La chronique du COREVIH-Bretagne,
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vrais morceaux d'argent public dedans !

Dr Cédric Arvieux - COREVIH Bretagne

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Mardi 19 juillet

Session plénière

Epidémiologie globale : état des lieux de l’épidémie.
Global Epidemiology: State of the Pandemic. Steffanie Strathdee, University of California San Diego, United States

L’Afrique représente 2/3 de la charge mondiale en VIH ; et depuis 2000, l’incidence a diminué de 41%, et les décès liés au Sida de 34% ; il existe de plus en plus de preuves que la prévalence de la circoncision est fortement liée à l’incidence du VIH ; dans les pays d’Afrique du Nord, 90% de l’incidence se fait dans les populations clés.
L’image en 2015 : 36,7 M, 17 M sous traitement, près de 40% de diminution des décès depuis 2003… mais toujours près de 2 millions de nouvelles infections.
En Asie centrale, les prévisions se réalisent petit à petit : après avoir essentiellement été une épidémie chez les injecteurs de drogue, il y a aujourd’hui un équilibre d’incidence entre les IVDU et les contaminations hétérosexuelles. Il est temps d’aller vers une « Epidémiologie réflexive » (Perez-Brumer et al, 2016) qui conjugue sciences sociales et épidémiologie.
De la même façon qu’en France, l’incidence du VIH chez les HSH aux USA est en pleine augmentation, avec la particularité d’être particulièrement élevée et dynamique chez les afro-américains : il s’agit d’une des incidences populationnelles les plus élevées du monde (de l'ordre de 50% de risque tout au long de la vie…).
Les programmes de lutte contre l’injection de drogues et de substitution font partie intégrante de la prévention de la transmission du VIH mais sont encore peu répandus dans le monde, en dehors de l’Europe occidentale ; à Tijuana au Mexique, particulièrement victime du trafic de drogues, et de l’absence de politique de santé publique dans le domaine, moins de 3% des personnes infectées par le VIH ont une charge virale indétectable… (Lire la passionnante revue de Cstete et al. Lancet 2016 sur « Santé publique et politiques de lutte contre les drogues »).
Enfin, tout ce qui va dans le sens de la criminalisation des populations-clés est néfaste en terme de santé publique : au Nigéria, la mise en place de nouvelles lois de criminalisation de l’homosexualité a entrainé une augmentation de la marginalisation de cette population par rapport aux soins, avec pourtant une prévalence dans cette population > 40% (Schwartz et al. Lancet 2015). Une nouvelle population sur laquelle il faudra particulièrement veiller est celle des migrants, les études épidémiologiques récentes mettant en avant les évolutions moléculaires du VIH en fonctions des migrations, des échanges et des routes de commerce (Magiorkinis et al. Infect Genet Evol. 2016, pour les mordus de la phylogénie), n’en déplaise à Donald Trump (NDR : nom copieusement hué par la salle, Donald n’a pas bonne presse dans le milieu du VIH…).

Implications du genre dans la réponse à l'épidémie.
Implications of Gender on the Response. M.Murenga, International Community of Women Living with HIV (ICW), Kenya

Un témoignage poignant d’une femme séropositive qui explique que ce n’est pas tant le fait de savoir qu’elle était condamnée à court terme qui lui posait souci à l’époque où les antirétroviraux étaient inaccessibles, mais la façon dont elle allait mourir, avec une crainte majeure concernant le risque de mourir isolée. Alors que toute la communauté baissait les bras, les femmes ont formé des groupes de support pour soutenir celles qui allaient mourir, afin qu’elles ne souffrent pas de la solitude dans un moment aussi important. Puis, les traitements arrivants mais étant inabordables, le groupe de soutien s’est transformé en groupe d’activistes et de pression pour un accès élargi au traitement. Il a été nécessaire de s’engager également dans la lutte pour l’égalité des genres, notamment pour lutter contre l’idée, à travers la transmission mère-enfant, que c’est la femme qui est responsable de la transmission du VIH. Et l’accès à la prévention est devenu une priorité : comment donner accès aux préservatifs, à la PrEP, aux conseils de santé sexuelle aux adolescentes qui culturellement sont sensées rester vierge jusqu’au mariage ? De la même façon, le harcèlement des prostituées par la police au Kenya – où la preuve de l’état de travailleuse du sexe dépend du nombre de préservatifs qu’elles transportent – n’est pas le meilleur moyen d’améliorer le sort des femmes… Elle a souligné le fait que le maintien des filles à l’école, et non les mariages précoces  des hommes plus âgés en échange de biens, était un moyen de prévenir l’infection par le VIH. L’égalité des genres n’est pas une des armes de la lutte contre le VIH, mais plutôt un préalable !

Accès universel : quels systèmes pour la santé nous y feront parvenir ?
Universal Access: What Systems for Health Will Get Us There? A.Coutinho, Partners in Health, Rwanda

L’orateur a insisté sur le fait qu’il n’allait pas parler de « systèmes de santé », trop réducteurs à ses yeux et centrés sur les soignants, mais de « systèmes pour la santé », qui incluent tout le travail communautaire et l’activisme nécessaire aux avancées. L’application des connaissances issues des grandes études de prévention et de prise en charge à une large population n’est pas une ligne droite… L’orateur détermine 5 grands groupes d’intervenants dans un système pour la santé : les VIH + eux-mêmes au centre, et tout autour, les groupes de supports de pairs, la famille, les structures de soins/soignats et enfin les travailleurs communautaires ; au Rwanda, il y a déjà 46 000 travailleurs communautaires formés à la prise en charge du VIH (Michel Sidibé a plaidé hier pour qu’au moins 1 000 000 soient formés d’ici 2020 à travers le monde).
Les challenges pour arriver à traiter 37 millions de personnes – nouvel objectif de l’OMS depuis septembre 2015 – sont nombreux : risque de déstabiliser des systèmes de santé déjà pas très vaillants, trouver l’argent (et ne pas pouvoir l’employer à autre chose…), avoir accès aux traitements de 2^nde et 3^ème ligne, travailler avec une cible mouvante (2 000 000 de nouvelles infections par an, on peut donc penser que les 37 millions d’aujourd’hui seront les 45 millions de demain…), comment adapter la délivrance des soins à une population en bonne santé et qui travaille (et qui n’a pas une journée complète à perdre pour s’entendre dire que la pharmacie est vide aujourd’hui, revenez demain). Il faut innover, ne plus avoir 200 personnes qui poireautent dans la salle d’attente alors que des solutions plus simples et plus pratiques existent et ont déjà été testées à grande échelle. Les systèmes de santé ont souvent été construits autour des travailleurs de la santé et pas des patients eux-mêmes. Le Rwanda est en passe d’être le premier pays du mode à atteindre les objectifs 90-90-90 dans les 2-3 années à venir.
Les défis qui nous attendent sont nombreux : ne pas crier victoire trop tôt, rester apathique et faire taire les voix qui dérangent, incapacité à pleinement engager les communautés concernées, les séropositifs eux-mêmes, à mobiliser les ressources nécessaires, attentions insuffisantes aux systèmes de santé, incapacité à intégrer les réponses à la tuberculose at aux co-infections comme les hépatites, ou les comorbidités comme les cancers, incapacité à mettre en œuvre les techniques de prévention disponibles aujourd’hui, incapacité de la science à relever le défi de la guérison et du vaccin, incapacité à diminuer les taux de perdus de vue et améliorer l’observance, défaut à se projeter dans les complications à long terme des traitements actuels (NDR : on est un peu découragé après cette énumaration, espérons qu'elle ne soit pas contre-productive).
Aujourd’hui l ‘évidence scientifique pour le « Test and Treat » et le « treatment as prevention (TasP)» est là (NDR : l’orateur oublie la PrEP au passage…) : il faut renforcer toutes les capacités financières disponibles (GF, PEPFAR, ressources propres des pays concernés…) ; les services de santé doivent aller jusqu’au village et la maison, et engager toutes les personnes concernées (infectés, affectés, pairs, travailleurs communautaires, soignants…) et s’intéresser à tout l’environnement du VIH (TB, cancer, prévention…) sur le principe d’un système centré sur le patient. Il y a urgence à développer des services destinés à des patients infectés de façon chronique, en pleine santé et peu consommateurs de soins au sens strict du terme (NDR : qui parmi les lecteurs de la chronique fait encore venir à l’hôpital ses patients à charge virale indétectable trois fois par an et leur mesure les CD4 plus que de raison ? ;-).  Mais quels que soient les efforts mis en place pour améliorer les systèmes, il faut fermer le robinet des nouvelles infections… et stigmatisation et discrimination restent le tronc en travers de la route : on ne pourra rien faire sans s’y attaquer sérieusement.

Protéger les droits humains et réduire la stigmatisation.
Jonathan Mann Lecture: Protecting Human Rights and Reducing Stigma  - Edwin Cameron, Constitutional Court of South Africa, South Africa

Edwin Cameron, juge de la cour constitutionnelle d’Afrique du Sud avait fait grande impression en 2000 en déclarant son homosexualité et sa séropositivité au congrès de Durban, en invitant les pouvoirs publics à se bouger pour que pas seulement lui, blanc qui avait les moyens de se payer les traitements nécessaires à sa survie, puisse avoir accès au traitement (NDR : standing ovation à l’époque, renouvelée aujourd’hui !)
Il a ici, 16 ans plus tard, rendu hommage aux soignants, aux patients, et surtout aux activistes sans lesquels une grande partie de la route déjà parcourue serait encore devant nous. C’est grâce à eux que la cour constitutionnelle d’Afrique du Sud a enjoint l’état Sud-africain à fabriquer ses propres antirétroviraux,  alors que l’état se fourvoyait dans des théories négationnistes et conspirationnistes. Les lois criminalisant la transmission du VIH sont diaboliques, dévoyées, contre-productives et mensongères ! Concernant la discrimination de l’homosexualité et la prostitution, il a rappelé les paroles récentes de Desmond Tutu, qui s’étonnait que dans un monde où il y a autant de problèmes à régler, on passe autant de temps à se préoccuper de savoir qui couche avec qui et du sexe des personnes qui partagent leur lit… Concernant les politiques de prévention pour les injecteurs de drogues, il a mis face à face les choix aberrant de Thabo Mbeki sur le Sida et ceux du gouvernement des USA sur les traitements de substitution…
En fin d’intervention, il a particulièrement rendu hommage aux activistes engagés dans l’éducation des populations les plus vulnérables, et notamment les travailleurs du sexe.

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Sessions de communications orales libres

PrEP : nouvelles molécules, nouvelles questions.
PrEP: New Drugs, New Questions Oral Abstract Session

L’administration Orale de maraviroc (MVC) à des macaques nouveaux-nés ne previent pas l’infection par le SIV.
Oral administration of maraviroc, in infant rhesus macaques, fails to prevent SIVmac oral transmission - E. Brocca-Cofano USA

Comme pour des études antérieures utilisant la voie intra-rectale, le maraviroc ne semble pas avoir d’efficacité dans la prévention de l’acquisition du SIV par voie orale chez des macaques nouveau-nés, pour des raisons qui ne sont pas encore parfaitement claires : utilisation d’un autre corécepteur, pouvoir d’attachement réduit chez le macaque par rapport à l’Homme… il est possible que le macaque ne soit pas un bon modèle pour le MVC en prévention… ou que le MVC ne soit pas un bon outil de prévention !

Une étude de phase II de PrEP à base de maraviroc chez les femmes aux USA.
HPTN 069/ACTG A5305: phase II study of maraviroc-containing regimens for HIV PrEP in United States (U.S.) women R. Gulick, (USA)

Le MVC présente des avantages théoriques à l’utilisation en prévention. Les résultats de la même étude multicentrique randomisée contre placebo chez les hommes ont déjà été présentés à la CROI en 2016 ; R. Gulick présente ici les données concernant les femmes. Le critère d’inclusion était d’avoir des rapports non protégés avec un homme de statut VIH+ ou inconnu. Quatre options de traitement ont été étudiées : MVC+FTC, MVC + tenofovir, MVC seul, et Truvada en bras contrôle. Chaque traitement était accompagné des placebos des autres molécules afin que l’essai reste en double insu, et tous les bras comportaient un traitement (il n’y avait pas de bras avec placebo uniquement) : en pratique, chaque femme prenait 3 comprimés une fois par jour. Il ne s’agit pas d’une étude d’efficacité (l’efectif est bien trop faible) mais d’une étude de tolérance. Les critères de jugement étaient essentiellement les effets secondaires de grade 3.
Résultats : les données de 188 femmes, d’âge médian 35 ans (65% noires, 27% blanches) ont pu être analysées; 4 % avaient une IST pendant la période de screening. 85% des femmes ont poursuivi l’étude, 19% ont arrêté le traitement de l’étude en cours, souvent pour cause de grossesse (prévu dans le protocole). A noter deux anomalies congénitales (identiques a priori aux taux observés dans la population générale).
Quarante-huit évènements de grade 3 sont survenus, sans différence entre les 4 bras, et onze sont considérés comme liés aux traitements de l’étude. Les évènements de grade 2 et plus ont également été analysés lorsqu’ils survenaient chez > 5% des patients : on retrouve essentiellement l’hypophopshorémie, les maux de tête et les infections urinaires.
Le taux d’IST pendant l’étude a été assez faible (2%) ; 65 et 60% des patientes avaient des taux de molécules détectables à 24 et 48 semaines, illustrant une assez mauvaise observance.
On n’observe pas d’acquisition du VIH pendant l’étude, mais il faut mettre cela en rapport avec le faible taux d’IST et le très faible effectif. On en conclu que la tolérance est bonne et l’observance mauvaise… Et que la personne qui a écrit le dépêche de l'APM du 20 juillet qui titre "Aucune contamination par le VIH dans un essai de phase II évaluant plusieurs régimes à base de maraviroc en prévention", concernant une étude qui n'évalue en rien l'efficacité (vu l'effectif et l'incidence dans la population étudiée), devrait également publier ses conflts d'intérêt... On est habitué à plus de rigueur de la part de la principale agence de presse santé française...

Persitance de taux détectables de rilpivirine à longue durée d’action (RPV-LA) après une injection unique.
Persistence of rilpivirine following single dose of long-acting injection I. McGowan (USA)

Cette étude n’avait pas été programmée initialement dans le schéma de développement de la RPV-LA, les patients inclus dans l’étude simple dose de rilpivirine devaient normalement embrayer directement sur une étude multidose mais pour des raisons techniques cela n’a pas été possible. Les patients ayant donc reçu une seule dose lors de la première étude se sont donc vus proposer un dosage de résiduelle de leur injection unique au moment de l’inclusion dans l’étude à doses multiples. On dispose donc ici de données pharmacocinétiques à très long terme après une simple dose de RPV-LA (utilisée à différents dosages). Il ne s’agit pas d’une question purement théorique puisque une contamination sous RPV-LA a déjà été décrite autour d’une étude de tolérance (Penrose K et al. JID 2016). Sept personnes ont pu participer à ce dosage de résiduelle : 7/7 (100%) avaient des taux détectables 541 jours en moyenne après l’injection unique, dans le plasma comme dans les prélèvements vaginaux. La concentration plasmatique moyenne était de 4.1 ng/mL.
Les molécules « d’action prolongée » portent donc plus ou moins bien leur nom, en sachant que manifestement la persistance de la molécule dans le plasma à des taux faibles est prolongée, mais pas forcément l’action préventive qui devrait aller avec avec…

Balance bénéfice risque entre PrEp et émergence de résistance virale sous PrEP.
Benefits of pre-exposure prophylaxis relative to drug resistance risk R. Grant, (USA)

En cas d’échec, la PreP pourrait être une cause résistance virale, mais la présence d’une résitance pourrait également être une cause de l’échec de la PrEP.... Jusqu’à 60% de résistance au TDF/FTC ont été décrites dans certaines études en cas d’échec virologique sous traitement de 1^ère ligne (Tenores Study, Lancet 2016).
Une revue systématique des essais a ainsi été réalisée par l’OMS. Une première revue (Fonner et al. AIDS 2016), pour 9 222 patients inclus dans des essais de PrEP, 5 ont été associés à une infection par un virus résistant (contre 1/6672 dans les bras placebo). En analysant 3 études comparant TDF et placebo et 6 études avec TDF/FTC, les taux de résistance chez les patients exposés à la PrEP restent très faibles, et le rapport bénéficie-risque est en faveur de l’utilisation de la PrEP :  pour l ‘association TDF/FTC, quand on cumule les données des essais iPrEx, Partners in PrEP, TDF2, FEM-PrEP et VOICE, 92 infections sont évitées grâce à la PrEP et 11 /180 patients qui s’infectent sous PrEP aboutissent à la sélection d’un virus résistant. Par ailleurs, l’essentiel des résistances détectées chez les patients sous PrEP survient en fait chez des patients qui sont en primo-infection au moment de l’introduction de la PrEP (NDR : d’où les mesures d’encadrement très strictes de cette période d’initiation dans le cadre de la RTU française). En utilisant des tests ultrasensibles, le rapport bénéfice/risque change très peu.

La concentration résiduelle en Dapivirine dans les anneaux vaginaux est un marqueur de l’observance.
Residual dapivirine ring levels indicate higher adherence to vaginal ring is associated with HIV-1 protection Elisabeth Brown, (USA)

L’essai MTN-020 ASPIRE a montré que le taux d’efficacité des anneaux de Dapivirine (cf. Chroniques de la CROI 2016) était de 27% globalement, meilleur chez les femmes qui avaient une meilleure observance de l’utilisation de l’anneau. Dans cette étude, les femmes étaient sensées revenir tous les mois avec l’anneau en place, anneau qui été remplacé par un nouveau. Les femmes bénéficiaient d’un test de dépistage mensuel et tous les 4 mois d’une mesure de l’ARN viral. Concernant l’utilisation réelle des anneaux de Dapivirine, deux taux ont été mesurés : un taux plasmatique au moment de la visite et le cumul de l’utilisation des anneaux, qui paraît être un meilleur indicateur d’observance globale (le taux plasmatique illustre l’utilisation de l’anneau dans les 8 heures qui précèdent sa réalisation). Les anneaux sont chargés à 25 mg, on s’attend à avoir une dose résiduelle dans l’anneaux de 20-21 mg s’il a été utilisé un mois, et 24-25 mg en cas de non utilisation. Les limites utilisées pour l’analyse dans cette étude ont été : <23.5 mg : observance haute ou basse ; ≥ 23.5 : non observance ; et un taux « intermédiaire »  < 22 mg définissant une observance moyenne à élevée. La comparaison des trois valeurs montre que la protection est de 33% en cas de non-observance, 56% pour les observances hautes à basses, et 65% de réduction de risque pour les observances moyennes à hautes. Pour le 1/3 supérieur des femmes les plus utilisatrices, la protection monte à 75%. Par contre les données de l’étude ne permettent pas de définir un seuil du « niveau d’utilisation protecteur » : la relation entre utilisation et infection est très linéaire… Par ailleurs cela pose la question de savoir si le dosage actuel est adéquat (mais finalement, moins du ¼ de la Dapivirine de l’anneau est relarguée à un mois, ce qui fait qu’une augmentation de la charge en Dapivirine ne se traduirait pas nécessairement par une augmentation de l’efficacité… et que l’anneau pourrait être utilisé plusieurs mois en restant efficace.

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Session « Late Breakers »

Effet d’une combinaison de vorinostat, maraviroc et hydroxychloroquine sur la charge virale après interruption de traitement chez des patients initialement traités en primo-infection.
Effect of vorinostat, hydroxychloroquine and maraviroc combination therapy on viremia following treatment interruption in individuals initiating ART during acute HIV infection Jintanat Ananworanich, US Military HIV Research Program, United States

Il s’agit d’un essai de preuve de concept chez un petit nombre de patients ayant initialement été traités au cours de la primo-infection VIH, et pour lesquels on fait une tentative d’arrêt, en comparant arrêt avec retraitement par ARV seul et l’adjonction d’une combinaison de Vorinostat, d’hydroxychloroquine et de maraviroc (trois cycles de traitement de 14 jours, la tolérance du vorinostat n’étant manifestement pas très bonne et n’autorisant pas une exposition très prolongée).
Les résultats sont globalement décevant : pas d’effet sur le réservoir ADN dans les PBMC, et une augmentation discrète des charge virales ultrasensibles chez quelques patients…

Atteindre les critères permettant de lancer un essai vaccinal : immunogénicité du vaccin  C ALVAC-® (vCP2438) et gp120/MF59® du sous type C dans l’essai HVTN1000.
Meeting the “Go”Criteria: immunogenicity from HVTN100, a phase 1/2 randomized, double blind, placebo-controlled trial of clade C ALVAC-® (vCP2438) and Bivalent Subtype C gp120/MF59® in HIV-uninfected South African adults Linda-Gail Bekker, Desmond Tutu HIV Centre, South Africa

Les essais ALVAC et AIDSVAC réalisés en Thaïlande ont montré une efficacité réelle mais discrète… Ces vaccins ont été modifiés pour être potentiellement efficaces sur les sérotypes C d’Afrique australe et a nécessité un essai préliminaire d’immunogénisité sud-africain : HVTN100. Un peu plus de 250 personnes ont participé (40 sous placebo et 210 vaccinés). Il n’y a pour l’instant pas eu de problèmes manifestes de tolérance et les résultats présentés aujourd’hui sont ceux de l’immunogénicité à 6 mois. Pour pouvoir passer à un essai vaccinal de grande échelle, 4 critères devaient être réunis, deux pour la réponse humorale et deux pour la réponse cellulaire (réponse Ac, magnitude de la réponse etc…)  et tous ont été réunis, ce qui permet d’envisager d’aller vers un essai avec cette fois analyse d’efficacité, programmé à court terme (novembre 2016) chez 5 400 sud-africains.

Résultats de l’essai SAPPH-Ire, un essai randomisé d’interventions combinées chez les travailleuses du sexe du Zimbabwe...
Results of the SAPPH-IRe Trial: a cluster randomised trial of a combination intervention to empower female sex workers in Zimbabwe to link and adhere to antiretrovirals for treatment and prevention Frances Cowan, University College London, United Kingdom

Cet essai de grande ampleur randomise deux types d’approches combinées, l’une de référence existant déjà (approche « SISTERS ») et l’autre renforcée (approche « SAPPH-Ire ») : PrEP, traitement antirétroviral, soutien par les pairs, renforcement  communautaire… La proposition de service accueillant pour les travailleuses du sexe a entrainé une augmentation progressive du statut sérologique dans la population suivie depuis le début de l’essai. Si les résultats sont bons dans les deux interventions (on obtient globalement un 80-80-80), l’intervention SAPPH-Ire n’a pas permis de diminuer de façon significative le nombre de femmes ayant une charge virale indétectable, par rapport à la simple intervention « Sisters », bien que le programme le plus lourd ait permis de toucher plus de femmes et de les faire participer à plus d’activité.

PrEP chez les ados HSH américains de 15-17 ans.
An HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP) demonstration project and safety study for adolescent MSM ages 15-17 in the United States (ATN 113) Sybil Hosek, Stroger Hospital of Cook County, United States

On n’avait jusqu’à maintenant aucune données concernant la PrEP chez les adolescents : cette étude multicentrique américaine s’intéresse aux MSM de 15 à 17 ans ayant des facteurs de risque d’acquisition du VIH. Près de 3 000 ados ont été approchés, pour un prescreening final de 260 personnes, 108 ayant eu la visite de screening, et seulement 79 inclus, S’en suis par ailleurs un nombre non négligeable de perdus de vue… C’est le recrutement « on Line », sur Facebook et Grinder, qui a été le plus rentable. L’une des barrières importantes au recrutement est la mise en lumière de l’orientation sexuelle du fait de l’inclusion dans l’étude, vis-à-vis des parents.
La tolérance a été bonne… mais ce n‘est pas le cas de l’observance et de l’efficacité ! On observe 3 séroconversions pendant la courte période de l’étude, soit une incidence extrêmement élevée, 6.41/100 personnes années, ce qui est énorme pour une étude de preuve de concept sans placebo ! Les trois ados infectés ont des taux plasmatiques de ténofovir faibles ou indétectables. L’observance du traitement (mesurée via les taux plasmatiques de TDF) diminue de façon très substantielle après la 12^ème semaine de PrEP. Sont associés à une moins bonne observance le fait de penser que prendre des traitements va les faire passer pour séropositif, ou mettre en lumière leur orientation sexuelle. Maigre consolation, on observe une diminution de l’incidence des IST (par rapport à leur présence à l’inclusion).

Utilisation du Truvavda en PrEP aux Usa entre 2013 et 2015.
Truvada (TVD) for HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP) utilization in the United States (2013-2015) Scott McCallister, Gilead Sciences, United States

Le risque d’acquisition du VIH tout au long de la vie est de 50% chez les HSH noirs américains… 32 études de PrEP « dans la vraie vie » ont été réalisées, avec 8 478 participants et 7 061 personnes années exposées au TDF/FTC, avec une incidence proche de ce que l’on observait dans les études cliniques pré-commercialisation. Cette nouvelle analyse a croisé les données des pharmacies délivrant le truvada pour la PrEP et des données d’assurance maladie : 79 684 personnes ont pris une PrEP entre 2012 et 2015, avec une augmentation de 783% entre le début et la fin de la période. On dénombre 18 812 femmes (la proportion de femmes diminue au fil du temps, et atteint moins de 25% en 2015, alors qu’elle était proche de 50% en 2012), l’âge moyen est de 36,2 ans, plus jeune chez les femmes. Les données raciales n’ont pas été présentées car elles sont incomplètes, mais à la question l’orateur a confirmé que les blancs étaient sur-representés dans l’utilisation de la PrEP si l’on se rapportait aux incidences et prévalences dans les différentes populations. Un activiste a posé la question qui fâche : comment se fait-il que le Truvada en PrEP soit aussi coûteux, alors que l’essentiel des études de PrEP a été réalisé sur des fonds publics et payé par les contribuables. L’orateur s’est abrité maladroitement derrière son statut de médecin qui ne participe pas à la politique commerciale de son employeur… (NDR : Il est d’ailleurs assez surprenant que les militants d’Act UP n’aient pas comme souvent surgit dans la salle en cours de présentation pour fustiger cette situation… tout se perd ma bonne dame !)

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Session de communications orales libres : l’épidémiologie peut-elle faciliter le passage à l’acte.
Can Epidemiology Lead to Action: Who, Where, When?

Renforcer la surveillance épidémiologique à l’heure des traitements antirétroviraux au KKwazulu-Natal.
Strengthening HIV surveillance in the antiretroviral therapy era: baseline findings of HIV prevalence and incidence from KwaZulu-Natal. Ayesha Kharsany, Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa (CAPRISA), South Africa

L’objectif de l’étude est de mesurer incidence et prévalence en Afrique du Sud, et de mesurer la charge virale chez les personnes avec et sans traitement, dans la province ayant la plus haute incidence en 2012. La méthode a consisté a interroger des foyers, puis à sélectionner de façon randomisée un certain nombre de personnes pour une évaluation individuelle, comprenant un dépistage des IST et du VIH
15 100 foyers ont été sélectionnés après randomisation, et 9 812 personnes ont pu être inclues, avec une très nette prédominance de femmes (63%) ; plus de 80% des interrogés sont célibataires, le niveau d’études scolaire est globalement très bas (près de 50% n’ont pas dépassé l’équivalent ne notre niveau 6^ème)  La prévalence globale est de 36.3% (44% chez les femmes et 28% chez les hommes). Quel que soit le groupe d’âge, les femmes sont très nettement sur-representées. 86% des hommes et 90% des femmes sous traitement ont une charge virale < 1000 copies /mL. De façon un peu étonnante, 32% des personnes détectées VIH+ mais déclarant ne pas prendre d’ARV ont une charge virale assez basse, ce qui pose la question de la fiabilité des réponses.
L’incidence globale est de 3.27/100 personnes/année (4,34 chez les femmes et 2,38 chez les hommes), le taux d’incidence est trois fois plus élevé chez les femmes de 15-24 ans que dans les autres populations. (NDR : y’a du boulot en perspective…)

Corrélation spatiale entre charge virale populationnelle et incidence de l’infection par le VIH.
Spatial association between population viral load and HIV incidence. David Maman, Epicentre - Médecins Sans Frontières (MSF), South Africa

Depuis l’étude de Tanser et al publiée dans Science en 2013, on sait que l’on peut faire une cartographie précise mettant en rapport prévalence et accès au traitement. MSF a décidé de reproduire l’expérience  au Kenya, dans la région de Ndhiwa, selon une méthologie proche de celle décrite dans l’étude du Kwazulu-Natal présentée juste avant.
165 clusters ont été randomisés dans la région sus-citée, comportant 3 300 foyers et 6 076 personnes, avec une prévalence de 24% et une incidence de 1.9/100/personnes années. 84% de ceux qui sont sous ARV ont une CV < 1000, mais 14% de la population globale de la région a une charge virale > 1000 copies/mL. Dans les analyses spatiales entre risque de transmission et incidence, il y a une relation très linéaire. Ces analyses montrent également qu’il y a beaucoup plus de déplacements d’hommes que de femmes au sein du disctrict, et que les hommes sont moins susceptibles d’avoir une charge virale < 1 000 cop/mL ; la moitié de la différence peut être expliquée par le fait que les hommes sont diagnostiqués à des stades plus tardifs, mais on n’a pas d’explication concernant l’autre moitié de cette différence, qui se retrouve sur tous les sites MSF étudiés (au Kwazulu-natal, au Malawi). La particularité de cette région rurale du Kenya est qu’elle est le lieu de rites sexuels notamment liés aux récoltes et aux semailles, avec des « poussées  d’activité sexuelle (beaucoup d’activité, avec beaucoup de partenaires, sur des temps courts) qui peuvent être favorables à la propagation du VIH.

Surveillance épidémiologique pour améliorer la prévention et la prise en charge en France
Mapping the HIV epidemic to improve prevention and care: the case of France Lise Marty, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), France

En France, la médiane du délai de diagnostic de l’infection par le VIH était de 3.4 ans en 2010, contre 6 mois entre dépistage et entrée dans le soin, et 6 mois entre entrée dans le soin et mise sous traitement (NDLR : ce qui a du pas mal changer depuis concernant ces deux derniers indicateurs). Le challenge en terme de prévention est donc de réduire ce délai diagnostique. La méthode de rétrocalcul permet de montrer que l’incidence en France ne baisse pas au cours des 10 dernières années. Par ailleurs, les données régionales montrent qu’en 2013, 44% des infections ont eu lieu en région IdF, 7% en PACA et 5% en Rhône-Alpes. Le nombre estimé des « infectés non-diagnostiqués » est d’environ 24 800 avec une distribution régionale à peu près équivalente. En région parisienne, les populations les plus touchées sont les MSM et les migrants, en PACA les MSM uniquement avec une forte augmentation lors de la dernière année. Les départements d’outre-mer cumulent à la fois les incidences les plus élevées, le taux d’infection non diagnostiqué le plus fort et les délais diagnostiques les plus longs…

Persistance d’une incidence élevée d’infection par le VIH dans le district de Chókwè  au Mozambique.
Ongoing high HIV incidence among women and men in Chókwè, southern Mozambique: a call for rapid scale up of combination HIV prevention. Robert Nelson, Centers for Disease Control and Prevention, United States

Le district de Chokwe est situé dans le sud du Mozambique, avec environ 95 000 habitants dont 50 000 âgés de 15 à 59 ans qui constituent la cible de l’étude, avec de forts liens transfrontaliers avec l’Afrique du Sud. Entre avril 2014 et mai 2015, 100% des foyers du district ont pu être visités, avec une activité de dépistage et proposition de prise en charge. Afin de pouvoir calculer des incidences, une seconde intervention a eu lieu un peu plus tard dans l’année 2015, l’une est en cours et la dernière programmée un peu plus tard dans l’année 2016-17. La prévalence dans le 1^er round était de 20% (13% chez les hommes et 24% chez les femmes), et 38% des VIH+ étaient de nouveaux diagnostics (47% chez les hommes et 35% chez les femmes). Seulement 20% des hommes séropositifs âgés de 15-24 ans étaient sous traitement antirétroviral. Dans le round 2, 15 933 personnes séronégatives ayant participé au premier round (60% de la population concernée) ont été réinterrogés ; 550 ont été testés positifs soit une incidence de 5/100 personnes/année. Contrairement à d’autres données de régions proches, l’incidence est plus élevée chez les hommes dans les tranches d’âge > 25 ans (elle reste supérieure chez les femmes dans le groupe 15-24 ans, comme dans tout le reste de l’Afrique Australe).

Prévalence populationnelle de charges virales VIH non-indétectables chez les femmes sud africaines.
District prevalence of unsuppressed HIV in South African women: monitoring programme performance and progress towards 90-90-90. Jacob Bor, Boston University, United States

Cette étude s’est focalisée sur le moteur de l’incidence du VIH, qui est la prévalence de charges virales « non-indétectables » à l’échelle d’une population dans 52 districts d’Afrique du Sud. L’enseignement-clé de cette présentation est une extrême hétérogénéité d’un district à l’autre : certain districts avec des prévalences globales du VIH très élevées ont aussi la prévalence la plus élevée de charges virales non-indétectables (ce qui sous entend que les besoins de la population en terme de prise en charge du VIH sont très mal couverts), et d’autres ont des prévalences du VIH basses et également des prévalences basses ou élevées de charges virales non-indétectables. Les interventions doivent donc être adaptées à chaque situation…

Essai PARTNER : association entre activité sexuelle sans préservatif et risque de transmission du VIH dans des couples sérodifférents  où le partenaire infecté est traité de façon efficace.
Association between sexual activity without condoms and risk of HIV transmission in serodifferent couples when the HIV-positive partner is using suppressive antiretroviral therapy: the PARTNER study. Alison Rodger, University College London, United Kingdom

On ne présente plus l’étude PARTNER dont le premiers résultats avaient été présentés à la CROI en 2015. Les premiers résultats de cette étude montraient l’absence de transmission au sein de couples sérodifférents dont le partenaire séropositif avait une charge virale indétectable (<200) à l’inclusion.
L’observance au traitement a globalement été très bonne, et le rsque d’exposition est particulièrement élevé chez les MSM avec 18% d’IST. Des onze séroconversions observées, aucune n’est liée au virus du partenaire.
Le risque mesuré de transmission au sein du couple est donc de zéro (pour 1 238 couples/années observés, avec une estimation de près de 60 000 rapports sexuels intracouple), avec un intervalle de confiance maximal de 0,3% d’infections par année d’exposition globalement, mais qui va jusqu’à 2.7% chez les MSM ayant des rapports réceptifs avec éjaculation (risque maximum) du fait du faible effectif concerné par cette situation (quelle que soit la valeur observée, même zéro, plus l’effectif est faible et plus l’intervalle de confiance augmente) : c’est la raison pour laquelle l’étude se poursuit jusqu’en 2018 chez les MSM, afin de disposer d’un intervalle de confiance plus serré.
Ces résultats sont tout de même essentiels, et viennent conforter les données antérieures (NDR : damned, les Suisses avaient donc déjà raison il y a 8 ans !) qui doivent nous permettre de pleinement rassurer les couples étant dans cette situation.

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Symposium ANRS « PrEP »

Enseignements des modèles animaux en PrEP
Lessons Learned from Animal Models. Gerardo Garcia-Lerma CDC, Atlanta, (USA)

Les premières études de PrEP réalisées chez les animaux ont été des études de preuve de concept : définir une dose « humanisée » de TDF/FTC pour le modèle, reproduire l’exposition rectale : les premières données ont montré la très bonne efficacité de la PrEP et ont ouvert la voie aux études humaines. Puis, les essais de PrEP intermittente chez le macaque ont été  publiées en 2010 et 2014, ouvrant la voie à un essai comme Ipergay, avec doses pré-exposition +/- doses post-exposition. Chez le singe, ces études montrent que l’on est pas efficace en l’absence de dose post-exposition. Puis les essais de modélisation d’une prEP à la demande (1 jour avant/2 heures après, 2h avant /1 jour après, un jour avant/un jour après ont pu débuter : les trois schémas ont une certaine efficacité, mais le premier pourrait être un peu plus efficace que les deux autres. En donnant deux doses deux heures avant l’inoculation, on obtient une protection complète comme avec l’administration d’une dose 1 jour avant/2h après.
La démonstration doit également être réalisée pour des inoculations vaginales, dans un modèle de macaques un peu différent ; la concentration vaginale de TDF/FTC après administration d’une dose est très inférieure à la concentration rectale, mais l’utilisation 1 jour avant/2h après reste très efficace malgré ce handicap, sans influence néfaste de l’adjonction de depo-provera ou d’une IST  associée par Trichomonas ou Chlamydiae.

Efficacité de la PrEP à la demande : essai Ipergay.
Efficacy of « On Demand Oral PrEP » : The ANRS IPERGAY Trial. Jean-Michel Molina, Hôpital Saint-Louis, ANRS, Paris, France

On ne présente plus les résultats de l’essai Ipergay (cf chroniques de la CROI 2015), déjà largement chroniqué dans des épisodes antérieurs. On reprendra seulement les conclusions : la PrEP à la demande est hautement efficace, le faible usage des préservatifs n’en diminue pas l’efficacité, la tolérance est bonne, l’utilisation de la PrEP augmente le plaisir et écarte la crainte de la relation sexuelle. Elle permet d’élargir la palette des propositions en terme de PrEP, et enfin cette étude donne des orientations sur quand et comment débuter et arrêter la PrEP.

PrEP à la demande, versus journalière ou intermittente : essai ADAPT/HPTN067
« On Demand » vs Time Driven vs Daily PrEP:  The ADAPT/ HPTN 067 Trial. Robert Grant, Gladstone Institute, UCSF, San Francisco, CA, USA

Cette étude a été inspirée par les données animales et les données d’Ipergay. Adapter la PrEP aux stratégies d’activité sexuelle permettrait d’être potentiellement efficace, moins couteux et mieux toléré.
L’essai a été mené chez les femmes et les hommes, avec une période de 6 semaines de DOT (!!), puis 24 semaines d’auto-administration avec un pilulier électronique, dans trois sites (NYC, Bangkok et Cape Town) et avec trois modes d’administration : tous les jours, en fonction des actes sexuels (un comprimé avant et un après) ou de façon intermittente. La «  couverture » (au moins un comprimé dans les 4 jours précédant un acte sexuel et dans les 24h qui suivent) a été analysée : que le traitement soit donné en permanence, à la demande ou de façon intermittente, chez les MSM et transgenres de Bangkok la couverture est élevée, qu’elle soit mesuré en auto-évaluation, en pilulier électronique ou en dosages plasmatiques (entre 90 et 100%). Par contre chez les femmes à Cape-Town, les taux de couverture sont bien moindres, allant de 52% à 75% avec les meilleurs taux obtenus avec le traitement journalier. Dans le bras « à la demande » on ne retrouve des molécules que chez 30-40% des femmes après 18 semaines de participation. A New-York, alors que la population est théoriquement plus proche des MSM de Thaïlande, les taux de couverture sont encore plus mauvais que chez les femmes à Cape-Town.

Futures recommandations de l’OMS concernant la PrEP
Future Directions of WHO Guidelines on PrEP Robert Grant,  Gladstone Institute,  UCSF, San Francisco, CA, USA

En septembre 2015, l’OMS a statué sur le fait que la PrEP orale à base de TDF devrait être proposée aux personnes à risque substantiel d’acquisition du VIH. Cette recommandation est basée sur une analyse extensive de la littérature, et c’est bien gardée de proposer des modalités de PrEP (Fonner et al. AIDS 2016) ; on ne disposait à l’époque que de 400 patients pour la PrEP à la demande (Ipergay) contre 17 000 dans les essais de PrEP journalière, ce qui explique que la PrEP à la demande n'ai pas spécifiquement été mise en avant. Depuis, l’OMS a recommandé de s’intéresser particulièrement à l’observance et à l’adaptation de la PrEP aux « saisons » d’activité sexuelle : une analyse complémentaire de l’essai Iprex a permis de faire une cartographie de l’activité à risque des participants et permet de mieux envisager comment bien adapter la prescription de la PrEP (Grant & Glidden, Lancet 2016).
il est important de préciser aux utilisateurs que la protection optimale n’est obtenue qu’après 4 doses pour des rapports anaux et 7 doses pour des rapports vaginaux.

Dans la discussion ayant suivi l’ensemble de ces présentations : il n’y a pas eu de toxicité rénale particulière dans les essais de PrEP, il n’est donc pas parfaitement logique de conditionner l’utilisation de la PrEP au dosage de la créatinine, surtout dans les pays où ce dosage n’est pas disponible. Il est actuellement conseillé de doser tous les trois mois, on pourrait assez facilement passer à 6, voire une fois par an en l’absence de facteur de risque (en France la population cible de la PrEP est plutôt jeune et en bonne santé). La difficulté importante apparaissant dans la discussion est de savoir comment débuter et comment arrêter la PrEP en fonction des périodes de risque ; la PrEP à la demande, qui inclue ces recommandations, même si elles sont parfois un peu complexes, à l’avantage de l’anticiper, par rapport à la PrEP journalière. Bien faire comprendre les modalités d’utilisation de la PrEP sera un enjeu important pour les soignants et les pairs-éducateurs si l’on veut « passer à l’échelle ».

Et parce que tout le monde en parle même si la présentation du poster n'a lieu que jeudi...  les résultats de l'étude 4D d'allégement thérapeutique menée par Pierre de Truchis pour l'ANRS... à défaut de chroniques, lire la dépèche APM qui résume assez bien les choses, tant en terme de résultats que d'avenir des stratégies d'allégements. Le poster est disponible ICI

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