.
Un essai de phase 1 est en cours de construction avec comme base d'immunisation des Ac dérivés d'Ac neutralisants à large spectres isolés d'enfants infectés et dirigés contre l'enveloppe. Ils seront administrés à des enfants et des adultes pour voir quelles sont les différentes réponses.
En conclusion, en 2019 la feuille de route pourrait être la suivante :

• la première étape du plan d'élimination de la TME est de garantir l'accès au traitement antirétroviral aux mères et aux enfants en post exposition
• Une immunisation passive par Ac neutralisants à large spectre à la naissance est possible dans les situations à haut risque
• Mettre en place une immunisation active à la naissance, répétée dans les années qui suivent permettrant de protéger l'enfant pendant la période d'allaitement et au-delà
• Renforcer cette immunisation dirigée contre l'enveloppe virale avant l'adolescence pour la protection lors des premiers rapports sexuels

HUGGING PHYLOGENETIC TREES: USE OF MOLECULAR ANALYSIS FOR PUBLIC HEALTH INTERVENTION
Embrasser les arbres phylogénétiques: utilisation de l'analyse moléculaire dans les interventions de santé publique
Alexandra M. Oster, CDC, Atlanta, GA, USA

La détection de clusters moléculaires permet d'identifier des zones de transmission rapide du VIH et devrait permettre d'intervenir de façon plus efficace pour limiter l'expansion de l'épidémie. Les réseaux où le VIH se transmet rapidement sont constitués entre autre de personnes non diagnostiquées (qui auraient un bénéfice personnel à un diagnostic plus rapide)  et de personnes à haut risque d'acquisition (qui pourraient bénéficier de mesures préventives comme la PrEP). Aujourd'hui aux USA, le délai de diagnostic reste en moyenne de trois ans, ce qui permet la transmission du virus sur cette longue période précédant le diagnostic et la mise sous traitement. La détection de clusters est déjà utilisée dans d'autres domaines, notamment dans les infections d'origine alimentaires, ou pour la tuberculose afin de limiter les expansions épidémiques.
Habituellement, les données moléculaires sur le VIH proviennent des tests de résistance qui sont réaliser dans l'objectif de mieux traiter les patients. Elles permettent également de surveiller la sensibilité des virus circulants, mais ont été peu utilisées jusqu'à maintenant pour essayer de limiter la propagation de l'épidémie.
Plusieurs techniques de séquençage existent : l'une permettant de mettre en évidence la séquence unique du virus prédominant, l'autre, plus complexe (Next Generation Sequencing) permet d'aborder la diversité génétique des virus.
Les CDC collectent des séquences de VIH depuis 1997 dans un nombre limité de structures avec une extension du système en 2013. Compte-tenu de l'importance de la base, un outil, HIV-TRACE (Kosakovsky et al. 2018) a été développé afin de mieux analyser les séquences. Cet outil est particulièrement utile dans des zones où le "bruit de fond" d'infections par le VIH est important. Il l'est moins lorsque une épidémie survient dans une zone nouvelle, comme celle rapportée dans  l'Indiana suite aux injections d'opioïdes en région rurale, qui a été rapidement repérée par d'autres moyens du fait de sa nouveauté. Néanmoins, même dans cette situation l'analyse des séquences peut être utilisée : récemment 6 cas ont été diagnostiqués dans le Maryland dans une zone où il n'y avait qu'un seul cas au cours des dernières années, et l'analyse des séquence a montré qu'il s'agissait de virus indépendants, évitant une longue enquête épidémiologique.
La détection systématique de clusters a débuté au CDC en 2016. La plupart des clusters concernent les HSH. Les 60 premiers clusters concernent 44% des nouvelles infections américaines, montrant un assez haut niveau de "regroupement" des cas.
La surveillance des clusters permet d'alerter le soignants sur la nécessité d'être vigilants, de mieux proposer le dépistage et de veiller aux symptômes de primo-infections dans une communauté, d'alerter sur l'importance de promouvoir la PrEp dans cette communauté, de diriger les fonds disponibles aux bons endroits, regrouper communauté et soignants en vue d'une meilleure réponse, d'une diminution de la stigmatisation, améliorer le soin et diminuer le nombre de nouvelles infections.
La question aujourd'hui est de savoir comment on répond correctement à un cluster… arriver à identifier les séronégatifs à risque et rendre la charge virale indétectable de ceux qui sont dépistés semblent avoir une importance égale en terme de stratégie d'intervention.
Enfin, il ne faut pas négliger les conséquences légales: le séquençage ne permet pas de connaître le sens de transmission ; les CDC veillent à ce que ces données de santé publique ne soient pas utilisées à d'autre fins que de la santé publique, d'autant plus que les lois condamnent encore souvent le fait de ne pas avoir informé ses partenaires de son statut, même en l'absence de contamination.

Session de communications orales libres : Nouveautés dans la PrEP

PROTECTION AGAINST PENILE OR INTRAVENOUS SHIV CHALLENGES BY bNAb 10-1074 OR 3BNC117
Protection contre l'infection SIV par voie péniene ou IV avec les anticorps neutralisants à large spectre 10-1074 ou 3BNC117
David A. Garber, Debra R. Adams, Patricia Guenthner, James Mitchell, Shanon Ellis, Kristen Kelley, Michael S. Seaman, Janet McNicholl, Michel Nussenzweig, Walid Heneine

Deux essais de phase 2 sont en cours avec un Ac neutralisants à large spectre (VRC01) pour la PrEP : HVTN704/HPTN085 chez 2700 HSH, et HVTN703/HPTN081 chez 1 900 femmes (perfusion de 10 à 30 mg/kg toutes les 8 semaines). De multiples Ac sont en cours de développement, dont les Ac 10-1074 et 3BNC117, dont les premiers résultats chez le singe sont présentés aujourd'hui.
L'infection pénienne est la voie de contamination majoritaire chez l'homme et le risque est assez proche de celui que l'on observe par contamination vaginale. Ce risque de contamination est par contre assez mal étudié. De son côté, la contamination par voie IV a également son importance  (1,7 sur les 37 millions de séropositifs recensés en 2017) et les moyens de protections ont la aussi été peu étudiés.
Cet essai chez des primates non humain consiste à une administration unique de l'Ac suivi d'expositions régulières au SIV toutes les semaines. On mesure à la fois les concentrations sériques d'Ac et la charge virale des macaques.
Pour le modèle d'infection pénienne, une méthode "sans contact" est utilisée afin de ne pas rajouter de facteur traumatique et ce modèle déjà utilisé pour la PrEP orale par TDF/FTC  a montré une efficacité de 93 % du traitement protecteur, ce qui est un peu ce que l'on retrouve dans les études cliniques chez l'Humain.
Avec l'Ac 10-1074, il faut 5 semaines d'exposition hebdomadaire au SIV après injections des Ac pour voir survenir le premier cas de transmission, alors que dans le groupe contrôle, 80% des singes sont déjà contaminés à la 4ème semaine. La plupart des singes ont une clearance lentes de l'Ac avec une persistance de plusieurs mois après l'injection unique.
L'association d'un second Ac (3BNC117) n'amène pas grand chose de plus, il faut en moyenne 5 challenges chez les singes traités contre 1 dans le groupe contrôle pour avoir une infection. Les Ac 3BNC117 sont moins concentrés et persistent moins longtemps.
En conclusion : l'administration des Ac 10-1074 amènent une protection de 15 semaines par voie pénienne et 5 semaines par voie IV. L'apport du 3BNC117 semble négligeable et ces premiers résultats poussent au développement du 10-1074 chez l'Humain.

PROTECTION AGAINST VAGINAL SHIV INFECTION WITH AN INSERT CONTAINING TAF AND EVG
Protection contre l'infection vaginale à SIV par un dispostif intravaginal contenant du ténofovir alafenamide et de l'elvitegravir
Charles Dobard, M. Melissa Peet, Kenji Nishiura, Onkar N. Singh, Timothy J. McCormick, James Mitchell, Gerardo Garcia-Lerma, Vivek Agrahari, Pardeep Gupta, Sriramakamal Jonnalagadda, Jill Schwartz, Walid Heneine, Gustavo Doncel, Meredith Clark

CONRAD développent des inserts résorbables pouvant délivrer des traitements localement, que ce soit par voie vaginale ou rectale.
L'objectif de cette étude est de déterminer chez les macaques la bonne dose de tenofovir et d'elvitegravir pour charger l'insert et de tester l'efficacité par voie vaginale.
Après administration vaginale, les taux plasmatiques de TDF et d'EVG sont assez faibles. Les taux tissulaires sont par contre élevés, quelle que soit la dose utilisée (10/8, 20/16 et 40/24 mg). Les taux cibles de TDF-diphosphates sont obtenus 4 à 24h après administration. Pour l'EVG, les taux cibles sont obtenus en 2h. Pour les études d'efficacité, la dose intermédiaire (20/16) a été sélectionnée. Les singes sont exposés par voie vaginale 4 heures après l'administration puis toutes les semaines. Le niveau de protection est élevé, assez identique à ce que l'on trouvait avec l'administration quotidienne de gel de TDF : 75% des singes contrôles sont infectés à 8 semaines alors que le 1er singe traité se contamine après la 9ème semaine.
L'étude se poursuit avec une administration 24h avant l'exposition (pour l'effet PrEP) et 4h après (pour voir s'il existe un effet de traitement post-exposition également). Deux études cliniques de phase 1 débutent chez l'humain pour évaluer la pharmacocinétique, l'une avec une administration vaginale et l'autre par voie rectale.

MODERATE EFFICACY OF ORAL SINGLE-AGENT TAF AGAINST VAGINAL SHIV INFECTION IN MACAQUES
Efficacité modérée de l'utilisation du ténofovir-alafénamide par voie orale dans la prévention de l'infection à SIV par voie vaginale chez le macaque
Ivana Massud, Mian-er Cong, Susan Ruone, Angela Holder, Kenji Nishiura, George Khalil, Yi Pan, Jonathan T. Lipscomb, James F. Rooney, Darius Babusis, Yeojin Park, Scott McCallister, Christian Callebaut, Walid Heneine, Gerardo Garcia-Lerma

On sait que le TDF/FTC est efficace en PrEP et cela a été démontré au départ dans des modèles de macaques avant d'être confirmé chez l'Humain à large échelle. Le but de cette nouvelle étude est de tester la nouvelle formule du tenofovir, le ténofovir alafenamide (TAF). Les singes sont régulièrement exposés au SIV avec une administration de TAF deux fois par semaine. L'administration de TAF seule amène une protection modérée, avec une différence avec les contrôles non traités existante, mais faible. De façon étonnante, les niveaux de TDF diphosphates ne sont pas différents chez les animaux protégés et ceux qui s'infectent, et pas différent de ce que l'on retrouvait dans les modèles historiques avec le TDF. L'oratrice en conclu qu'il existe probablement un rôle important pour la FTC dans l'efficacité de la PrEP actuelle par TDF/FTC.

LYMPHOID TISSUE PHARMACOKINETICS OF TENOFOVIR- ALAFENAMIDE VS -DISOPROXIL FUMARATE
Pharmacocinétique du ténofovir-alafénamide versus ténofovir-fumarate dans les tissus lymphoïdes
Courtney V. Fletcher, Ann Thorkelson, Kayla Campbell, Lee Winchester, Timothy Mykris, Jon Weinhold, Jodi Anderson, Jacob Zulk, Puleng Moshele, Siri Jorstad, Anthony Podany, Jason V. Baker, Timothy Schacker

L'objectif de cette étude et de voir s'il existe des différences importantes de concentration de TAF ou de TDF dans le tissu lymphoïde humain, comme cela a été montré dans un modèle animal de chien.
Des patients sous TDF et TAF ayant une CV bien contrôlée ont eu une biopsie ganglionnaire inguinale ; 13 personnes sous TAF ont à ce jour été incluses, comparées à 45 patients sous TDF (issus d'une étude antérieure).
Avec le TAF, on constate une concentration beaucoup plus élevée de ténofovir diphosphate dans les PBMC (x7)  et dans les ganglions (x6), et beaucoup moins élevées dans l'iléon et le rectum. L'une des explications pourrait être le meilleure biodisponibilité du TAF, qui laisserait moins de ténofovir dans le tube digestif.

THE PHASE 3 DISCOVER STUDY:DAILY F/TAF OR F/TDF FOR HIV PREEXPOSURE PROPHYLAXIS
Etude de phase 3 DISCOVER : F/TAF versus T/DTF en PrEP
Charles B. Hare, Josep Coll, Peter Ruane, Jean-Michel Molina, Kenneth H. Mayer, Heiko Jessen, Robert M. Grant, Joss J. De Wet, Melanie Thompson, Edwin DeJesus, Ramin Ebrahimi, Robertino Mera Giler, Moupali Das, Diana Brainard, Scott McCallister

DISCOVER est une étude comparative en double insu de TAF-FTC versus TDF-FTC dans une population HSH (avec également quelques femmes transgenres) ;
2 700 participants par bras ont été inclus.
A S48 un peu plus de 80% des patients étaient toujours dans l'étude avec un nombre de perdus de vue équivalent dans les deux bras. Environ 17% des personnes étaient déjà sous PrEP avant l'étude.
Il y a 7 infections dans le groupe F-TAF et 15 dans le groupe F/TDF démontrant la non-infériorité du F/TAF (53% de mieux, mais pas significatif). L'incidence de l'infection par le VIH est donc de 0,16/100 personnes/année dans le groupe F/TAF, contre 0,34 dans le groupe F/DTF. En parallèle, l'incidence aux USA chez les HSH ne bénéficiant pas de la PrEP était estimée à 4,02/100 personnes/année.
Un patient dans chaque bras s'infecte avec des taux corrects.
Il n'y a pas de différence en termes d'effets digestifs entre les deux bras.
Les données d'ostéodensitométrie et de Fn rénale montre un avantage statistiquement significatif au F/TAF (NDR  : mais cliniquement peu signifiant). On note une prise de poids d'un kg dans le groupe TAF et pas d'augmentation du poids dans le groupe TDF (chez des patients ayant un BMI moyen confortable de 26 à l'entrée dans l'étude).
L'étude sera poursuivie jusqu'à S96.
(NDR : il faudra être particulièrement vigilant sur les données de publication car il faudra mettre en balance les petits avantages du F/TAF et la différence de coût avec les génériques de F/TDF).

USING EHR DATA TO IDENTIFY POTENTIAL PrEP CANDIDATES IN A LARGE HEALTH CARE SYSTEM
Utilisation des données de dossier électronique pour identifier des candidats à la PrEP dans un système de protection sociale
Julia L. Marcus, Leo Hurley, Stacey Alexeeff, Douglas Krakower, Michael J. Silverberg, Jonathan E. Volk

Aujourd'hui, la question essentielle concernant la PrEP n'est pas tant son efficacité que de pouvoir la proposer à ceux qui en bénéficient le plus.
L'exploitation du dossier médical électronique du patient pourrait être une aide importante dans le domaine. Cette étude s'est intéressée aux 4 millions de personnes suivies dans le sytème "KAISER PERMANENTE" de Californie du Nord (région de San Francisco). L'idée est de regarder si à partir des éléments présents dans le dossier, on peut prédire le risque de s'infecter par le VIH. Seuls les dossiers des personnes ne prenant pas de PrEP et non infectées par le VIH ont été étudiés sur une période, pour observer les cas de VIH incident.
Résultats : 44 indicateurs ont été finalement retenus dans le modèle final complet qui a été comparé à des modèles plus simples avec comme seuls indicateurs l'orientation sexuelle ou des diagnostics d'IST. Le modèle complet est beaucoup plus performant que les modèles se basant sur les IST et l'orientation sexuelle. Les facteurs retenus permettent didentifier un groupe représentant 2,2% de la cohorte totale mais totalisant la moitié des infections VIH. On pourrait donc envisager de cibler la PrEP sur ces personnes.
(NDR : Néanmoins 2,2% représente 12 000 patients et il y a eu un peu moins de 100 cas incidents de VIH pendant la période considérée : ce qui ferait un nombre de personnes à traiter pour éviter un cas (NPT)  de 140 ; pour mémoire, dans PROUD le NPT était à 13 et dans IPERGAY à 18)…

PERSISTENCE WITH HIV PREEXPOSURE PROPHYLAXIS IN THE UNITED STATES, 2012-2016
Persistance de l'utilisation de la PrEP aux USA, 2012-2016
Ya-Lin A. Huang, Guoyu Tao, Dawn K. Smith, Karen W. Hoover

On estime actuellement que 10% des personnes qui pourraient bénéficier de la PrEP aux USA sont effectivement sous PrEP. Un élargissement est donc envisagé, notamment dans le cadre du nouveau plan d'élimination du VIH présenté lundi.
L'objectif de l'étude est de regarder comment la PrEP est suivie dans le temps. La persistance est différente de l'observance, en ce sens qu'elle ne s'intéresse qu'au facteur temps et pas au facteur régularité de prise.
Deux bases "MarketScan" ont été exploitées, l'une exploitée dans un cadre commercial, l'autre dans le cadre des personnes bénéficiant du MEDICAID.
La population des 18-64 ans sur la période 2012-2016 a été sélectionnée pour l'étude. A partir de la prescription initiale, le patient est persistant tant qu'il renouvelle son traitement tous les 30 jours.
Résultats : un peu plus de 7 000 utilisateurs, les facteurs qui influencent négativement la persistance sont : le plus jeune âge, le fait d'être une femme, d'être noir, d'être dans la base medicaid, d'être domicilié en milieu rural.
L'étude a beaucoup de limites, comme souvent avec le "big data": notamment on ne sait pas pourquoi les personnes sous PrEP "arrêtent" la PrEP. A un an, un peu plus de la moitié des personnes assurées commercialement sont  persistant dans la PrEP, contre 1/3 dans la base MEDICAID.
En testant une définition de persistance à 60 ou 90 jours, les résultats sont assez similaires.

IMPACT OF PrEP ON DRUG RESISTANCE AND ACUTE HIV INFECTION, NEW YORK CITY, 2015-2017
Impact de la PrEP sur la résistance virale et les primo-infections, New York City, 2015-2017
Kavita Misra, Jamie Huang, Demetre C. Daskalakis, Chi-Chi Udeagu

Il existe une forte augmentation de la prescription de PrEP dans la ville de New York avec un risque de prescription chez des personnes déjà infectées par le VIH et un risque d'émergence de résistance. L'état de NY déconseille l'utilisation de la PrEP quand il y a eu des rapports non protégés dans les 4 dernières semaines, afin d'éviter ce risque, mais on sait que cette mesure est difficile à respecter (NDR : notamment elle retarde la mise sous PrEP de personnes à haut risque).
L'objectif de l'étude est d'étudier la résistance virale chez les personnes infectées par le VIH ayant utilisé la PrEP et les données ont été comparées à des non-utilisateurs de PrEP diagnostiqués sur la même période.
Sur les 3 685 personnes ayant eu un diagnostic de VIH dans les 12 mois de l'étude, 2% ont rapportés une utilisation de la PrEP. Environ  63% des personnes diagnostiquées ont un génotype initial en l'absence de PrEP et 75% chez les utilisateurs de PrEP. Il y a une différence importante sur la mutation M184V (présente chez 29% des personnes ayant reçu la PrEP versus 2% chez les non-utilisateurs de PrEP) mais pas sur la mutation K65R ; 33% des utilisateurs de PrEp sont diagnostiqués en primo-infection, contre 2% des non-utilisateurs.
(NDR : le délai entre génotypage et infection n'est pas précisé, il pourrait expliquer que l'on ne retrouve plus certaines mutations s'il est fait tardivement). Ces données montre l'importance de bénéficier d'un génotype de départ chez les patients exposés aux ARV avant la primo-infection…

Symposiums

THE STORY OF U=U: SCIENTIFIC UNDERPINNINGS
Les bases scientifiques du "U=U"
Pietro L. Vernazza, St Gallen Cantonal Hospital, St Gallen,  Switzerland

La question de la diminution de la transmission du VIH avec le traitement antirétroviral s'est posé dès le milieu des années 2000. Assez vite, on a pu estimer que ce risque de transmission sexuelle baissait de façon importante lorsque la charge virale était indétectable dans le plasma. Le problème ensuite a été de savoir quel était le "risque résiduel acceptable", ce qui se résume à une  question statistique d'intervalles de confiance d'une part et de rapport bénéfice risque d'autre part : toutes les études prospectives publiées jusqu'à ce jour ont retrouvé zéro cas de transmission au sein du couple quand la charge virale du partenaire est indétectable. Mais toutes ces études portent sur de relativement faibles effectifs, et il est donc important de savoir quel est le "risque réel": les intervalles de confiance (IC₉₅) ont varié au fil des années en fonction des études et des volumes de personnes concernées. Avant les données analysées lors de l'écriture de l'avis Suisse (NDR : pour les plus jeunes, 4 médecins suisses avaient écrit, dans ce qui serait l'équivalent de notre bulletin du conseil de l'ordre, qu'il n'y avait plus de risque de transmission sexuelle quand la charge virale était indétectable sous traitement, sous certaines conditions), on pouvait estimer l'IC₉₅ à 1,3/100 personnes années (c'est à dire que le risque se situait au maximum à 1,3 contaminations pour 100 personnes exposées par an, avec un minimum de zéro). En 2008, lors de l'avis Suisse, un intervalle de confiance à 0,2/100 personnes-années avait été calculé: il n'était pas possible de "prouver" l'absence de risque de transmission, mais les médecins suisses partaient du principe que si un évenement avait eu lieu, il aurait été rapporté à la communauté scientifique . La non-occurrence d'un évènement improbable ne prouve pas qu'il ne peut pas exister…le philosophe Copi estimait que "dans certaines circonstances, il est parfaitement raisonnable de penser que l'absence de preuve de la survenue d'un évènement peut constituer la preuve de sa non-existence".
Les essais cliniques réalisés ensuite on permis de progressivement diminuer cet intervalle de confiance, avec HPTN052 retrouvant un IC95 de 0.26 (risque compris entre zéro et 2,6 contamination pour 1.000 personnes exposées pendant 1 an). L'étude Partner permettait d'avoir des IC95 de 0.46 pour les couples hétérosexuels et 0,84 pour les HSH, Partner2 (cf. chroniques du World AIDS 2018, publication sous presse)a permis de faire descendre l'IC95 à 0,23; Opposite-attract retrouvait également le même ordre de grandeur. La méta analyse réalisée en 2013 (Loutfy et al. 2013) retrouvait un IC95 de 0,11 et si on rajoute aujourd'hui Partner et opposite-attract à cette méta-analyse, on arrive à un IC95 de 0,07 (c'est à dire 7 contaminations au maximum pour 10.000 personnes exposées pendant un an).
On peut imaginer au cours des 11 années qui nous séparent de l'avis Suisse, s'il y avait eu un cas de transmission sexuelle avec charge virale indétectable, il aurait été publié…

CARING FOR U: CLINICAL CONUNDRUMS
Dilemmes cliniques du U=U
Nneka Nwokolo, Chelsea and Westminster Hospital, London, UK

Maintenant que nous savons qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH quand la charge virale est indétectable à partir des études citées plus haut, quelle attitude adoptée quand on est à la marge par rapport aux populations des études : observance variable, retaltion multipartenaire, exposition sanguine, IST, Chemsex…
Concernant le partenaire occasionnel : peut-on croire quelqu'un qui dit avoir une CV indétectable ? La réponse scientifique  est que cela dépend des endroits et des pays…une charge virale antérieurement indétectable est prédictive d'une prochaine CV indétectable… mais un essai clinique un peu ancien a montré que près de la moitié des patients qui pensaient avoir un CV indétectabla avaient un peu de virus circulant…
La question des IST concomitante ne se pose pas trop aujourd'hui en terme de risque ajouté, après les résultats des différentes études Partner et opposite-attract, où l'absence de trasmission est démontrée dans un contexte d'incidence d'IST très élevé.
Les autres expositions sont elles aussi peu à risque que les expositions sexuelles dans un contexte de CV indétectable, notamment pour la transmission sanguine et par l'allaitement maternel ? La question est celle de la possibilité de transmission de virus libre. Pour les exposition professionnelles, les recommandations varient d'un pays à l'autre  : Les USA recommandent la PEP même quand la CV de la personne source est indétectable, alors que ce n'est pas le cas en Suisse ou Royaume-Uni.
Pour l'allaitement, l'étude PROMISE retrouve 2 infections avec des mères ayant des CV < 40 cop/mL : le taux de transmission est de 0,3% à 6 mois et 0,6% à 12 mois. Une méta-analyse (Bispo et al. JIAS 2017),  montrait qu'aucune étude ne retrouvait zéro transmission, contrairement aux études de transmission sexuelles, et pourrait être liée au virus libre. Mais une étude plus récente (Luoga et al. JAIDS 2018) retrouve pour la première fois un "risque zéro" dans une étude prospective avec surveillance rapprochée. L'activation immune est élevée dans le lait maternel, avec un risque de transmission de cellules activée potentiellement infectantes, le tractus digestif de l'enfant est très fragile… et enfin, l'observance post-partum n'est pas toujours excellente ! Dans les pays à ressources limitées, l'avantage du lait maternel est bien démontré. Dans les pays industrialisé, la plupart des recommandations statuent aujourd'hui que les femmes qui veulent allaiter doivent pouvoir être accompagnées dans ce sens.
(NDR : temps d'actualiser un peu les recommandations françaises pour un peu plus de souplesse ? Comme l'a dit l'oratrice de cette excellente présentation en introduction, l'important est de pouvoir informer les personnes concernées afin qu'elles prennent les décisions éclairées…)

CHOICES AND DILEMMAS: PREVENTING TUBERCULOSIS IN PEOPLE WITH HIV INFECTION
Amita Gupta, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA

Aujourd'hui, 30 pays contribuent à 77% des cas de tuberculose (TB) dans le monde (l'Inde représente à elle seule 1/4 des 10 millions de cas annuels). La prévalence d'une co-infection VIH est globalement de l'ordre de 10%, mais très variable d'un pays à l'autre : 85% au Zimbabwe, 3% en Inde… Les objectifs de l'OMS sont très ambitieux en terme de lutte contre la tuberculose maladie : -95% de l'incidence d'ici à 2035, et -90% de mortalité… (NDR : il va falloir passer à la vitesse supérieure si on veut y arriver !)
Les antirétroviraux diminuent de façon majeure l'incidence de la tuberculose maladie. Le screening clinique des PVVIH au moment de la mise sous traitement antirétroviral tel que recommandé par l'OMS (recherche de fièvre, toux, amaigrissement et sueurs) a une valeur prédictive négative > 99%. Mais si l'on veut avoir un impact majeur sur l'épidémie de TB, il faut aussi traquer la tuberculose latente (TBL). En effet, comme chaque personne porteuse d'une tuberculose pulmonaire transmet la mycobactérie à une quinzaine de personnes, il y a également plusieurs milliards de personnes ayant une forme latente.
Deux essais cliniques prospectifs randomisés ont montré le bénéfice du traitement préventif de la tuberculose maladie à l'initiation des antirétroviraux (TEMPRANO NEJM 2014 et  Rangaka et al. Lancet 2014). L'essai REALITY (Hakim et al. NEJM 2017) montre aussi un effet très intéressant de l'extension de la prévention à un traitement de la TBL, chez des patients mis sous ARV a un stade avancé. Dans l'essai REMENBER (Hosseinipour et al. Lancet 2017) le traitement systématique de la TB (avec un traitement de 6 mois systématique) ne fait pas mieux que l'INH seule chez des patients débutant les ARV à un stade très avancé, avec plus d'effets secondaires dans le bras traitement complet.
Malgré toutes ces preuves scientifiques, relativement peu de patients bénéficient aujourd'hui du traitement de la TBL au moment de la mise sous ARV (probablement moins de 10% de ceux qui devraient être mis sous INH à l'introduction des antirétroviraux).
Les tests actuellement disponibles manquent d'une bonne VPP et sont couteux: inutiles pour les pays à haute prévalence (cela a bien été démontré dans l'étude de Rangaka et al.), intéressants chez les patients VIH+ dans les pays à faible prévalence.
Si on est parfaitement certain aujourd'hui du bénéfice du traitement de la TBL à l'initiation des ARV, le meilleur régime médicamenteux n'est pas encore connu. La plupart des études ont été réalisées avec l'INH seule, dont l'efficacité est bonne en l'absence de recontamination, mais d'autres traitements pourraient être utilisés, notamment pour diminuer la durée et le nombre de prises. Dans les différentes recommandations existantes aujourd'hui, on retrouve l'INH 6, 9 12 ou 36 mois (cette dernière durée pour couvrir les recontaminations alors que les CD4 sont encore bas), INH-Rifampicine 3 mois (3HR) ou rifampicine seule 4 mois (4R) (mais qui pose des problèmes d'interactions médicamenteuses) et enfin INH-Rifapentine hebdomadaire pendant 3 mois (3HP). Dans l'essai  BRIEF TB1HP, la rifapentine est associée à l'INH pendant 4 semaines seulement: 3000 patients VIH+ ont été inclus dans l'étude qui devrait être publication publiée en mars 2019, et qui démontre la non-infériorité par rapport à un traitement de d'INH de 9 mois. Le problème est que la rifapentine interagit avec les ARV... L'association rifapentine/INH paraît donc être l'avenir, et s'il n'y a pas trop de problèmes avec l'EFV, base thérapeutique encore majoritairement utilisée dans les pays à ressource limitées aujourd'hui, il n'est pas possible de l'administrer avec des antiprotéases ou du cobicistat; cela apparait possible avec le dolutegravir même si les concentrations résiduelles baissent un peu (Dooley etal. CROI 2019).
Enfin, la question de femmes enceintes est essentielle… et elles sont exclues de tous les essais cliniques ! Or il y a plein de bonnes raisons de s'y intéresser (photo). Plusieurs études sont en cours, et les premiers résultats montrent à la fois une bonne efficacité et un bénéfice clinique à l'utilisation du traitement de la TBL par 6 mois d'INH. L'étude IMPAACT P1078 (sous presse) qui compare introduction de l'INH pendant la grossesse versus après l'accouchement montre que l'on peut probablement attendre l'accouchement pour initier l'INH (efficacité équivalente, moins d'effet secondaire), et l'étude Tshesipo qui compare INH à pas d'INH montre un fort bénéfice au traitement (deux fois moins de naissances prématurées/faibles poids de naissance).
Pour terminer, chez l'enfant il n'y a comme d'habitude pas beaucoup de données de qualité, le traitement de la TBL serait moyennent bénéfique chez les très jeunes enfants, plus chez les plus âgés.; et pour les contacts de tuberculose MDR, le traitement préventif est complexe, car on dispose de peu de données mais 3 essais cliniques importants sont en cours.

Jeudi 7 mars

Session plénière

THE CHALLENGES OF HIV TREATMENT IN AN ERA OF POLYPHARMACY
Défis du traitement antitrétroviral à l'ére de la polymédication
David Back, University of Liverpool, Liverpool, UK

De très nombreuses cohortes des pays industrialisés (DATAIDS, EUOROSIDA, NA ACCORD et GEPPO) se sont intéressées à la question des comorbidités, à laquelle est très directement liée la question de la polymédication. La prévalence de cette polymédication, souvent définie dans le domaine du VIH comme le fait de prendre plus de 5 médicaments en plus des antirétroviraux, approche 50% aujourd'hui dans les pays industrialisés. En terme d'interactions médicamenteuses, les antiviraux peuvent être soit victimes, soit coupables.
Au moment de la commercialisation de nouveaux produits, l'étude des interactions médicamenteuses est essentielle, mais elle n'est pas simple : elle doit prendre en compte les questions d'absorption, d'activité métabolique du tube digestif, ce qui se passe au niveau du flux portal et des hépatocytes, au niveau rénal…
Mais disposer des données, ce qui n'est déjà pas facile, ne fait pas tout : encore faut-il les interpréter de façon correcte. Or cette phase d'interprétation est soumise à une forte variabilité. A titre d'exemple, le dolutegravir, dans les recommandations aux USA, est strictement contre-indiqué avec 5 molécules. Dans les recommandations européennes elles ne sont plus que deux… et il n'y en plus aucun dans les recommandations japonaises. Autre exemple : le dabigatran interagit un peu avec le ritonavir mais beaucoup avec le cobicistat : dans les recommandations américaines, le dabigatran est recommandé sans ajustement de dose avec le darunavir/cobicistat alors qu'il est strictement contre-indiqué dans les recommandations européennes. L'orateur appelle de ses voix la mise en place d'un groupe international indépendant en charge de faire des recommandations homogènes… Les médicaments avec les index thérapeutiques les plus faibles sont les plus dangereuses, catégories dans lesquelles on retrouve beaucoup de drogues utilisées pour le chemsex, ainsi que le fentanyl qui fait actuellement des ravages aux USA (NDR : pour mémoire, première cause de mortalité chez les jeunes depuis 2015 aux USA).
En général, on considère une interaction médicamenteuse comme étant significative si elle risque d'altérer l'efficacité d'une molécule, ou d'en accentuer les effets secondaires : c'est ce que font les milliers de personnes qui interrogent la base de Liverpool sur les interactions médicamenteuses des antirétroviraux (4 millions d'interrogations à ce jour) : les médicaments pour lesquels il y a le plus de recherche (hors antiviraux) sont les statines, la metformine, le paracétamol, les antiacides…
Mais si les interactions doivent être redoutées, il ne faut pas non plus qu'elles empêchent de prescrire correctement. Une étude clinique a montré que 50% des PVVIH sous statines étaient sous-dosés et n'atteignaient pas les objectifs de cholestérol dictés par leurs paramètres biocliniques, essentiellement par crainte des prescripteurs d'une majoration des effets secondaires liés à la présence des antiviraux.
Pour ce qui concerne les données intéressantes de pharmacologies présentées à la CROI 2019 : la rifapentine, molécule très intéressante dans le traitement de la tuberculose latente, peut être administrée avec le DTG sans ajustement de dose ; doubler les doses de bictegravir ne permet pas de passer l'interaction avec la rifampicine, l'utilisation concomitante de ces deux molécules est donc contre-indiquée. L'administration concomitante de Darunavir/r et de rifampicine a entrainé une forte hépatotoxicité ayant amené à interrompre très rapidement une étude de pharmacocinétiques chez des PVVIH sans tuberculose, avec en plus une diminution des concentrations résiduelles de darunavir en dessous des seuils d'efficacité.
Pour l'avenir, il faudra se poser la question des interactions avec les formes de traitement à libération prolongée, qui ne sont pas exemptes d'interactions, bien que l'on évite l'effet de 1er passage hépatique. La contraception par implants ou injections mensuelles est un bon exemple d'interactions à problèmes avec des formes de médicaments à libération prolongée : l'efavirenz, par exemple, diminue fortement les concentrations des implants de progestatifs, entrainant des grossesses non désirées  (K. Scarsi et al. CID 2016), mais cela est aussi vrai avec les anneaux vaginaux. Au moins une bonne nouvelle : la rilpivirine en injectable ne craindra plus les interactions d'absorption avec les inhibiteurs de la pompe à proton et autres anti-acides !
(NDR : pour finir, David Back, qui travaille à Liverpool, n'a pas poussé la chansonnette mais a précisé que pour avancer, il faut "Working 8 days a week" et avoir "a little help from my friends"… suivez mon regard…).

On rappelle bien sur l'excellent site Web https://www.hiv-druginteractions.org/ pour le VIH, https://www.hep-druginteractions.org/ pour les médicaments de l'hépatite C et https://cancer-druginteractions.org/  pour les médicaments du cancer, et bien sûr la possibilité d'avoir les applications Apple ou Androïd correspondantes pour son smartphone.

NEUROHIV : WHAT THE VIRUS TELLS US
Neuro-VIH : que nous dit le virus ?
Ronald Swanstrom, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA

Deux questions vont être à la base de cette présentation : chez les PVVIH ayant une charge virale plasmatique indétectable, une réplication au niveau du système nerveux central peut-elle exister de manière occulte ? Et si oui, est-ce le "même" virus que le virus sanguin ?
Il ne suffit pas de trouver du virus circulant dans le LCR pour faire la preuve d'une multiplication intracérébrale. Le passage de quelques cellules chargées en VIH à travers la barrière hématoméningée peut suffire à produire cela, sans qu'il n'y ait nécessairement de réplication intracérébrale active. Trois voies sont possibles pour montrer qu'il existe une réplication active  : la présence de nouveaux phénotypes viraux non présents dans le plasma, la présence de génotypes différents (compartimentalisation) ou enfin la présence de cellules infectées. Dès les années 1990, l'idée que le virus "cérébral" avait des spécificités particulières a émergé. Les virus qui se répliquent dans le SNC ont un tropisme pour les macrophages (M-tropisme)  plus que pour les cellules T (T-tropisme, plus présent dans le plasma), ils ont une capacité à infecter des cellules qui ont peu de CD4 à leur surface. Tardivement dans l'infection, le virus évolue vers des modalités d'infections cellulaires différentes, avec certaines souches ayant une affinité particulière pour les macrophages du SNC. Ce processus pourrait expliquer l'évolution tardive de certaines formes d'atteintes du SNC, qui nécessite une lente maturation du virus dans l'organisme avant qu'il n'acquiert les caractéristiques adéquates.
Une étude de l'évolution des séquences a été réalisée il y a quelques années dans le LCR et le sang d'une quarantaine de patients non traités (Sturdevant Plos Pathogens 2015) : 15% avaient une population virale compartimentée dans le LCR à un moment ou un autre des 3 ans de suivi, et une pleiocytose survenait également de temps en temps (NDR : mais l'absence de groupe témoin permet difficilement de trancher sur l'interprétation de ce dernier phénomène). Aujourd'hui, on sait que 80 % des personnes diagnostiquées avec une démence VIH ont un virus M-tropique dans le LCR.
De multiples publications récentes  montrent qu'un échappement viral dans le LCR est présent chez 5 à 15% des patients ayant une CV plasmatique indétectable sous traitement antirétroviral. Trois cas de figures sont possibles pour expliquer cela : un blip de virus n'ayant pas de tropisme particulier pour les macrophages (passage de la barriere hématoméningée), correspondant probablement au passage très transitoire de virus et sans lendemain ; un échappement viral dans le SNC avec un virus ayant un tropisme pour les macrophages.
En conclusion : au cours des premières années suivant l'infection VIH, au moins 15% des personnes infectées "compartimentalisent" du virus au niveau du système nerveux central, avec une réplication locale autonome. Tardivement au cours de l'infection, jusqu'à un quart des PVVIH ont un virus ayant un tropisme spécifique pour les macrophages dans le LCR (ce chiffre est plus important en cas de symptômes neurologiques). L'échappement viral au niveau du LCR survient chez 5 à 15% des PVVIH ayant un bon contrôle virale plasmatique. Cet échappement peut être persistant et parfois s'accompagner de symptômes. Il n'est pas possible aujourd'hui de dire s'il existe un "réservoir viral" dans le système nerveux central (mais l'orateur est prêt à en discuter autour d'une bière).
(NDR : l'orateur à plusieurs reprises indiqué que le type de médicament avait certainement une importance dans ce qu'il se passait chez les patients ayant une CV contrôlée dans le plasma et pas dans le cerveau, mais sans vraiment citer de sources… et a mis en garde sur les allégements thérapeutiques, qui pourraient mettre le cerveau en danger… à suivre !).

Session de communications orales

Antirétroviraux

LONG-ACTING CABOTEGRAVIR + RILPIVIRINE AS MAINTENANCE  THERAPY: ATLAS WEEK 48 RESULTS
Susan Swindells, Jaime-Federico Andrade-Villanueva, Gary J. Richmond, Giuliano Rizzardini, Axel Baumgarten, Maria Del Mar Masia, Gulam Latiff, Vadim Pokrovsky, Joseph M. Mrus, Jenny O. Huang, Krischan J. Hudson, David A. Margolis, Kimberly Smith, Peter E. Williams, William Spreen

 La rilpivirine et le cabotegravir sont disponibles à la fois sous forme orale et injectables à longue durée d'action.
ATLAS est une étude de switch chez les patients ayant une charge virale déjà contrôlée : 308 patients ont été randomisés dans chaque bras pour soit poursuivre leur traitement habituel, soit passer aux injections mensuelles de cabotegravir/rilpivirine avec une phase initiale de 24 semaines par voir orale. Un peu plus de 30% des participants sont des participantes, ce qui est assez rare dans ce type d'étude.
L'efficacité du traitement reste excellente dans les deux bras à S48, avec 1,6% de charge virale qui se positive (>50) dans un bras et 1%:  la non infériorité de la forme parentérale par rapport à la poursuite du traitement habituel est démontrée.
Trois patients sont en échec virologique dan le bras CAB/RPV, avec surtout du virus résistant à la RPV et une fois au CAB. Chez ses 3 patients, la concentration sériques d'ARV est plutôt basse par rapport à la moyenne, mais dans les taux normaux tout de même. L'analyse rétrospective des génotype ADN a montré que 2 des 3 patients en échecs dans le bras CAB/RPV avaient des mutations aux INNTI.
Il y a 4 échecs virologiques dans le groupe poursuite du traitement oral.
Les effets secondaires au site d'injection sont assez fréquents au premières injections mais diminuent avec le temps, il n'y a 4 que arrêts (1%)  pour intolérance au site d'injection. Le niveau de satisfaction augmente chez les patients passant à l'injectable, avec 97% des participants dans le bras injections plébiscitant cette nouvelle forme de traitement.
Peu de personnes ont manqué les injections, et en tous cas pas ceux qui ont été en échec. Il était prévu la reprise d'un traitement oral court entre deux injections en cas de délais.
En pratique, ces résultats montrent la bonne tolérance et efficacité (NDR : à court terme : un an) d'un traitement injectable.

LONG-ACTING CABOTEGRAVIR + RILPIVIRINE FOR HIV  MAINTENANCE: FLAIR WEEK 48 RESULTS
Chloe Orkin, Keikawus Arastéh, Miguel Górgolas Hernández-Mora, Vadim Pokrovsky, Edgar T. Overton, Pierre-Marie Girard, Shinichi Oka, Ronald D’Amico, David Dorey, Sandy Griffith, David A. Margolis, Peter E. Williams, Wim Parys, William Spreen

FLAIR est une étude de la nouvelle forme injectable de CAB/RPV (même formulation que dans l'étude Atlas) chez les patients naïfs de traitement ARV. Le schéma de l'étude est particulier: les 566 patients ont d'abord une phase de 20 semaines de DTG/ABC/3TC puis sont  randomisés 1:1 pour passer au traitement CAB/RPV par voie orale de 24 semaines puis passage au traitement injectable tous les mois,, comparé à ceux qui poursuivent la trithérapie DTG/ABC/3TC.
L'efficacité est très bonne dans les deux bras, avec une non-réponse virologique (CV > 50) de 2,1 % dans un bras versus 2,5 % dans l'autre.
Les 3 patients en échecs dans le bras CAB/RPV ont une résistance à la RPV et au CAB mais pas au DTG. Comme dans Atlas, les concentrations d'ARV sont un peu inferieures à la moyenne mais dans l'intervalle attendu.
Les maux de têtes paraissent être plus fréquent avec le CAB qu'avec le DTG.
La majorité des réactions au site d'injection sont modérées, diminuent avec le temps(70%-->20%); quatre patients arrêtent à cause de ces réactions. Les niveaux de satisfaction sont élevés pour les deux traitements, mais en faveur de la forme injectable.: 91% des personnes sous CAB/RPV sont favorables au traitement injectable.
A noter que comme dans l'étude ATLAS tous les échecs sont retrouvés chez des patients ayant un virus de groupe A1. Dans ATLAS il n'y a que 8 patients dans le groupe A1 (dont les 3 échecs) ; dans FLAIR il y a beaucoup plus de A car plus de patients recrutés dans les site se situant en Russie (A= 25% environ).

SAFETY AND PK OF SUBCUTANEOUS GS-6207, A NOVEL HIV-1  CAPSID INHIBITOR
Jennifer E. Sager, Rebecca Begley, Martin Rhee, Steve K. West, John Ling,  Scott D. Schroeder, Winston C. Tse, Anita Mathias

Il s'agit de la première présentation de données de cette molécule, nouvelle classe d'inhibiteur de la capside, chez l'Humain. L'avantage de viser la capside est qu'elle intervient à plusieurs stades de la maturation virale. La puissance intrinsèque de la molécule est environ 10 fois supérieure à ce que l'on dispose actuellement, et est active à des concentrations picomolaires. Les données précliniques permettaient d'envisager une expérimentation chez l'Humain sous forme injectable.
Cette étude chez des volontaires sains a été menée chez 32 personnes et 8 contrôles. Elle est toujours en cours et les données de tolérance ne sont pas encore disponibles, si ce n'est que la tolérance globale en analyse intermédiaire a permis de poursuivre…
Après une unique injection, les concentrations sont encore élevées à S24, la demi vie terminale est d'une trentaine de jour.
La dose de 100 mg permet d'être au dessus du quotient inhibiteur à 12 semaines et à partir de là une étude de phase I chez les PPVIH est en cours pour déterminer les doses à utiliser dans les études cliniques ultérieures.

PHASE IIA STUDY OF NOVEL MATURATION INHIBITOR GSK2838232 IN HIV PATIENTS
Edwin DeJesus, Sara Harward, Roxanne C. Jewell, Mark Johnson, Etienne Dumont, Viviana Wilches, Fiona Halliday, Christine Talarico, Jerry Jeffrey, Kevin Gan, Franco B. Felizarta, Anita Scribner, Moti Ramgopal, Paul Benson, Brian A. Johns

Les inhibiteurs de maturation se fixent à la protéine gag, et entraine des erreurs d'assemblage du core viral. Plusieurs molécules ont déjà été en développement, mais avec des problèmes de tolérance ou de résistance ayant fait arrêter leur développement.
La combinaison de ce nouveau composé avec le ritonavir montrait une demi -vie assez prolongée, de 30 heures, et la décision a été de le combiner au cobicistat.
Dans cette étude de phase 2a, 33 patients VIH naïfs de traitement ont été inclus; 1à patients ont reçu du GSK232/cobicistat 100 mg, puis après une analyse intermédiaire, tous les patients ont reçu  une fois par jour des doses allant de 20 à 200 mg/j. L'équilibre est obtenu à 8 jours. Il y a une relation doses/concentrations assez linéaire. Dès 20 mg/j ont obtient des taux résiduels > IC90, mais l'activité antivirale est clairement insuffisante avec la dose de 20 mg, la dose de 200 mg a l'effet maximal.
Un patient a une émergence de résistance au produit avec une mutation A364A/V (groupe 100 mg)
Il ne semble pas y avoir de différences d'effets secondaires en fonction des doses, la tolérance est globalement bonne.
Ces résultats permettent de poursuivre le développement de la molécule
(NDR : l'orateur remercie les 26 centres ayant participé à la recherche… alors qu'il y a 33 patients inclus dans une phase 2 ??? J'ai dû mal comprendre…)

Dolutebravir versus lopinavir/r (DAWNING): EFFICACY BY BASELINE NRTI  RESISTANCE AND SECOND-LINE NRTI USE
Dannae Brown, Ruolan Wang, Mark Underwood, Judy Hopking, Maria  Claudia Nascimento, Michael Aboud, Jörg Sievers

Dawning est une étude comparant le DTG au LPV dans les échecs de 1ère ligne dans les pays à ressources limités; cette étude portant sur un peu plus de 600 patients, essentiellement en échec d'efavirenz, a montré une supériorité du DTG (Elle vient d'être publiée : Aboud et al.  Lancet inf Disease 2019)
L'utilisation des INTI était libre, mais devait contenir au moins un INTI sensible sur le séquençage préalable au passage en 2^nde ligne. En pratique, 2/3 des patients reçoivent de la 3TC ou FTC alors qu'ils ont une résistance à ces molécules.
Il y a un différence significative nette entre les deux bras, avec 84% de succès global dans le groupe DTG et seulement 70% dans le groupe LPV/r. Le dolutegravir s'avère supérieur au lopinavir/r. "Paradoxalement" (NDR : mais est-ce vraiment un paradoxe ?), l'analyse des sous groupe retrouve le plus important taux de succès (85%) chez les patients qui ont un virus porteur de la mutation M184V et recevant de la 3TC ou FTC avec le dolutégravir… La présence de la mutation M184V n'est pas prédictive de l'échec.
Les données présentées ici viennent renforcer les nouvelles recommandations de l'IOMS de préférer le dolutegravir en 2^nde ligne par rapport au lopinavir.

THERAPEUTIC ACTIVITY OF PGT121 MONOCLONAL ANTIBODY IN HIV-INFECTED ADULTS
Kathryn E. Stephenson, Boris Julg, Jessica Ansel, Stephen R. Walsh, Chen S. Tan, Lori Maxfield, Peter Abbink, Huub C. Gelderblom, Frances Priddy, Allan C. deCamp, Roberto Arduino, Edwin DeJesus, Georgia Tomaras, Michael S. Seaman, Dan Barouch

PGT121 est une immunoglobuline monoclonale qui cible l'épitope V3 env. Des données chez le singe ont montré l'intérêt potentiel de la molécule en thérapeutique humaine.
L'essai se déroule en plusieurs phases : une première partie randomisée à double insu chez des volontaires sains (16 sous PGT121 et 4 sous placébo) et chez des PVVIH traités (12 sous PGT121 et 3 sous placébo). Dans un second temps, des PVVIH naïfs de traitement antiviral recevaient le PGT121 en ouvert.
La 1/2 vie d'élimination est de l'ordre de 23 jours, un peu plus faible chez les patients infectés virémiques (13 jours) que chez les volontaires sains.
La première phase a permis de démontrer une bonne tolérance globale. Dans la 2^nde, 5/9 patients ont répondu au traitement (baisse de charge virale de 1,7 log en moyenne chez les répondeurs) ; on observe peu de réponse chez les patients ayant une charge virale élevée (qui développent tous un virus résistant au PGT121), mais une réponse prolongée chez deux patients ayant une charge virale basse : un patient a une réponse prolongée avec un rebond à J168 alors que les taux d'Ac PGT121 sont indétectables, et le rebond se fait sans émergence de résistance au PGT121. Chez un autre patient, la réponse est prolongée, sans rebond à 168 jours.
Cette étude permet donc de poursuivre la recherche sur ce produit.

Symposium

OBESITY: A GROWING PROBLEM IN ANTIRETROVIRAL THERAPY
Obésité : un problème croissant avec le traitement antirétroviral
John R. Koethe, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA

L'obésité touche plus de 2 milliards d'individus dans le monde aujourd'hui. La question de la prise de poids sous traitement antirétroviral se pose depuis que nous avons des traitements actifs, mais la prise de poids rapide à l'introduction des antiviraux et  l'obésité semblent devenir un problème majeur au cours des dernières années. Dans la cohorte NA ACCORD, entre 1998 et 2010, on note une très forte augmentation du poids à la mise sous traitement (qui illustre d'une part l'aggravation globale de ce problème de santé publique en Amérique du Nord et d'autre part le fait que les patients sont mis sous traitement avant d'avoir perdu du poids en lien avec la maladie). Mais outre le fait que l'on part d'un poids de plus en plus élevé à l'introduction des ARV, le gain proportionnel de poids est de plus en plus important au fil des années, avec une majoration du poids qui se fait surtout au cours des 36 premiers mois (Koethe et al. AIDS Res Human Retrovir 2016).
Il existe des causes générales d'obésité,  et certaines spécifiques au VIH : les aspects sociaux ne doivent pas être négligés, notamment pour les populations dont les ressources sont les plus limitées : le moment de l'entrée dans les soins peut être également celui d'un accès à une meilleure alimentation, au sevrage du tabac… D'ailleurs, si l'on fait un tour dans le domaine de la géographie de la santé, on voit que les cartes des USA de l'obésité, de la pauvreté et de la prévalence du VIH se superposent assez bien…
De multiples facteurs peuvent être explorés dans le domaine du VIH : inflammation, translocation microbienne, absorption énergétique, trafic des lipides, distribution du tissu adipocytaire. Mais il existe également de multiples causes extrinsèques au VIH mais pouvant être plus fréquemment rencontrées que dans la population générale (insécurité alimentaire, alcool…).
La mise sous ARV induit une diminution de la consommation énergétique de l'organisme en diminuant l'inflammation, qui peut en partie expliquer la prise de poids initiale, un peu comme on le voit chez les fumeurs. Dans les pays industrialisés, l'insécurité alimentaire pousse à consommer des produits plus caloriques, qui sont moins onéreux. Aux USA, il peut être difficile d'accéder à de la nourriture de qualité (il existe des "food deserts").
L'obésité contribue à une sur-incidence du diabète plus importante chez les PVVIH que chez ceux qui ne sont pas infectés : dans un enquête menée dans une cohorte de vétérans américains, un IMC à 30 entraine un risque de diabète multiplié par 5 chez les PVVIH alors que l'augmentation de risque est "seulement" de 3 chez les non VIH.
L'obésité est pro-inflammatoire, et encore plus chez les PVVIH (Koethe et al. JAIDS 2018). Dans l'essai ACTG A5202 et A5257, les marqueurs inflammatoires préthérapeutique sont plus élevés chez les personnes qui prendront plus de poids sous traitement.
Des études récentes se sont intéressées à la prise de poids chez les patients naïfs de traitement chez les patients débutant avec des traitements de "nouvelle génération". Dans l'ACTG 5257 le gain de poids à S96 est de 3,8 kg avec une tendance plus marquée avec le raltegravir par rapport aux IP (DRV et ATV) , avec surtout une obésité centrale.
Chez 24 000 patients de la cohorte NA-ACCORD, les données rétrospectives montrent une augmentation de poids plus importante avec les inhibiteurs d'intégrase, et plus avec le DTG qu'avec EVG ou RAL (Données CROI 2019).
La cohorte SCOLTA en Italie s'est intéressée aux switchs de traitement pour échec virologique : il y a une augmentation du poids avec tous les régimes de traitement.
Dans une étude aux USA (Norwood et al. JAIDS 2017) de switch de l'EFV vers un inhibiteur d'intégrase, on voit une augmentation du poids plus importante chez les personnes qui font la modification de traitement par rapport à ceux qui restent sous EFV.
Dans les études ACTG 5001 et 5322, avec un peu moins de 1000 patients étudiés,  le changement vers un inhibiteur d'intégrase entraine un gain de poids conséquent (en moyenne 4 kg en 3 ans).
En général, les facteur de risque retrouvés sont : le sexe féminin, les afro-américains, l'âge plus avancé, un niveau de CD4 plus bas et une charge virale initiale plus élevée au moment de la mise sous traitement.
Toute la question aujourd'hui est de savoir s'il y a un rôle spécifique des inhibiteurs d'intégrases, certaines études retrouvant cela comme un facteur de risque et d'autres non. Et s'il y a un  effet propre, est-ce juste une effet lié à la très bonne efficacité, et un passage dans des compartiments non atteints par les traitements plus anciens ? L'analyse poolée des essais randomisés déjà terminés et qui ont comparé inhibiteurs d'intégrases et autres molécule devrait être réalisée pour que l'on puisse trancher.

PrEP FAILURES: DIAGNOSIS, RESISTANCE, AND TREATMENT
Les échecs de la PrEP : diagnostic, résistance et traitement
Jean-Michel Molina, Hôpital Saint-Louis, Paris, France

Diagnostiquer une infection très précoce est un challenge chez les patients sous PrEP : la vaste étude prospective (Robb et al. NEJM 2016) menée en Thaïlande et en Afrique a montré que plus de 70% des patients en primo-infection n'avaient pas de symptômes… les tests de dépistage ne sont pas tous performants au moment de la primo-infection, comme cela a bien été démontré dans IPERGAY  (Delaugerre et al. JID 2017). Par ailleurs, des données prospectives ont montré que les patients s'infectant sous PrEP avaient des charges virales plus basses que ceux sous placebo. Les patients sous PrEP ont des CV plus basses par rapport au bras placebo.
Il est donc difficile de faire le diagnostic positif des rares primo-infection… mais la répétition des tests de dépistage chez des patients ayant finalement un risque faible d'infection sous PrEP va amener à devoir gérer des faux positifs compte-tenu de la spécificité des tests qui n'est pas non plus de 100%. Le clinicien devra donc faire un choix, en cas de test VIH ELISA positif au cours d'un suivi de PrEP, entre trois options pendant qu'il mène les investigations complémentaires : poursuivre la PrEP (au risque d'une résistance si le patient est effectivement en primo-infection), arrêter la PrEP (au risque que le patient ayant un faux positif s'infecte pendant la période de "confirmation" ou passer en trithérapie (au risque de surtraiter et d'avoir des effets secondaires, et d'avoir du mal à faire le diagnostic positif)…
Un autre problème sont les vrais infections sous PrEP chez des patients la prenant bien : cinq cas ont été rapportés jusqu'à aujourd'hui (dont un ou le doute persiste sur le fait que l'infection puisse dater d'avant la mise sous PrEP). Les données chez le singe montrent que le TDF/FTC protège bien en cas d'exposition à un virus ayant une mutation M184/V à la lamivudine/emtricitabine, mais beaucoup moins bien en cas de mutation K65R au ténofovir. Actuellement, la surveillance de la résistance primaire montre que la prévalence de la mutation K65R est vraiment très faible (<1/1000), ce qui met théoriquement à l'abri de ce type d'exposition les utilisateurs de PrEP.
En pratique, la sélection de virus résistant sous PrEP est souvent liée à des patients en primo-infection non diagnostiquée au moment où ils ont débuté la PrEP. Par contre, les patients s'infectant plus tard sont plus souvent des personnes non-observantes, et les virus qui émergent sont sauvages…
En pratique, toutes ces données sont rassurantes et ne doivent pas nous faire hésiter à prescrire la PrEP à ceux qui en ont besoin !

CAN TWO DRUGS TANGO: THE ROLE OF DUAL THERAPY
Deux antirétroviraux peuvent-ils danser le tango : le rôle des bithérapies
Laura Waters, Mortimer Market Centre, London, UK

Dans une ambiance où l'on parle beaucoup d'allègement thérapeutique, de l'arrivée imminente des bithérapie injectables à longue durée d'action, il n'est pas inutile de regarder avantages et risques de cette nouveauté thérapeutique.
Historiquement les premiers essais de bithérapie ont été réalisés à une époque ou l'on n'avait pas assez de molécules pour faire de la trithérapie. Et si la bithérapie AZT-ddI faisait un peu mieux que l'AZT seule, ce n'était tout de même pas la panacée. Les premiers essais de bithérapie de relais ont été menés avec l'association lopinavir/r-Efavirenz qui n'est pas ce que l'on fait de mieux en terme de tolérance, notamment lipidique, et montrait malgré une certaine efficacité qu'il pouvait y avoir de la sélection de virus mutants aux INNTI. Des études ont également été menées avec le darunavir, avec un certain succès. Ce n'est qu'avec l'arrivée des anti-intégrases, dont la puissance intrinsèque est suffisante potentiellement pour être un peu moins lourdement accompagnée, que la question est de nouveau posée.
Dans l'essai NEAT 001 avec RAL et DRV/r chez des patients naïfs de traitement ARV, cette bithérapie faisait globalement aussi bien que la trithérapie avec nucléosides, avec néanmoins une petite tendance à une efficacité plus modérée pour les CV élevées et les CD4 bas.
Dans SWORD, l'efficacité de la bithérapie DTG/RPV est excellente et le profil de tolérance plutôt meilleur que la poursuite de la trithérapie. Dans GEMINI, le DTG/3TC est aussi efficace que la bithérapie, avec tout de même un petit signal là aussi en cas de CD4 très bas.
La CV < 50 est elle suffisante pour dire que l'on est équivalent entre bi et trithérapie ? Dans une autre étude, il n'y a pas non plus de différence d'efficacité entre bi et trithérapie avec un seuil à 1 cop/mL, et les pentes de diminution chez les patients naifs sont les mêmes entre bi et trithérapies. Dans GEMINI, de façon étonnante la bithérapie fait mieux que la trithérapie pour obtenir une "absence de signal" viral…
La bithérapie pourrait elle être moins bonne du point de vue immunologique ou sur les compartiments ? Sur un marqueur "grossier" comme les CD4, on ne voit pas de différence et le peu d'études ayant publié des résultats sur des marqueurs plus fins (IL-6, CRP-us etc…) ne montrent pas de différence sur les marqueurs immunologiques. Les données sur les CV génitales retrouvent des résultats comparables avec les bi et les tri (U=U…).
La question du prix est importante, mais avec les génériques aujourd'hui certaines bithérapies sont plus onéreuses que certaines trithérapie courantes.
Enfin, toute les études dont on dispose actuellement ont des résultats à relativement court terme (maximum trois ans) et il est important que l'on sache si les bithérapies se maintiennent aussi bien dans le temps que les trithérapies qui ont fait leurs preuves.
Pour les médicaments injectables, il y a un certain nombre de challenges : on oublie que ce ne va pas être si facile à organiser pour les soignants (avec une administration en milieu hospitalier, il reviendront tous les mois au lieu de tous les 6 ou 12 mois comme actuellement !!) …

Le coin des posters français

TECs, médecins, Infirmières... vous avez peut être participé à l'une des études présentées à la CROI.
Retrouvez ici une sélection des posters concernant des études françaises. En cliquant sur la disquette, vous aurez accès au poster complet.

Posters des études françaises présentées à la CROI 2019

Telecharger le poster	Titre et affiliation	Catégories	Commentaires
249	HIV-1 DIVERSITY IN GUT IS ASSOCIATED WITH RESIDUAL MUCOSAL VIRUS PRODUCTION ON ART  Manon Nayrac1, Mary Requena2, Nicolas Jeanne2, Maud Mavigner3, Claire Loiseau4, Romain Carcenac2, Michelle Cazabat2, Jacques Izopet2, Pierre Delobel2 1INSERM, Toulouse, France, 2CHU de Toulouse, Toulouse, France, 3Emory Vaccine Center, Atlanta, GA, USA, 4Australian Institute of Tropical Health and Medicine, Cairns, Australia	Virologie
273	NEW VARIANT OF KAPOSI SARCOMA–ASSOCIATED HERPESVIRUS IN MEN WHO HAVE SEX WITH MEN Aude Jary1, Valentin Leducq1, Nathalie Desiré1, Romain Palich1, Veronique Joly2, Ana Canestri3, Adélie Gothland1, Sidonie Lambert4, Pierre-Marie Girard4, Corinne Amiel3, Diane Descamps2, Jean-Philippe Spano1, Christine Katlama1, Vincent Calvez1, Anne-Geneviève Marcelin1 1AP–HP, Hôpitaux Universitaires Pitié Salpêtrière, Paris, France, 2AP–HP, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France, 3AP–HP, Hôpital Tenon, Paris, France, 4AP–HP, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France	Comorbidités
275	275 KAPOSI SARCOMA INCIDENCE BETWEEN 2010 AND 2015 IN THE FRENCH DAT’AIDS COHORT Isabelle Poizot-Martin1, Alain Makinson2, Camelia Protopopescu3, Antoine Chéret4, Marc-Antoine Valantin5, David Rey6, Claudine Duvivier7, Christine Jacomet8, Tristan Ferry9, Clotilde Allavena10, Thomas Huleux11, Firouze Bani- Sadr12, Véronique Obry-Roguet1, Patricia Carrieri3, for the Dat’AIDS study group 1Assistance Publique–Hopitaux Marseille, Marseille, France, 2CHU de Montpellier, Montpellier, France, 3INSERM, Marseille, France, 4Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicetre, France, 5AP–HP, Hôpitaux Universitaires Pitié Salpêtrière, Paris, France, 6Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France, 7Necker Hospital, Paris, France, 8CHU de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France, 9Hospices Civils de Lyon, Lyon, France, 10CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France, 11Centre Hospitalier de Tourcoing, Tourcoing, France, 12CHU de Reims, Reims, France	Comorbidités DAT'AIDS	Bonne nouvelle, l'incidence du sarcome de Kaposei continue à baisser en France. Encore 5 à 10 patients/an dans la base dat'Aids découvrent simultanément leur sérologie VIH positive et leur KSV : on a encore une marge sur le dépistage précoce ! Certains Kaposi émergent après plusieurs mois de traitement chez des patients virologiquement bien contrôlés, d'où l'importance d'une bonne vigilance clinique après initiation du traitement ARV.
289	AIDS- AND NON–AIDS-DEFINING CANCER INCIDENCE, 2010-2015, IN THE DAT’AIDS COHORT Camelia Protopopescu1, Antoine Chéret2, Alain Makinson3, David Rey4, Claudine Duvivier5, Clotilde Allavena6, Pascal Puglièse7, Tristan Ferry8, Thomas Huleux9, Pierre Delobel10, André Cabié11, Isabelle Lamaury12, Patricia Carrieri1, isabelle Poizot-Martin13, for the Dat’AIDS study group 1INSERM, Marseille, France, 2Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicetre, France, 3CHU de Montpellier, Montpellier, France, 4Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France, 5Necker Hospital, Paris, France, 6CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France, 7Nice University Hospital, Nice, France, 8Hospices Civils de Lyon, Lyon, France, 9Centre Hospitalier de Tourcoing, Tourcoing, France, 10Toulouse University Hospital, Toulouse, France, 11CHU Fort de France, Fort de France, Martinique, 12CHU de la Guadeloupe, Pointe à Pitre, France, 13Assistance Publique–Hopitaux Marseille, Marseille, France	Comorbidités DAT'AIDS	On note un stabilité des cancers non-SIDA et une diminution des cancers Sida au cours de la période 2010-2015, qui traduit probablement la "meilleure santé immunitaire" croissante de la cohorte DAT'AIDS.  Les cancers "Sida" sont les plus fréquents chez les hommes (Lymphomes et Kaposi, le cancer de la prostate arrive en 1ere position des cancers "non-Sica", alors que chez les femmes les cancers non-sida prédominent (Sein et bronchopulmonaires). Les cancers du foie sont la 5ème cause chez les hommes et la 6ème chez les femmes.
491	RESIDUAL HIV-1 RNA, HIV-1 DNA, AND DRUG PLASMA CMIN IN DUAL DTG+3TC, ANRS 167 LAMIDOL Charlotte Charpentier1, Gilles Peytavin1, Charles Burdet1, Roland Landman1, Minh Le1, Christine Katlama2, Gilles Collin1, Aida Benalycherif3, André Cabié4, France Mentré1, Yazdan Yazdanpanah1, Diane Descamps1, Veronique Joly1, for the LAMIDOL study group 1AP–HP, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France, 2AP–HP, Hôpitaux Universitaires Pitié Salpêtrière, Paris, France, 3IMEA, Paris, France, 4CHU Fort de France, Fort de France, Martinique	Thérapeutique Virologie
493	FACTORS ASSOCIATED WITH THERAPEUTIC FAILURE OF 2-DRUG REGIMENS, DAT’AIDS COHORT Clotilde Allavena1, Colin Deschanvres1, Gilles Peytavin2, David Rey3, Marc- Antoine Valantin4, Firouze Bani-Sadr5, Olivier Robineau6, Claudine Duvivier7, André Cabié8, Laurent Hocqueloux9, Lise Cuzin8, Veronique Joly2, Antoine Chéret10, Jacques Reynes11, for the Dat’AIDS 1CHU de Nantes, Nantes, France, 2AP–HP, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France, 3Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France, 4AP–HP, Hôpitaux Universitaires Pitié Salpêtrière, Paris, France, 5CHU de Reims, Reims, France, 6Centre Hospitalier de Tourcoing, Tourcoing, France, 7Necker Hospital, Paris, France, 8CHU Fort de France, Fort de France, Martinique, 9Centre Hospitalier Régional d’Orléans, Orléans, France, 10Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicetre, France, 11CHU de Montpellier, Montpellier, France	Thérapeutique DAT'AIDS	Près de 5000 personnes ont pu être identifiées dans la cohorte DAT'AIDS comme ayant eu un changement de traitement pour une bithérapie d'entretien d'ARV sur la période 2010-2017, avec 171 régimes différents de bithérapie. Parmi ceux-ci les 5 plus fréquents ont été analysés : DTG/xTC, DTG/RPV, RLT/ETV, RLT/DRV-r et DRV-r/xTC. Il s'agit le plus souvent de patients ayant reçu de mtultiples lignes antéirieures, et assez agés. La donnée rassurante, chez ces patients lourdement prétraités, est que le taux d'échec est vraiment faible (3,4%). Les facteurs de risque d'échec sont les antécédents personnels d'échec virologiques, un zenith de CV élevé (> 5log10), le fait d'utiiser une bithérapie Raltegravir-Etravirine (RRx1,85), et une petite tendance, non significative, à une moindre efficacité de la bithérapie Darunavir/raltegravir.
620	LOW IMMUNE RESPONSE RATE OF HIV-POSITIVE PATIENTS TO SINGLE INJECTION OF HAV VACCINE Lucie Noel1, Marc-Antoine Valantin1, Marc Wirden1, Sophie Sayon1, Christine Blanc1, Roland Tubiana1, Christine Katlama2, Anne-Geneviève Marcelin2, Vincent Calvez2, Eve Todesco1 1Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Paris, France, 2Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique, Paris, France	Thérapeutique Hépatites	En France, la vaccination contre le virus de l'hépatite A est recommandée chez les HSH non-préalablement immunisés, compte tenu de l'épidémie européenne en cours. Compte tenu des pénuries de vaccination, il a été proposé de ne faire qu'une seule injection, comme cela est recommandé en population générale dans d'autres pays du monde. 73 PVVIH HSH ont été vaccinés avec le vaccin VAQTA, avec mesure des taux d'Ac avant et après la vaccination. Un peu moins de 60% des patients sont répondeurs à l'injection unique, avec comme facteur de risque essentiel de non-réponse le fait d'avoir un ratio CD4/CD8 plus bas (médiane de 0,6 chez les non-répondeurs et 1 chez les répondeurs). NDR : il serait intéressant de voir ce que deviennent les non-répondeurs après une seconde injection.
744	NO INCREASE IN BIRTH DEFECTS IN INFANTS EXPOSED TO INTEGRASE INHIBITORS AT CONCEPTION Jeanne Sibiude1, Jérôme Le Chenadec2, Laurent Mandelbrot1, Stephane Blanche3, Catherine Dollfus4, Nathalie Lelong5, Elisa Arezes6, Lamya Ait Si Selmi2, Sophie Matheron7, Christine Rouzioux8, Josiane Warszawski6, Roland Tubiana9, for the ANRS-EPF-CO1/CO11 study groups 1Hôpital Louis-Mourier, Colombes, France, 2INSERM, Le Kremlin-Bicetre, France, 3AP–HP, Paris, France, 4Hôpital Armand-Trousseau, Paris, France, 5INSERM, Paris, France, 6University of Paris-Sud, Orsay, France, 7AP–HP, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France, 8Necker Hospital, Paris, France, 9AP–HP, Hôpitaux Universitaires Pitié Salpêtrière, Paris, France	Pédiatrie Thérapeutique	Au sein de la cohorte EPF, ont été analysées les données des 301 femmes vivant avec le VIH et sous anti-intégrases à la conception. On ne retrouve pas sur ce groupe de taille modeste de signal alarmant concernant les malformations foetales, et il n'y a aucune anomalie de fermeture du tube neural. Ces données montrent l'intérêt de la poursuite de la surveillance pour avoir des chiffres plus conséquents de grossesses suivies (NDR : pour mémoire dans l'étude Tsepamo, le sur-risque actuel avec le dolutegravir est de 7/1000, pour un taux attendu dans la population générale de 1/1000).
804	IMMUNO-VIROLOGICAL IMPACT OF EARLY VS LATE ART INITIATION IN CHILDREN AND ADOLESCENTS Pierre Frange1, Veronique Avettand-Fenoel1, Jérôme Le Chenadec2, Catherine Dollfus3, Thomas Montange4, Stephane Blanche1, Albert Faye5, Martine Levine5, Valérie Marcou6, Damien Batalie4, Marine Fillion1, Laura Nailler2, Josiane Warszawski2, Florence Buseyne4, for the ANRS-EP59-CLEAC Study Group 1Necker Hospital, Paris, France, 2INSERM, Le Kremlin-Bicetre, France, 3Trousseau Hospital, Paris, France, 4Institut Pasteur, Paris, France, 5Robert–Debre Hospital, Paris, France, 6Cochin Hospital, Paris, France	Pédiatrie Thérapeutique
807	POORER CONTROL OF VIRAL LOAD IN PATIENTS INFECTED PERINATALLY VERSUS DURING ADULTHOOD Jean Joel Bigna1, Remonie Seng2, Albert Faye2, Catherine Dollfus2, Pierre Frange2, Laura Nailler1, Jérôme Le Chenadec1, Faroudy Boufassa1, Asma Essat1, Veronique Avettand-Fenoel3, Stephane Blanche2, Cécile Goujard2, Laurence Meyer1, Jean- Paul Viard2, Josiane Warszawski1 1INSERM, Le Kremlin-Bicetre, France, 2Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Paris, France, 3Paris Descartes University, Paris, France	Pédiatrie Thérapeutique
828	SIMILAR EFFICACY AND SAFETY OF DOLUTEGRAVIR BETWEEN AGE GROUPS OF PEDIATRIC PATIENTS Pierre Frange, Veronique Avettand-Fenoel, Florence Veber, Stephane Blanche Necker Hospital, Paris, France	Pédiatrie Thérapeutique
846	RISK FACTORS FOR HIV INFECTION AMONG MSM IN THE ANRS IPERGAY PrEP TRIAL Marine Pillet1, Marine Pillet1, Eric Cua2, Catherine Capitant1, François Raffi3, Christian Chidiac4, Julie Chas5, Cécile Tremblay6, Armelle Pasquet7, Brigitte Guillon1, Bruno Spire8, Constance Delaugerre9, Laurence Meyer1, Guillemette Antoni1, Jean-Michel Molina9, for the ANRS IPERGAY Study Group 1INSERM, Villejuif, France, 2CHU de Nice, Nice, France, 3CHU de Nantes, Nantes, France, 4CHU de Lyon, Lyon, France, 5Tenon Hospital, Paris, France, 6Centre Hospitalier de l’Université de Montreal, Montreal, QC, Canada, 7Centre Hospitalier de Tourcoing, Tourcoing, France, 8INSERM, Marseille, France, 9Hôpital Saint-Louis, Paris, France	PrEP IPERGAY	Bien identifier la population la plus à risque de s'infecter par le VIH est important pour déterminer les politiques de PrEP : ici, les patients du bras placebo d'Ipergay qui se sont infectés, ainsi que les patients s'étant infectés avant le début de la PrEP dans le groupe TDF/FTC ont été analysés. Les facteurs de risque d'acquisition du VIH sont le fait d'être à Paris (RR 4,4 par rapport aux autres sites Ipergay), D'avoir des rappots anaux non-protégés fréquents, être multipartenaires, fréquenter les backrooms ou autre lieu de consommation sexuelle publics ou privés, et de pratiquer le Chemsex. (NDR : rien de neuf sous le soleil, mais ça vaut la peine de rappeler l'essentiel !)
867	CLUSTER SURVEILLANCE OF FRENCH PRIMARY INFECTIONS: TOWARD A MORE VIRULENT CRF02_AG? Benoit Visseaux1, Lambert Assoumou1, Mary Anne Trabaud2, Brigitte Montes3, Laurence Bocket4, Samira Fafi-Kremer5, Marc Wirden1, Corinne Amiel6, Anne De Monte7, Karl Stefic8, Camille Tumiotto9, Anne Maillard10, Diane Descamps1, Marie-Laure Chaix Baudier1, for the AC43 ANRS Resistance Group 1INSERM, Paris, France, 2CHU de Lyon, Lyon, France, 3CHU de Montpellier, Montpellier, France, 4CHU de Lille, Lille, France, 5INSERM, Strasbourg, France, 6Tenon Hospital, Paris, France, 7CHU de Nice, Nice, France, 8INSERM, Tours, France, 9CHU de Bordeaux, Bordeaux, France, 10CHU de Rennes, Rennes, France	Virologie
915	MORTALITY RATES AND CAUSES OF DEATH ACCORDING TO INCLUSION PERIOD IN HIV/HCV PATIENTS Mathieu Chalouni1, Dominique Salmon2, Marc-Antoine Valantin2, Firouze Bani-Sadr3, Eric Rosenthal4, Laure Esterle5, Philippe Sogni6, Linda Wittkop5, for the ANRS CO13 HEPAVIH study group 1INSERM, Bordeaux, France, 2Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Paris, France, 3CHU de Reims, Reims, France, 4L’Université Nice Sophia Antipolis, Nice, France, 5L’Université de Bordeaux, Bordeaux, France, 6Paris Descartes University, Paris, France	Hépatites HEPAVIH
960	CHANGES IN KIDNEY FUNCTION AMONG MSM INITIATING ON-DEMAND TDF/FTC FOR HIV PrEP Geoffroy Liegeon1, Guillemette Antoni2, Gilles Pialoux3, Laurent Cotte4, Cécile L. Tremblay5, Catherine Capitant2, Eric Cua6, François Raffi7, Eric Senneville6, Pierre Charbonneau1, Soizic Le Mestre8, Veronique Dore8, Laurence Meyer2, Jean- Michel Molina1, for the ANRS IPERGAY Study Group 1Hôpital Saint-Louis, Paris, France, 2INSERM, Villejuif, France, 3Tenon Hospital, Paris, France, 4CHU de Lyon, Lyon, France, 5Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Montreal, QC, Canada, 6CHU de Nice, Nice, France, 7CHU de Nantes, Nantes, France, 8France Recherche Nord & Sud Sida-HIV Hépatites, Paris, France	PrEP IPERGAY
966	HIGH PREVALENCE AND ANTIBIOTIC RESISTANCE OF M GENITALIUM INFECTIONS IN MSM ON PrEP Beatrice Bercot1, Isabelle Charreau2, Clotilde Rousseau1, Constance Delaugerre1, Christian Chidiac3, Gilles Pialoux4, Catherine Capitant2, Nadege Bourgeois- Nicolaos4, François Raffi5, Sabine Pereyre6, Eric Senneville7, Laurence Meyer2, Cecile Bebear6, Jean-Michel Molina1, for the ANRS Ipergay Study Group.	PrEP IPERGAY
984	POSTEXPOSURE PROPHYLAXIS NONCOMPLETION AND NONCONDOM USE IN FRANCE, 2004-2017 Pierre Gantner1, Clotilde Allavena2, Claudine Duvivier3, André Cabié4, Jacques Reynes5, Alain Makinson5, Isabelle Ravaux6, Laurent Cotte7, David Rey1, for the Dat’AIDS Study Group	PEP DAT'AIDS