24th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections

CROI 2017, Seattle, USA, du 13 au 17 février
La chronique entièrement financée par le COREVIH-Bretagne et le CHU de Rennes, avec des vrais morceaux d'argent public dedans...

En direct de Seattle, suivez les chroniques de la conférence américaine dédiée au VIH, dont les sessions orales ont débuté lundi 13 février dans la matinée (soit mardi en fin d'après-midi heure française). J'ai essayé de vous faire partager les temps forts de la conférence, les nouveautés (quelques nouvelles molécules...), les progrès de certaines pratiques récentes (auto-tests, PrEP...), les comorbidités avec un programme nous annonçant des focus sur les maladies cardiovasculaires, les cancers, la stéatose... !

Un accueil tout en douceur aux USA : à l'arrivée à l'aéroport, passé le contrôle douanier, une avocate bénévole était là pour nous demander si nous avions rencontré des problèmes de migration !

Outre les chroniques du COREVIH-Bretagne, vous pouvez suivre l'actualité de la CROI en français sur VIH.org, sur Seronet, et normalement également sur AIDSMAP
Pour les passionnés, vous pouvez télécharger le programme de la conférence (PDF, 14 Mo) ICI et les résumés (PDF, 60 Mo) ICI
Pour suivre l'actualité sur twitter, #CROI2017 et @corevih_B

Présentation de la conférence

La CROI a été mise en place en 1993 afin d'améliorer le partage de connaissances dans le domaine des rétrovirus et de leurs conséquences. Ne peuvent s'inscrire que les chercheurs publiant dans le domaine, ou des cliniciens impliqués dans l'enseignement ou la recherche.  Pour cette nouvelle édition, ont été retenus 1001 des 1910 résumés proposés (NDR : ce qui signifie que l'auto-censure des scientifiques permet d'être sélectionné à la CROI, reputée très sélective, dans plus de 50% des soumissions !), 96 présentations orales et quelques centaines de posters… 4 200 participants dont 60% d'étrangers. Un peu plus de la moitié de ces résumés retenus viennent d'Amérique du Nord, un quart d'Europe, 15% d'Afrique).

Susan Buchbinder a rappelé  la très forte opposition de la CROI au décret présidentiel limitant l'entrée des étrangers aux USA, de son effet délétère sur les échanges scientifiques, et rappelé également que, grâce au blocage d'un juge fédéral, aucun participant à la CROI n'était resté sur le carreau… cette année, a-t-elle précisé !

Présentation générale du programme

Épidémiologie 

Du point de vue épidémiologique, Susan Buchbinder a rappelé que 2/3 des nouvelles contaminations aux USA avaient lieu chez des HSH et plusieurs études présentées à la CROI se pencheront sur cette problématique. Par ailleurs, les USA se sont intéressés à la question de la prévalence des charges virales supérieures à 1 500 copies, ce niveau étant celui en-dessous duquel on ne retrouve pas de transmission du VIH, afin de calculer l'infectiosité de la population infectée, qu'il y ait ou non traitement antirétroviral  (NDR : ce que le COREVIH-Bretagne avait fait en 2015 pour les mêmes raisons !)
Le microbiome sera particulièrement à l'honneur au cours de cette conférence, et notamment le microbiome vaginal, dont les variations pourraient venir en partie expliquer les niveaux variables d'efficacité de la PrEP chez les femmes, avec la forme en gel en particulier.
Un essai se penche sur la possibilité d'utiliser un traitement préventif pour les IST (hors VIH) et plusieurs communications viendront préciser de nouvelles modalités que l'on peut envisager pour la prévention et la prise en charge des IST en général.

Clinique

Judith Currier a présenté le programme clinique :  il y aura beaucoup de communications autour des nouveaux traitements ou de nouvelles combinaisons, et plusieurs études concernant les comorbidités, notamment pour essayer d'intégrer la prise en charge des maladies cardiovasculaires et des cancers au suivi du VIH (NDR : nos bons vieux hôpitaux de jour de synthèse ressortent à la CROI !!). Beaucoup de choses sur la tuberculose, et notamment des données sur les formes MDR et les formes pédiatriques, qui sont les plus difficile à prendre en charge. Il y aura également des communications autour de la tolérance des ARV au cours de la grossesse.

Sciences fondamentales

Richard Koup a présenté le programme de sciences fondamentales : beaucoup de données vont être présentées autour du concept de "Cure" (NDLR : que nous nommeront "guérison" pour franciser la suite des compte-rendus), dont deux présentations en plénière. Une session complète est consacrée à ce concept, ainsi qu'une session entièrement consacrée au réservoir latent. En sciences fondamentales également, le microbiome sera largement étudié dans ses aspects fondamentaux, et comment les variations du microbiome peuvent modifier le transport du VIH à travers la muqueuse. Les vaccins thérapeutiques seront abordés à travers plusieurs sessions, y compris dans le domaine du Zika. Plusieurs communications abordent la question de la primo-infection et de sa place dans l'élaboration de stratégies de guérisons.

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NDR en italique : Note de La Rédaction. en général opinion personnelle et pas toujours partagée...

Comme d'habitude, les liens hypertextes en rouges dirigent vers les PDF des articles cités (c'est quasiment le plus lourd à faire dans cette chronique !). Pour ceux qui sont intéressés, une bibliothèque ZOTERO partagée est disponible avec les PDF des 94 articles cités au cours de cette CROI 2017 : cliquer ici pour recevoir le lien ZOTERO menant à la bibliothèque, en utilisant bien votre adresse mail référencée dans votre compte zotero.
Muni de deux ordinateurs (pas assez de batterie avec un seul pour couvrir les 10 heures de sessions) et d'un tablette (pour les photos des dia qui passent trop vite), j'ai essayé  de vous faire un compte rendu (parfois) fidèle et (souvent)  critique...

Dr Cédric Arvieux

Lundi 13 février

Sessions "jeunes investigateurs"

MOLECULAR VIROLOGY: ADVANCES IN THE UNDERSTANDING OF HIV-1

Paul Bieniasz, Howard Hughes Medical Center, New York, NY, USA

Des progrès récents ont été réalisés afin de comprendre comment le VIH arrivait à se multiplier et se structurer pour constituer une particule mature. Jusqu'à une période récente, on ne comprenait pas très bien comment les particules immatures se transformaient en particules matures. La cryo-électro-microscopie a permis de faire d'importants progrès dans le domaine (Wagner et al. eLife 2016, Schur et al. Science 2016). Les inhibiteurs de la maturation (comme le Berivimat) agissent sur ce processus de maturation qui permet au virus de passer d'une conformation hélicoïdale non fonctionnelle à une conformation complexe fonctionnelle.
L'entrée de la capside virale dans le noyau est également un mystère qui se dévoile progressivement. Le TRIM-5  joue un rôle de "cohésion" de la capside, et des inhibiteurs capsidiques sont en cours de développement (cf. présentation de Gilead mardi).
L'intégrase joue un rôle dans l'encapsidation du génome viral. Les inhibiteurs d'intégrase allostériques (ALLINIs) empêchent les particules virales de se concentrer à l'intérieur du "Core" viral.
Ainsi, les nouvelles connaissances dans le domaine de la maturation virale permettent d'envisager de nouvelles cibles pour les molécules antivirales : inhibiteurs de maturation, inhibiteurs de la capside et ALLINIs (A. Sharma et al. PLoS Pathog. 2014).
Lors de la session de questions, l'orateur a pointé que l'une des grandes inconnues persistantes était la façon dont la capside virale négociait son intégration dans le génome viral, et que d'importants progrès pourraient être réalisés dans les années à venir dans ce domaine.

ADVANCES IN ANTIBODIES

Richard A. Koup, VRC, NIAID, NIH, Bethesda, MD, USA

De nombreux anticorps (Ac) neutralisants existent déjà mais le gold standard d'un Ac omnipotent (très large spectre) et actif à de faibles concentrations (forte affinité) reste à trouver. La combinaison de plusieurs Ac neutralisants est une voie pour essayer de majorer l'effet de chaque Ac individuellement. (Kong et al 2015). Il existe aujourd'hui des techniques permettant de réaliser des Ac chimériques (Huang et al. Cell 2016) augmentant le spectre et l’affinité.
La portion Fc. de l'Ac peut également être modulée pour améliorer ses capacités (Euler Z. et al. AIDS Res Hum retroviruses 2015). Cela peut permettre également de modifier la demi vie de l'Ac., en lui permettant par exemple de résister à la dégradation endosomale. (Zalevsky et al. Nat Biotechnol 2010), ou de le protéger des voies cataboliques.
L'Ac VRC01-LS, VRC01 modifié afin de disposer d'une demi-vie plus longue, a été utilisé chez l'Homme à la dose de 5 mg/kg IV et permet de maintenir des taux d'Ac significatifs dans l'organisme pendant plus de 6 mois.
Les Ac neutralisants pourraient être utilisés dans de multiples domaines : en prévention, pour la protection au cours de l'allaitement, chez les jeunes adultes à haut risque, chez les couples sérodifférents et chez les HSH à haut risque. En thérapeutique, pour les interruptions thérapeutiques programmées, les traitements de maintenance… Pour la prévention, un Ac spécifique ciblé sur les souches les plus agressives seraient suffisant puisque l’on sait que seules ses souches sont habituellement transmises. Par contre, en thérapeutique, il faut disposer d'Ac. ayant un très large spectre du fait de la diversité de l’évolution des souches après plusieurs années de réplication au sein d’un même individu.
En prévention, les Ac ne seraient qu'une arme de plus dans l'armada des traitements disponibles aujourd'hui. Jusqu'à aujourd'hui, il n'y a pas de données chez l'Homme (quelques données chez les primates) sur l'efficacité des Ac. monoclonaux en prévention ; deux essais sont en cours avec VRC01, dans des populations et avec des doses différentes (essais AMP). En cas de succès en termes de protection, ces essais ne répondront pas à la question de savoir comment et où ils fonctionnent…
En thérapeutique, plusieurs essais montrent des effets positifs chez les primates non humains. Un 1er essai chez l'Homme avec l’Ac. 3BNC117 (Caskey et al. Nature 2015) montre une diminution de la virémie, de même qu’avec VRC01 ou mAb 10-1074 (Caskey et al. Nature med 2017). Dans les essais d'interruption de traitement, le 3NBC117 (Scheid et al. Nature 2016) montrent un certain niveau d'efficacité, mais la virémie peut remonter de façon importante même en présence d'Ac. circulants. Plus récemment, on retrouve avec VRC01 un effet partiel sur la virémie en cas d'interruption du traitement antirétroviral (Bar et al. NEJM nov 2016).
En conclusion, des progrès rapides ont été réalisés depuis les premiers essais cliniques de 2009. Un essai de phase IIb est en cours en PrEP. Après de multiples essais de phase I ayant montré qu'un Ac unique aurait peu de chances d'être efficace en thérapeutique, les premiers essais de phase II sont en cours avec des Ac chimériques associant plusieurs spécificités. On peut penser les combiner aux ARV pour un effet synergique. Aujourd'hui, de nombreuses améliorations sont en cours concernant la qualité des Ac monoclonaux produits, et les progrès récents en ingénierie permettent d'envisager des administrations tous les 3-4 mois.

ADVANCES IN HIV PREVENTION: NEW BIOMEDICAL AND BEHAVIORAL APPROACHES

James A. McIntyre, Anova Health Institute, Johannesburg, South Africa

Il est nécessaire aujourd'hui, en termes de prévention, de cibler les populations les plus à risque d'acquisition du VIH. Quatre objectifs doivent être atteints : développer de nouvelles technologies dont l'effet est prolongé et qui reposent moins sur l'observance individuelle, augmenter le déploiement des techniques existants déjà, combiner les stratégies existantes et travailler sur un vaccin efficace.
Le succès de la PTME est un bon exemple des possibilités qui sont à notre portée, avec une diminution globale des taux de transmission de 18 à 6% en Afrique subsaharienne, voire moins de 2% dans les pays sélectionnés. En parallèle, les essais HPTN042 et Partner ont montré la très grande efficacité des traitements antirétroviraux pour réduire le risque de transmission sexuelle.  Plusieurs essais sont en cours pour évaluer les stratégies test and treat (ANRS 12249 TasP, HPTN051 (PopART), Botswana Combination Prevention Project et SEARCH study.
Les premiers résultats de TasP (NDR : voir les chroniques de l’IAS 2016) ont montré que le point faible était le recours aux soins chez les personnes dépistées, diminuant ainsi la capacité du traitement à diminuer la charge virale communautaire et à avoir un effet sur l’incidence.
Concernant la PrEP, nous sommes à seulement 2-5% des objectifs de l'OMS pour 2020 en terme de couverture des besoins… mais, après les essais essentiellement menés chez les HSH, les données s'accumulent aujourd’hui pour montrer efficacité et tolérance au cours de la grossesse notamment, sur l'absence de sélection de virus résistants etc… Les dernières communications montrent l'excellente efficacité sur l’acquisition du VIH chez les personnes sous PreP, avec une disparition virtuelle de la transmission (Marcus et al, JAIDS 2016). A noter que les deux seuls échecs de PrEP décrits dans l'article de Marcus et al. sont retrouvés chez des personnes ayant dû arrêter la PrEP du fait d’une perte de leur couverture santé… Les communications récentes dans la presse anglaises montrent pour la 1^ère fois une diminution majeure des nouveaux diagnostics dans les cliniques londoniennes spécialisées, dans un pays où la PrEP n'est pas encore prise en charge par l'assurance maladie et ne dispose pas d'AMM (les personnes intéressées se fournissent en générique sur Internet) !
Les essai HOPE et DREAM sont les extensions en ouvert des essais d'utilisation des anneaux de dapivirine en prévention (essais RING et ASPIRE) qui avaient montré des résultats un peu décevants, notamment chez les très jeunes femmes qui ne semblaient pas adhérer à la démarche. Cette phase ouverte permettra de mieux comprendre les questions d’adhésion au traitement.
Les essais de gels microbicides ont montré des résultats mitigés, et il semble que le microbiome vaginal  (Burgenner et Klatt 2015) soit particulièrement impliqué dans les chances de succès ou d'échecs (Gosmann et al. Immunity 2017). En cas de déséquilibre de la flore vaginale, l'effet apparait très différent, avec notamment un effet protecteur de la prolifération de Lactobacillus.
Les essais de PrEP injectables avec des molécules à longue durée d’action sont en cours, notamment chez les personnes transgenres (HPTN083 avec le cabotegravir) et les femmes (essai HPTN 084 à venir).
Enfin, les vaccins seront peut-être au RDV : essais AMP (cf. plus haut), essais HVTN702  (adaptation du modèle RV144 qui avait montré une petite efficacité en Thaïlande dans l’’essai AIDSVAC/ALVAC), ainsi que l’essai HVTN 703 avec le vaccin rAD26/MVA/gp140.
Les interventions combinées peuvent être intéressantes (association d'anneaux contenant de la rilpivirine et un contraceptif, par exemple).
En pratique, traitement et technologies de prévention convergent actuellement les Ac neutralisants à large spectre et les antirétroviraux sont à l’étude à la fois dans le domaine de la prévention, du traitement et des stratégies de guérison. Les recherches comportementales et biomédicales s’intègrent mieux également, et il est nécessaire que les interventions prévues se placent d’emblée du point de vue de l’utilisateur, dès les premiers stades de développement.

HIV COMPLICATIONS: PERSISTENT THREAT OR A PROBLEM OF THE PAST?

Judith S. Currier, Univ of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Les complications liées au VIH constituent un vaste sujet difficile à aborder en 23 minutes…  Les données de l’enquête française « Mortalité 2010 » sont essentielles pour comprendre les cibles à viser aujourd’hui  (Goehringer et al. 2013, NDR : l’épidémiologie française a de beaux jours devant elle !), car c'est une bonne façon de savoir quelles doivent être nos préoccupations aujourd'hui en terme de comorbidités.
Chez les personnes de plus de 50 ans, la mortalité s'améliore (Legarth A. et al. JAIDS ) sans rejoindre celle des séronégatifs, y compris dans les données les plus récentes.
La population VIH vieillit et les modélisations montrent qu'en 2030 plus de 28% des personnes infectées par le VIH  auront au moins 3 comorbidités associées à leur infection virale (Smit et al. Lancet infectious diseases 2015).
L'activation immune est tenue responsable d'un certain nombre de complications et sont toutes plus ou moins potentiellement responsables d'une augmentation de la mortalité : maladies cardiovasculaires et thrombo-emboliques, cancers non-sida, ostéoporose, Diabète, BPCO, pneumonies bactériennes, dysfonction neurocognitives, « frailty »…
Les marqueurs biologiques  comme l'IL6, les D-Dimères et la CRPus montrent, dans l'étud SMART, que l'IL6 est probablement le marqueur le plus pertinent à l'échelle populationnelle. Le CMV semble jouer un rôle important (Freeman et al. Cur HIV/AIDS rep 2016) dans l'inflammation chronique sans que l'on en comprenne complétement les mécanismes physiopathologiques. Les ARV permettent de diminuer les marqueurs d'inflammation dans certaines études (Kelisidis CID 2015).
Le traitement très précoce au cours de la primo infection permet d'améliorer les marqueurs inflammatoires mais sans les remettre complétement à la normale (Utay et al. CROI 2015). Dans l'essai START on ne voit pas de différence en terme de morbidité cardiovacsculaire entre traitement antirétroviral précoce ou plus tardif, mais la population étudiée était globalement très jeune (35 ans), ne permettant pas de montrer de différence aussi tôt (alors qu'il y avait une différence concernant les cancers).
Le risque de complication est très lié au nadir de CD4 ce qui a bien été montré dans l'étude SMART et ne pouvait pas être montré dans l'étude START où les CD4 restaient plus élevés (Hunt et al. JID 2016). Dans la cohorte KAISER (Klein DB CID 2015), le sur-risque d’infarctus du myocarde se réduit progressivement au fil du temps pour rejoindre celui de la population non-VIH, montrant ainsi, entre autre, l’effet positif des traitements plus précoces.
Des essais sont en cours pour essayer de réduire l'inflammation chez les patients sous traitement ARV efficace : optimiser les ARV, pre et probiotiques, transplantation fécale, Il-7, Ac antiPD1, Statines, inhibiteurs COX-2, chloroquine inhibition de l’IL-1B, exercice physique, aspirine, metformine, vitamine D… (NDR :  et j’en passe !). Certaines recherches utilisent des modèles animaux, notamment sur le macrophage trafficking.
Conclusion : dans la mesure où encore beaucoup de personnes sont traitées avec des déjà CD4 bas, l'incidence des comorbidités n'est pas prête de passer à zéro…

HIV RESERVOIRS: OBSTACLES TO AN HIV CURE

Nicolas Chomont, Univ de Montréal, Montreal, QC, Canada

Même si l’on dispose de traitements de plus en plus efficaces et tolérés, il existe un rationnel pour essayer d'obtenir un traitement définitif du VIH : la toxicité des ARV sur le long terme reste mal connue, la garantie de l’accès au traitement pour toute une vie n’est pas une évidence dans beaucoup de pays, la persistance de discrimination voire de criminalisation de l’infection par le VIH reste une réalité et enfin, ce que n’importe quel homme politique est capable de comprendre si les autres arguments ne lui paraissent pas évidents, c’est que l’on pourrait faire de considérables économies sur le long terme !
Le VIH se multiplie t-il toujours chez les personnes sous traitement ARV et ayant une charge virale indétectable : la question à ne pas poser si l'on ne veut pas semer la zizanie dans la communauté scientifique… En effet la détection de génome viral en PCR ne signifie pas nécessairement qu’il y a multiplication active… Les ARV ne diffusent pas de façon identique dans tous les compartiments laissant possiblement le virus se multiplier dans quelques sanctuaires (Lorenzo-Redondo Nature 2016), l'absence d'évolution des séquences virales plaide par contre pour l'absence de multiplication virale significative. Les intensifications thérapeutiques ne montrent pas d'effet majeurs, mais elles pourraient avoir un effet chez certains patients. Dans certaines études animales, la dépletion CD8 peut s'accompagner d'une détection virale (Cartwright et al. Immunity 2016).
Le réservoir latent est extrêmement stable avec une ½ vie calculée de 73 ans pour éliminer 10⁶ cellules. Le virus se "cache" dans des cellules dont la durée de vie est extrêmement prolongée; les cellulaires folliculaires helper (Tfh) (Velu et al. 2016) ont également un rôle dans la persistance virale.
La prolifération cellulaire est un mode de persistance (Cohn et al. Cell 2015, Van Stockenstrom et al. JID 2015).
Personne ne sait vraiment comment mesurer le réservoir viral (Bruner K et al Trends in microbiology 2015, Churchill. et al. 2015). La méthode QVOA, développée il y a plus de 20 ans, paraît la plus pertinente mais également la plus longue et complexe…. De nouveaux tests sont en cours de développement<.
Que peut-on faire pour limiter le réservoir : probablement le plus efficace aujourd’hui est de traiter tôt pour limiter l'expansion initiale…
Le traitement précoce est probablement le meilleur moyen d'y arriver (étude SEARCH010/RV54)
La thérapie génique peut être employée de différente façon (CCR5 disruption, HIV inactivation (ciseaux moléculaires) ou CAR T-cells.
Les stratégies Shock and Kill sont intéressantes. Il faut disposer de molécules capables de "réveiller" le virus (Laird et al. J Clin invest 2015) et de multiples molécules ont été utilisées (vorinostat, disulfiram…) mais bien que le virus soit réactivé, les cellules hôtes ne sont pas éliminées et le mécanisme n'est pas complétement maitrisé. L’acitretin (Li et al. Nature med 2016) fait partie des molécules testées les plus récemment, les immunes checkpoints sont également intéressants (Fromentin et al. 2016). Les AC anti IFN pourraient avoir un effet sur le réservoir (essais chez la souris, Cheng et al JCI). Combiner un vaccin et les agoniste TLR7 (Borducchi et al. nature 2016) serait également une stratégie intéressante, de même que les anti-a4b7 (Byrareddy et al. Science 2016).
Une revue récente (Massanella et al. Current Opinion in HIV and AIDS 2015) permet de faire le tour de cette importante question.

Session inaugurale du congrès

Ces deux "Lectures" sont dédiées aux Dr Fields, virologue, pour la première, et aux Dr Mann et Ngaly, très impiqués en leur temps dans la lutte contre le VIH en Afrique, pour la seconde.

INSIGHTS INTO HIV PREVENTION, PATHOGENESIS AND TREATMENT FROM NONHUMAN PRIMATE MODELS

Jeffrey D. Lifson, Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, MD, USA

(NDR : cette présentation a cité de façon très rapide un nombre impressionnant d'articles dans le domaine des sciences fondamentales et la prise de note en a été particulièrement difficile : pour ceux qui sont vraiment intéressés par le sujet, il vaut mieux aller directement au videocast).
Pour remonter l’histoire assez loin, c’est dans les modèles de primates non humains qu'a été montré l'importance de la charge virale en faisant la démonstration que celle-ci été corrélée à la vitesse d'évolution de la maladie. Ces premiers essais ont permis d'aboutir aux premières publications sur la charge virale chez l'Homme, démontrant par-là que même dans des stades dits asymptomatiques, la charge virale pouvait être particulièrement élevée.
Un bon modèle de primate non-humain (PNH) sous-entend de disposer d'un espèce de primate, infectable par un virus spécifique qui induit des phénomènes concernant l'histoire naturelle de la maladie permettant d'extrapoler des résultats expérimentaux, et notamment d'interpréter les interventions visant à modifier cette histoire. Autant dire que les modèles de PNH répondant à cette définition vont être nombreux, mais qu'ils peuvent être contradictoires, et qu'il n'existe aucun modèle parfait. L'orateur a insisté sur le fait que les singes ne mentaient pas… mais que pour qu'ils disent la vérité, il fallait poser la bonne question au bon primate !
Certains essais menés chez des PNH ont montré des résultats très prometteurs… qui n'ont jamais été reproduits chez l'Homme, illustrant la difficulté de l'extrapolation de résultats obtenus avec un virus, le SIV,  qui par définition n'est pas humain.
Mais les essais chez les PNH sont particulièrement importants actuellement dans la recherche concernant les Ac neutralisants. Ce sont aussi les modèles de PNH qui ont pu montrer l'importance de la déplétion lymphoïde du tissu digestif au moment de la primo infection, ouvrant à la recherche sur le rôle de l'activation immunitaire. En comparant les modèle de macaques (qui meurent du Sida)  et de Sooty Mangabey (qui sont porteurs sains), on montre que cette atteinte initiale massive du tube digestif, absente chez les Sooty Mangabeys, est probablement l'une des raisons majeures de l'évolution vers le Sida des macaques et le "portage sains" des Mangabeys. Dans le domaine de la vaccination également, l'apport des modèles de PNH est important. Des essais avec des vaccins à base de CMV ont également permis de montrer que les réponses CD8  (Hansen et al. Science 2016).
Dans le domaine des ARV, l'effet du TDF a pu être montré chez le singe à l'époque où il n'existait pas encore de forme biodisponible, ce qui a incité les industriels à essayer de trouver une forme biodisponible, du fait de la très bonne efficacité dans les modèles de PNH.
La question du réservoir peut également être abordée à travers les modèles de PNH (Fukazawa et al. Nat Med 2015)

HIV/AIDS RESEARCH IN ZIMBABWE: PROVIDING THE EVIDENCE FOR QUALITY CARE

James G. Hakim, University of Zimbabwe, Harare, Zimbabwe

Le Zimbabwe est un pays d'Afrique australe surtout connu pour les chutes du Zambèze, ses animaux sauvages (les "big-five")… et un peu moins pour son épidémiologie du VIH.
La première réaction, dans les années 1980, a été le déni, avec la crainte d'un impact sur le tourisme et l’impression de ne pas être concerné car le VIH était une maladie d'homo et de blancs. Encore en 1991, le Dr Borok se voit refuser le droit de publier sur l'épidémiologie du Kaposi par les autorités locales, afin de ne pas diffuser l’info de la présence du VIH. Ce n'est qu'en 1995 qu'une vraie réponse sanitaire a commencé à émerger. La prévalence globale chez l’adulte est de 14% pour une population de 14 millions d'habitants, et l'incidence globale est de l'ordre de 0.48%. En 1999 une première politique nationale a vu le jour dans l'idée de renverser le courant. Une taxe de 3% a été mise en place pour renforcer une approche multisectorielle de lutte contre le VIH. Le PEPFAR et le Fonds mondial ont été des partenaires importants, mais les considérations politiques liées au PEPFAR n'ont pas pu en faire un partenaire durable.
Aujourd'hui, le programme  ZIMPHIA-Zimbabwe permet d'obtenir une cascade de prise en charge tout à fait honorable : L'objectif 90/90/90 de l'OMS n’est pas loin d’être atteint actuellement, avec un niveau de 74.2/86.8/86.5%. On voit que, comme en France, le dépistage reste le point faible du programme, avec encore 26% de personnes non dépistées. Malgré la crise des années 1999-2009, ayant vu l'inflation galoper de façon incoercible, des programmes de collaborations, notamment avec l'université de San Francisco, ont pu être mis en place, avec la construction de 8 sites de recherche ayant pu participer aux essais ACTG, HPTN, IMPAACT et plus récemment dans la recherche vaccinale. L'essai DART en 2010 avait montré que les traitement ARV pouvaient être menés sans contrôle strict des paramètres biologiques, ouvrant la voie au traitement universel, l'essai PEARLS a été un des premiers à montrer l'efficacité des trithérapies dans les pays à ressources limitées. Plus récemment, la participation du Zimbabwe à l'essai HPTN052 a été importante, avec la démonstration de l'effet TasP, de même que les essais STRIDE (intérêt du traitement ARV précoce dans la tuberculose en cas de déficit immunitaire sévère), IMPI-TB (pas d'effet positif de la prednisolone dans la péricardite tuberculeuse, mais augmentation du risque de cancer chez les patients infectés par le VIH).
L'essai ayant montré que le traitement ARV précoce était néfaste en cas de méningite à cryptocoque a été entièrement mené dans un seul centre au Zimbabwe (Makadzande et al. CID 2010).
Le NIH et le PEPFAR ont investi 130 millions de $ entre 2010 et 2015 pour financer les écoles de formations médicales dans les pays anglophones d'Afrique australe, de l'Est (et un peu d'Afrique de l'Ouest). Au Zimbabwe, ce programme a permis de former plus d'une centaine d'étudiants et d'améliorer de façon considérable la qualité des enseignements…
Après ce tableau un peu idyllique de la situation au Zimbabwe, on en vient quand même aux challenges… accéder à la charge virale, disposer de médicaments plus divers, s'assurer qu'aucun groupe n'est laissé en arrière… (NDR : la position de l'orateur ne lui permet certainement pas de dire que son président, R. Mugabe, a déclaré il y a peu de temps que les homosexuels étaient "pires que les chiens et les porcs", qu'il avait promis lors de sa dernière campagne électorale " de transformer le Zimbabwe un enfer pour les gays et lesbiennes" si son parti gagnait les élections, et enfin que la peine de 10 ansde prisons présente dans le code pénal devait être transformée en prison à vie… excusez du peu !).

Mardi 14 février

Session plénière

Perspectives de guérison du VIH pour les nouveau-nés, enfants et les adultes
THE EMERGING POTENTIAL FOR HIV CURE FOR INFANTS, CHILDREN, AND ADULTS
Jintanat Ananworanich, US Military HIV Rsr Prog, USA and The Thai Red Cross AIDS Rsr Cntr, Thailand

L'éradication "spontanée" du VIH est un événement pour le moins rare, mais les données des cohortes SPARTAC et Visconti, montrent qu'il existe une possibilité de contrôle viral à moyen terme chez certains patients. Lorsqu'on arrête le traitement ARV, la rapidité d'arrivée du rebond viral dépend du moment où le traitement initial a été institué: 14 jours en cas de traitement en phase chronique, 22 jours en stade de primo-infection tardif Fiebig 3, 26 jours  en Fiebig 2 mais il existe une observation de traitement en Fiebig 0 avec rebond viral 220 jours après l'arrêt.
Chez les enfants, la réponse immunitaire pourrait être de meilleure qualité et permettre des résultats bien meilleurs (exemple du "bébé du Mississipi, traité à la naissance et dont la réplication virale n'est réapparue que près de deux ans après l'arrêt du traitement).
Chez les enfants, la taille du réservoir initial n'est pas différente après 48 semaines de traitement : le traitement institué en phase chronique n'a donc pas d'effet spécifique sur la taille du réservoir, en tous cas à court terme, quand il est introduit en phase chronique.
Dans les modèles "Shock and Kill" avec des agonistes du TRL-7(Uprety CID 2015, Borducchi et al., Nature 2016), on peut penser essayer de diminuer le réservoir viral, notamment en associant ces traitements avec un vaccin.
Les Ac neutralisants à large spectre (cf. présentation de lundi) peuvent être utilisés pour allonger la durée séparant l'arrêt du rebond viral, mais  tous les patients récidivent dans l'essai utilisant l'Ac VCR01. De fait, de nouveaux  Ac sont en cours de développement (VRC07-523-LS) afin d'essayer d'en améliorer l'efficacité. Chez le singe, la combinaison VRC07+PGT121 permet une clearance de l'infection chez les singes traités alors que tous les singes témoins ont une infection disséminée, ouvrant la voie à de potentielles recherches chez l'Homme.
Chez l'enfant, un traitement précoce associant ARV et Ac neutralisants pourrait être une option thérapeutique intéressante pour les stratégies de guérison (Klein et al. Lancet ID 2015, Palma et al. JVE 2015).
L'un des enjeux , si l'on veut essayer d'avancer un peu rapidement, est de sortir des modèles classiques (in vitro/modèle animal/Homme) et de pouvoir mener en parallèles études chez les PNH et chez l'Homme (Ananworanich et Barré-Sinoussi, Lancet HIV 2015)

Progrés en thérapie génique dans le cancer et le VIH
ADVANCES IN CELLULAR THERAPY IN CANCER AND HIV
Carl H. June, Univ of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Les Cellules T ayant un recepteur Ag chimériques (CAR-T cells) sont potentiellement une voie d'avenir majeure dans le domaine du traitement des cancers et du VIH. Pour l'instant, c'est surtout dans le domaine du cancer que les premiers résultats ont été obtenus, grâce à des cellules T chimérisées avec… le VIH ! Modifier les lymphocytes en les infectant avec un lentivirus déficient pour lutter contre certaines formes de leucémies est une voie de recherche très prometteuse, qui a débuté en 2009. Les essais avec CART-19, le dernier né de ces modifications génétiques, ont débuté en 2010 en utilisant un vecteur VIH pour le traitement de certaines formes de leucémie, avec un virus bien sûr génétiquement modifié, ayant permis de guérir deux patients au-dessus de toute ressource thérapeutique (Grupp et al. NEJM 2014, Maude et al. NEJM 2014). Ces essais, très lourds en termes d'ingénierie, consistent à récupérer les cellules du patient, les modifier ex-vivo via une manipulation génétique, puis de les réinjecter. Un essai de phase 1 est en cours avec 93% de rémissions chez une soixantaine de patients.  Parmi les près de 400 patients inclus dans des essais depuis le début des recherches en 2009, il ne semble pas émerger de génotoxicité particulière, mais le recul reste faible. A ce jour, 161 essais thérapeutiques sont en cours avec les CAR T-cells dans le domaine de la cancérologie, mais aucun dans le domaine du VIH !
Modifier les cellules pour aller vers une cure fonctionnelle est la voie de recherche pour le VIH (Leibman et al. Mol Ther 2015) : créer des cellules CD4 résistantes au VIH (système des "doigts de Zinc"), qui ont été testées en phase 1 (Tebas et al. NEJM 2014). A 5 ans la tolérance de ces cellules réinjectées parait bonne et on retrouve toujours des cellules modifiées dans l'organisme des premières personnes les ayant reçues.
La fabrication de ces cellules génétiquement modifiées est un challenge, puisqu'elles sont spécifiques à chaque patient et passent par les étapes de prélèvement-modification génétique - réinjection. Un passage à l'échelle nécessite de développer des techniques d'ingénierie moléculaire particulières pour "automatiser" les cultures cellulaires et produire les cellules modifiées à large échelle. La question du coût de ces technologies, exorbitant aujourd'hui, est un frein important à leur développement à large échelle et bien sûr à leur accessibilité.
Pour ceux qui se passionnent pour le sujet, deux récapitulatifs tout à fait passionnants : Lederman et al. Pathog Immun 2016, très synthétique, et Hoos et al. Nature reviews drug discovery 2017, très tourné sur l'histoire et la progressivité des découvertes).

Session de présentations orales originales : Nouvelles molécules, formulations, combinaisons et résistances

Beaucoup de monde à la session sur les nouvelles thérapeutiques, ce qui n'était pas si habituel ces dernières années du fait de l'absence de réelles nouveautés…
(NDR : une partie des présentations ci-dessous ont été résumées dans la conférence de presse introductive, en tête de chapitre).

38 DISCOVERY OF NOVEL POTENT HIV CAPSID INHIBITORS WITH  LONG-ACTING POTENTIAL
Découverte d'un inhibiteur capsidique potentiel avec un potentiel d'action prolongée
Winston C. Tse, USA

Le site de fixation dans la capside est génétiquement très conservé. De petites molécules pourraient interagir avec la formation de la capside et le GS-CA1 est la première molécule à montrer une efficacité in vitro dans ce domaine. Elle agit à une concentration picomolaire (actif à des concentrations 50 à 100 fois inférieure aux molécules habituelles), altérant la capside et rendant le virion défectif et non infectant. Elle agit sur toute les souches testées, mais sans que l'on sache exactement à quel moment de réplication du cycle : probablement au moment de l'assemblage du core de la capside, et au moment du désassemblage pour entrer dans le noyau. On est donc face à une molécule ayant une activité à des phases du cycle qui sont très différentes, ce qui est assez inhabituel.
Il est possible de générer de la résistance in vitro, et les souches les plus résistantes générées ont une infectivité réduite.
La 1/2 vie de la molécule est extrêmement longue après une injection SC unique chez le rat. A 10 semaines, les concentrations sont toujours stables et > à l'IC95.  Ces données, extrapolées à l'Homme, permettraient des administrations tous les mois, voire moins. (NDR₁ : une molécule prometteuse... on espère jusque que Gilead n'essaiera pas de nous la vendre au prix initial du sofosbuvir... je me méfie toujours quand l'orateur annonce "l'aboutissement de 10 ans recherches approfondies"...).
(NDR₂ : Lors de la session de question, l'orateur a précisé que la molécule était efficace sur le VIH-2, mais à une concentration nanomolaire et non picomolaire. Et à une question sur le fait que l'essai manquait de femmes dans le recrutement, probablement posée par une personne ayant du mal à se remettre du décalage horaire avec le Kirghizstan, l'auteur a rappelé qu'il s'agissait de données chez le rat… !)

39 HUMAN CONFIRMATION OF ORAL DOSE REDUCTION POTENTIAL OF NANOPARTICLE ARV FORMULATIONS
Confirmation chez l'Homme des réductions de doses possibles en utilisant des nanoparticules par voie orale
Andrew Owen, UK

Le but de l'étude est de tester chez des volontaires sains des formes de nanoparticules de lopinavir et d'éfavirenz, en utilisant de petites doses : 200/100 mg pour le lopinavir/r chez 5 volontaires et 50 mg pour l'EFV chez 4 volontaires. Les données obtenues chez les volontaires ont été ensuite intégrées dans un modèle de simulation.
Les données pharmacocinétiques montrent un bon niveau de parallélisme par rapport aux dosages habituels (sans nanoparticules : 400/100 pour LPV/r et 600 mg pour l'EFV), avec des doses qui sont donc moindre. (NDR : L'orateur se félicite de l'absence d'effet toxique de grade 3-4, ce qui pour une étude comportant 9 personnes est un peu osé…)
Un des avantages des nanoparticules est qu'elles sont solubles dans l'eau sans nécessiter de produits de solubilisation, ce qui permet une administration très simplifiée, notamment en pédiatrie.
A la question sur l'intégration d'autres molécules dans le programme, la réponse est que le darunavir était à l'étude également, et que des formes à libération prolongée étaient également à l'étude.

40 CLINICAL PHARMACOLOGY OF THE HIV INTEGRASE STRAND TRANSFER INHIBITOR BICTEGRAVIR
Pharmacologie d'un nouvel inhibiteur d'intégrase, le bictegravir
Heather Zhangg, USA

Le bictegravir (GS-9883, Tsiang et al. AAC 2016) fait partie d'une nouvelle génération d'inhibiteurs d'intégrases ayant potentiellement un bon profil de résistance. Les essais de phase I ont également montré une bonne tolérance, peu d'effet sur le QT, une petite inhibition de la sécrétion de la créatinine comme beaucoup d'ARV. L'absorption est bonne (> 70%) et métabolisé à la fois par le CYP3A4 et UGT1A1. L'insuffisance hépatique modérée a peu d'effet sur sa pharmacocinétique, de même que l'insuffisance rénale sévère.
La 1/2 vie est de 18h permettant une administration en une seule prise journalière sans booster.
Dans les essais de phase II avec la dose de 75 mg qui a été choisie à l'issue des essais de phase I, les concentrations à 24h sont 20 fois au-dessus de l'IC95, illustrant une marge thérapeutique importante.
Concernant l'administration, elle doit être décalée avec les anti acides.
Pour obtenir des interactions significatives, il faut des agents inhibant les deux voies de métabolisation (CYP et UGT) comme l'ATV (augmentation des concentrations de 300%), ou les inhibant : la décroissance serait de 75% avec la rifampicine, mais pourrait être contrer par une administration en deux prises par jour.
Le bictegravir n'a pas d'interaction avec le ledispasvir et le sofosbuvir (NDR : autres molécules Gilead…on voit où l'on veut en venir…). L'augmentation de la concentration de metformine est de 39% (NDR : elle est plus importante avec le dolutegravir).
La combinaison en un seul comprimé avec le FTC/TAF permet d'améliorer le profil d'absorption, avec un moindre effet de l'alimentation, et permet une coformulation avec un dosage de 50 mg de bictegravir pendant ou en dehors des repas.

41 RANDOMIZED TRIAL OF BICTEGRAVIR OR DOLUTEGRAVIR WITH FTC/TAF FOR INITIAL HIV THERAPY
Essai randomisé bictegravir ou dolutegravir avec FTC/TAF en traitement antirétroviral initial
Paul E. Sax, USA

Du point de vue efficacité, les 1^ers essais de phase II ont montré une réduction de charge virale de 2 log au cours d'une administration en monothérapie de 10 jours.
Cette nouvelle étude est une comparaison randomisée avec double placebo entre le bictegravir et le dolutegravir, chacun en combinaison avec le TFC/TAF avec la forme non-coformulée.  Elle exclue les patients porteurs d'hépatite chronique. A l'issue des 48 semaines de traitements, tous les patients recevaient la coformulation BIC/TAF/FTC.
125 patients ont été screenés, 98 randomisés 1:2 (65 patients dans le bras BIC et 33 dans le bras DTG), essentiellement des hommes (95% !!).
Les taux de succès sont très élevés : seuls trois sujets avaient les critères d'échec virologique, sans aucune émergence de résistance, que ce soit dans le bras DTG ou BIC.
Les effets secondaires paraissent modérés et équivalents dans les deux bras. A noter un arrêt (dans le bras BIC) pour majoration d'un urticaire chronique.
L'effet sur l'inhibition de la sécrétion de créatinine paraît équivalent dans les deux bras (diminution de 10 points sur le calcul de la clearance, maximum après 24 semaines de traitement).
Trois essais de phase 3 sont en cours (recrutement terminé) (NDR : avec au moins 400 femmes cette fois-ci, notre collègue du Kirghizstan va repartir comblée)
Les résultats complets de l’étude présentées ce jour sont disponibles dans le Lancet HIV 'online first" du jour…

42 PATHWAYS OF RESISTANCE IN SUBJECTS FAILING DOLUTEGRAVIR MONOTHERAPY
Profils de résistance chez les patients en échec de monothérapie de dolutegravir
José L. Blanco, Espagne

Il s'agit d'une étude rétrospective mettant en commun les données de trois cohortes de patients sous dolutegravir (un peu plus de 1 000 patients). L'échec a été défini comme la succession de deux charges virales > 50 cop/mL, en Espagne, Canada, Allemagne.
Les données des 126 patients sous monothérapie ont été comparées aux patients sous bi ou trithérapies de DTG. Il y a 6% d'échecs dans le groupe bi/trithérapie et 9% dans le groupe monothérapie (11 patients) selon les critères de l'étude. Deux patients ont une observance qui laisse à désirer, deux autres n'ont pas de mutations de mises en évidence malgré deux charges virales successives très faiblement supérieures à 50. Les profils de résistance sont assez différents d'un patient à l'autre : 92Q/155H, 97A/155H, 148R/155H, 118R (x2), 148K, 148H (x2) et 148R. La plupart des patients ont de nouveau une CV indétectable après changement de traitement et passage à une trithérapie, le plus souvent à base de DRV/r.

43 PREVALENCE AND IMPACT OF PRETREATMENT DRUG RESISTANCE IN THE ANRS 12249 TASP TRIAL
Prévalence et impact de la résistance primaire dans l'essai ANRS 12249 "TasP"
Anne Derache, France/Afrique du Sud

On sait aujourd'hui que près de 50% des personnes ayant besoin d'un traitement ARV sont effectivement sous traitement, ce qui représentera bientôt près de 20 millions d’individus.  Si le bénéfice de ce traitement n'est plus a démontrer, la question de la résistance primaire pourrait devenir à court terme préoccupante quant à l'efficacité des ARV dans les pays d'Afrique subsaharienne où les besoins sont les plus grands.
Une étude au Mexique (Avila-Rios et al. Lancet 2016) a montrer un impact négatif de la présence de mutations de résistance sur l'efficacité du traitement antirétroviral.
L'étude TasP se tenait au Kwazulu Natal où la prévalence est de l'ordre de 30% et son objectif principal était de mettre en place une stratégie "test and treat" et de la comparer à une stratégie classique pour observer l'effet sur l'incidence dans la population concernée. L'incidence n'a pas été modifié entre les deux bras, essentiellement lié au fait qu'une bonne partie des patients testés ne vont pas se faire traiter (cf. chronique du congrès mondial de Durban, ces résultats ne sont pas encore publiés).

Les prélèvements de 1337 patients étaient disponibles pour séquençage. La prévalence de la résistance primaire est de 8.5% avec un test standard et 17,1% (21,6% chez les récemment infectés) avec les tests ultrasensibles, essentiellement des mutations aux NNRTI et notamment la mutation K103N. 78% des personnes testées ont une seule mutation, 11% avaient deux mutations et 11% ont 3 mutations : ces derniers sont probablement des patients se prétendant naïfs de traitement mais en fait préalablement traités. 837 patients ont pu être analysés en termes d'efficacité virologique. Il s'agit essentiellement de femmes (71%), jeunes. La probabilité d'efficacité à 12 mois est de 94,5%, et il n'y a pas de différence entre les patients ayant un ATCD de résistance et ceux ayant un virus sauvage. Les facteurs prédictifs d'échecs sont la charge virale élevée au moment de la mise sous traitement et la mauvaise observance.

44LB PHASE III SWORD 1&2: SWITCH TO DTG+RPV MAINTAINS VIROLOGIC SUPPRESSION THROUGH 48 WKS
L'association dolutegravir/rilpivirine en traitement de maintenance maintient une CV indétectable à 48 semaines : essais SWORD 1&2
Josep M. Llibre - Espagne

Les meilleures options de simplification de traitements sont encore à trouver. La combinaison dolutegravir/rilpivirine présente potentiellement l'avantage de se passer d'inhibiteurs de protéase, de booster et de nucléosides...
Les essais SWORD sont des études internationales concernant des patients en contrôle virologique sous trithérapie, et randomisé 1:1 entre poursuite de leur traitement versus simplification, puis à 52 semaines  simplification pour tous.
1 339 patients ont été screenés, 513 randomisés dans le groupe simplification immédiate et 511 dans le groupe poursuite du traitement habituel. 70% des patients recevaient du TDF avant la randomisation.
L'efficacité à S48 est de 95% dans les deux bras, assurant la non-infériorité, voire l'équivalence. Deux patients dans chaque bras sont en échec virologique, dont un pour non-observance, avec émergence d'une mutation minime et de nouveau une CV indétectable en conservant la bithérapie après renforcement de l'observance.
La tolérance paraît acceptable bien que les effets secondaires semblent un peu plus importants dans le groupe DTG/RPV, mais s'agissant d'un essai en ouvert, les résultats sont un peu plus difficiles à interpréter (NDR : dans les essais ouverts comparant poursuite du traitement habituel versus nouveau traitement, patients et cliniciens ont facilement tendance à impliquer le nouveau traitement dès qu'un événement survient).
Les marqueurs biologiques de l'activation osseuse s'améliorent statistiquement dans le bras bithérapie, sans que l'on sache encore si cela a une signification clinique.
Une coformulation est à l'étude chez ViiV et pourrait être le plus petit comprimé coformulé (puisque contenant seulement 75 mg de principe actif).

45LB DORAVIRINE IS NON-INFERIOR TO DARUNAVIR/R IN PHASE 3 TREATMENT-NAÏVE TRIAL AT WEEK 48
La Doravirine est non-inférieure au darunavir/r dans un essai de phase 3 chez des patients naïfs de traitement ARV.
Katleen Squires, USA

La doravirine est un nouveau NNRTI, avec peu d'interactions médicamenteuses, une administration en une seule prise par jour et l'arrivée d'une coformulation avec TAF/TFC.
Cette étude est une phase 3 randomisée contre placebo (4 comprimés par jour pour tous) chez des patients naïfs de traitement et comparant doravirine et DRV/r associés à deux NRTI ; elle a inclus 383 patients dans chaque bras, essentiellement des hommes (> 80%), environ 20% des patients avaient une CV > 100 000 cop/mL, et près de 90% recevaient en NRTI l'association TDF/FTC.
A S48, 85% des patients sont toujours dans leur bras de randomisation pour la doravirine et 82% pour le DRV/r
A S48, la doravirine n'est pas inférieure au DRV/r avec globalement 80% de succès (beaucoup d'arrêt en rapport avec le nombre de comprimés à prendre, dans les deux bras, considérés comme des échecs). Il n'y a pas d'émergence de résistance chez les rares patients soit non répondeurs soit rechuteurs, par contre on identifie deux résistances à la doravirine chez un patient arrêtant pour non observance au traitement et un autre pour rash cutané à 15 jours de traitement.
Il y a peu d'arrêt dû aux effets secondaires, 2% dans le groupe DRV/r (1 rash) et 1% dans le groupe doravirine, avec 2 rashs. Il y a un peu plus de diarrhées dans le groupe DRV/r. Le profil lipidique à S48 est meilleur avec la doravirine.

Posters discutés : la PrEP sans frontières, nouvelles options de délivrance
Themed Discussion TD-5: PREP WITHOUT BORDERS:

La question de l'accessibilité à la PrEP est importante : aux USA, certaines communautés peuvent se situer à plus de 150 km du premier centre prescrivant de la PrEP (NDR : on n'imagine que ce ne doit pas être très différent en France quand on regarde la carte éditée par AIDES, avec son grand trou dans le centre de la France…).

Faisabilité de la mise en place d'un centre de prescription de PrEp au sein d'une pharmacie
961 FEASIBILITY OF A PHARMACIST-RUN HIV PREP CLINIC IN A COMMUNITY PHARMACY SETTING
Elyse Tung, USA

Il existe aux USA des "collaborative drug therapy agreement" qui permettent à des pharmaciens de prescrire et surveiller certains traitements. L'idée est d'étendre ce dispositif à la PrEP.
Le programme "One step PrEP" permet à un patient de rentrer dans une pharmacie et de ressortir avec sa prescription de PrEP, ses dépistages d'IST et le traitement de celles-ci, avec les procédures habituellement recommandées (premier test négatif, PrEP prescrite au second RDV etc… !
De mars 2015 à 2016, 373 patients se sont présentés et 245 ont débuté la PrEP ;  84% des consultants était des HSH, <1% des usagers de drogues. Deux patients ont été testé VIH+, l'un au dépistage et le second du fait d'une non-observance de la PrEP. Environ 25% des patients arrêtent en cours de route, souvent pour des raisons de couverture maladie. Le système est très bien accepté par les patients suivis à la pharmacie.
(NDR : ce serait une petite révolution en France, où même le simple fait de laisser les pharmaciens faire un tout petit vaccin contre la grippe fait lever des boucliers !)
Poster disponible ici

Efficacité et faisabilité de la réalisation des tests de dépistage du VIH au sein de pharmacies de détails.
ASSESSING THE EFFICACY AND FEASIBILITY OF A RETAIL PHARMACY-BASED HIV TESTING PROGRAM
Bryan C. Collins, USA

La Virginie est un état avec de nombreux ilôts de pauvreté où la population à très peu recours au soins, et encore moins à la prévention. La question posée était de savoir si le fait de proposer un test VIH dans les pharmacies permettrait d'atteindre des personnes qui ne se feraient pas tester par ailleurs. Ces tests ont été proposés dans 32 pharmacies Walgreens, en parallèle d'autres tests comme le diabète et le cancer, qui étaient déjà présents dans ces pharmacies.En deux ans, plus de 2 000 tests VIH ont pu être réalisés, et les études démographiques montrent que des personnes des minorités ou très pauvres ont bénéficié de cet accès facilité. Le pourcentage d’entrée dans les soins est assez élevé, de même que la proportion de personnes ne s'étant jamais testées antérieurement.
NDR : Wallgreens étant l’équivalent de nos SUPER-U avec un gros rayon parapharmacie, on imagine bien le TROD réalisé à côté de la poissonnerie. On atteindrait enfin le niveau ultime de la banalisation de la séropositivité !)
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Connaissances des pharmaciens du Midwest en terme de PrEP et volonté de proposer celle-ci à leurs clients.
MIDWEST PHARMACISTS’ KNOWLEDGE OF & WILLINGNESS TO PROVIDE PREEXPOSURE PROPHYLAXIS
Jordan Broekhuis, USA

Une étude a été réalisée dans le Midwest (Nebraska et Iowa) par le biais d'un sondage auprès des pharmacies, autour de leurs capacité à délivrer la PrEP : 98% sont blancs (hic !), 42% sont familiers à l'idée de l’utilisation de la PrEP par TDF/FTC, et 25% connaissent les recommandations des CDC. La volonté de délivrer la PrEP était statistiquement liée au fait de délivrer régulièrement des conseils autour des ARV ou entre autre d'avoir fait une formation sur le VIH dans l'année… La plupart des pharmaciens étaient d'accord pour délivrer la PrEP. Le fait de connaître les recommandations n’était pas un facteur influençant la volonté de délivrer la PrEP
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Les SMS sont associés avec une meilleure rétention dans les soins d'un centre de prescription de PrEP
TEXT MESSAGING IS ASSOCIATED WITH IMPROVED RETENTION IN A CLINIC-BASED PREP PROGRAM
Christine M. Khosropour, USA/Canada

A Seattle, les « PrEP-clinics » sont intégrées aux centres municipaux en charge des IST. Le programme SMS a débuté en septembre 2015 avec un message hebdomadaire puis mensuel de type "comment ça va ?" et un rappel des RDV une semaine et la veille de ceux-ci. Les messages sont générés par une plateforme informatique et les réponses aux SMS des patients par deux personnes formées à la PrEP. 324 patients se sont vus proposés le service et 77% ont accepté de participer. Avec 76% de rétention dans le programme SMS (contre 53% pour les patients n'ayant pas souhaité participer), on peut dire que le fait d'accepter de participer au programme est un facteur de bon pronostic en terme de suivi (mais cela ne dit pas l'effet du message lui même…).
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Des interventions comportementales brèves améliorent les concentrations médicamenteuses dans une pratique de routine.
BRIEF BEHAVIORAL INTERVENTION INCREASES PREP DRUG LEVELS IN A REAL-WORLD SETTING
Sarit A. Golub, USA

Dans le plus gros centre de prise en charge du VIH de New York, 300 MSM et transgenres ont été inclus dans une étude (SPARK demonstration Project) dans le cadre de la PrEP. Les deux interventions au sein de l’étude consistaient à présenter la PrEP non pas en terme en risque mais en terme de bien être et de santé sexuelle pour l'une et centrée sur les aspects positifs de l'observance et des bénéfices en terme individuels et collectifs. Ces interventions breves sont d’une durée de 10 minutes environ, réalisées par les professionnels formés par des socio-psychologues. Les résultats sont encourageants, avec un très haut niveau à la fois de rétention dans le programme mais également de satisfaction des personnes prises en charge. (NRD : on se tue à le dire, le fait de ne plus présenter la sexualité comme un risque mais comme un bonheur a un effet radical sur le comportement des personnes !)
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Session " La tuberculose multirésistante : Le bon, la brute et le truand"
MULTIDRUG-RESISTANT TB (MDR-TB): THE GOOD, THE BAD, AND THE UGLY

Epidémiologie et dynamiques de transmission de la tuberculose multirésistante
MDR-TB EPIDEMIOLOGY AND TRANSMISSION DYNAMICS
N. Sarita Shah, CDC, Atlanta, GA, USA

On recense environ 480 000 cas de tuberculose (TB) multirésistante (MDR-TB, c'est à dire résistante à la fois à la rifampicine et à l'isoniazide, médicaments majeurs du traitement anti-tuberculose) dans le monde, avec 250 000 décès par an. La tuberculose ultrarésistante (XDR-TB, c’est à dire résistante en plus aux quinolones et aux traitements injectables) est présente dans plus de 100 pays à travers le monde.
La Russie, la Chine et l’Inde regroupent la moitié des cas de MDR-TB dans le monde. Les cas de tuberculose XDR sont également présents dans ces pays, mais sont proportionnellement plus concentrés en Afrique, notamment australe.
Le diagnostic du caractère MDR de la tuberculose est souvent mis en évidence avec un délai important : moins de 30% des cas de TB confirmées par culture sont testés pour la résistance. On estime aujourd'hui que moins de 25% des cas de MDR sont effectivement diagnostiqués.
Le traitement est plus long (2 ans), avec 90% d'effets secondaires parfois sévère et un coût 100 à 1000 fois plus élevé que la TB sensible ; 50% des patients sont considérés comme guéris, 16% décèdent les autres sont perdus de vue…
Les MDR-TB peuvent émerger chez des patients non correctement traités de leur tuberculose initialement sensible, mais le plus souvent il s’agit de transmission directe de souches résistantes : aujourd'hui, 70% des MDR-TB surviennent chez des personnes n'ayant jamais reçu de traitement anti-TB préalable (Kendall et al. Lancet Resp 2015). En Biélorussie, une tuberculose sur trois est une MDR… Des épidémies hospitalières de MDR-TB ont été décrites aux USA, en Chine, en Italie, en Afrique du Sud avec la XDR-TB (Shah et al.  NEJM 2017).
Le temps entre la période où le patient est potentiellement transmetteur et le moment où il ne l'est plus suite au traitement varie de 4 à 17 mois en fonction des pays. Les possibilités d'intervention pour améliorer le système sont multiples (Yates et al. Lancet 2016).
Traiter les formes latentes de MDR et XDR-TB serait une façon d’éviter l’émergence de tuberculoses MDR ou XDR maladies, ce qui représente un pool de 1 000 000 de personnes à traiter de façon préemptive… et aujourd'hui on ne sait pas comment faire.  Peu de données sont disponibles, les quinolones pourraient avoir un rôle dans le traitement des contacts (Moore et al BMC Med 2016) mais il est trop tôt pour savoir comment les employer sans risque. Trois essais randomisés vont débuter pour essayer de trancher cette question.
La ventilation naturelle, en ouvrant les fenêtres et les portes, amène 28 changements d'air par heure contre seulement 12 pour la ventilation mécanique de nos chambres sécurisées… Les rampes d' UV peuvent également être très efficace mais sont un peu plus lourd à mettre en place.
Conclusion : il faut pouvoir identifier de façon rapide et précise les cas incidents, proposer un traitement efficace et un support de prise en charge adapter, réduire le réservoir de l’infection latente et mettre en place un contrôle environnemental dans les structures de soins. En parallèle, il faut renforcer les système de soins : amélioration des laboratoires pour des tests sensibles, spécifiques et rapides, lien rapide et efficace entre diagnostic et entrée dans le soin, mettre en place des modèles de traitements décentralisés (comme dans la tuberculose sensible), et proposer de nouvelles modalités de contrôles de la transmission au sein des communautés (NDR : un bien vaste programme !).

Défis thérapeutiques dans le domaine de la tuberculose résistante
EMERGING TREATMENT ISSUES IN MDR-TB
Francesca Conradie, Univ of the WItswatersrand, Johannesburg, South Africa

L'oratrice a comparé la situation du traitement de la MDR-TB à celle que l'on connaissait avec la stavudine pour le VIH dans les années 2000 : on savait que c'était toxique, mais on n'avait peu d'alternatives… Les recommandations de l'OMS de 2011, qui vont être très prochainement actualisées, sont basées sur de très faibles niveaux de preuve, et le gold standard du traitement de 18 mois dans la MDR-TB ne repose sur aucun essai clinique. Le régime plus court proposé récemment par l'OMS, dit « traitement bangladais » a essentiellement été testé au Bangladesh (Aung et al. ITJLD 2014), avec un traitement en une seule prise par jour pendant 9-12 mois. La phase intensive comporte Quinolones, PZA, Éthionamide, INH forte dose, Clofazimine et éthambutol + aminosides injectables. Le régime d'entretien, à partir du moment où les crachats sont négatifs ou au bout de 4 mois en l'absence de positivité des prélèvements initiaux, comporte Quinolones, PZA, clofazimine et éthambutol. Pour les souches sensibles au PZA et aux quinolones, le succès est de 98%. Dans le pire cas où il y a résistance aux deux, le taux de succès est inférieur à 70%.
L'essai international STREAM1 compare le régime classique au régime bangladais court, avec de fortes doses de moxifloxacine, son recrutement est terminé et le suivi des patients est toujours en cours, avec des résultats prévus pour 2018. Ce sera la première fois que l’on dispose d’un essai de cette ampleur dans la tuberculose MDR, hors nouvelles molécules.
La place des 4 "nouvelles" molécules  - bédaquilne, délanamide, linézolide (malgré une utilisation déjà ancienne dans la TB, on ne connaît toujours pas la bonne dose à utiliser) et prétonamide (même classe que le délanamide, imidazo-oxazine) -  doit être précisée dans les mois/année à venir, de nouvelles recommandations de l'OMS vont également être disponibles à court terme.
Le graal serait de disposer un traitement des MDR-TB sans injectables. L'essai STREAM-2 essaie d'explorer cette voie avec des résultats attendus en 2022.
Tous les documents de l'OMS sont disponibles sur cette page.

Nouvelles techniques diagnostiques pour la tuberculose résistante
NEW DIAGNOSTIC TECHNOLOGIES FOR MDR-TB
Catharina C. Boehme, Fndn for Innovative New Diagnostics (FIND), Geneva, Switzerland

Ce dont nous avons besoin aujourd'hui est de pouvoir détecter les résistances, notamment aux quinolones, plus précocement et au plus près de là où sont les patients. Plusieurs système centralisés (installable uniquement dans des « gros » laboratoires ») seront bientôt disponibles, dont un pourrait être décentralisé (système portatif de type « point of care ») en 2019.
L'Xpert MTB/Rif Ultra permet d'améliorer les résultats de l'ancien test Xpert : il améliore la sensibilité, et améliore également le diagnostic pédiatrique. Utilisant les cartouches de l’Xpert, la plateforme OMNI pourrait être le premier test décentralisé, fonctionnant sur batterie, avec un appareil leger de la taille d’une boite à chaussures.
La plateforme Abbott real-time, très utilisée à travers le monde pour le VIH, peut maintenant évoluer vers les tests de résistance aux quinolones et à la rifampicine, et ces tests sont disponibles imminaments.
Le Fluorotype  et le Molbio - Truenat indien pourraient être des voix prometteuses également.
Concernant les XDR-TB, le système Xpert pourrait être une voie avec un quadruple test INH/quinolone/kanamycine/amikacine en cours de développement, avec des possibilités de décentralisation ultérieures.
Certains tests moléculaires manquent encore un peu de sensibilités, notamment pour les quinolones, mais pour la rifampicine, la valeur prédictive des tests génétique est meilleure que celles des tests phénotypiques.
Pour aller plus loin, on n'a pas, aujourd'hui, d'autres possibilité que le séquençage… les prix des séquenceurs baissent de façon nette, les machines sont plus légères et plus facile à entretenir. Aujourd'hui, certaines décisions cliniques sont déjà prises en fonction du type de mutation présentes pour les quinolones, la kanamycine ou l'INH, permettant aux cliniciens d’adapter ses choix thérapeutiques à des spécificités issues du séquençage.

Le défi de la prise en charge thérapeutique des enfants porteurs de tuberculose multirésistante
THE CHALLENGES OF TREATING MDR-TB IN CHILDREN
H. Simon Schaaf, Stellenbosch Univ, Cape Town, South Africa

L'incidence pédiatrique de la MDR-TB est estimée à 25 à 32 000 cas par an en fonction des études. Les formes aigues sont plus fréquentes chez les enfants, elles sont souvent paucibacillaires, et peuvent être extrapulmonaires dans plus de 30% des cas : ceci rend leur diagnostic souvent difficile, tant clinique que biologique. L'essentiel de ces TB-MDR sont acquises auprès d'adultes et sont donc "primaires". Chez l'enfant, la maladie se développent en général dans l'année suivant la contamination.
Certains enfants asymptomatiques qui présentent des crachats positifs aprèscontact avec un malade ne vont pas développer de tuberculose maladie et il existe un dilemme important dans le fait de les traiter ou pas… Le test VIH est un élément essentiel dans la prise de décision, car les enfants VIH+ plus sont à haut risque de développer la tuberculose maladie…(Cette notion est bien développée dans l’article de Loveday et al. Arch Dis Child 2016).
Les enfants métabolisent globalement les médicaments de façon rapide et nécessitent donc théoriquement des doses proportionnellement plus élevées que chez les adultes. De nouvelles recommandations ont été publiées, à partir d'études pharmacocinétiques réalisées chez l'enfant. Des données complémentaires sur la moxifloxacine sont nécessaires pour connaître la bonne dose à utiliser. Enfin, les formulations existantes ne sont pas du tout adaptées à l'enfant : elles ne sont pas solubles, comportent des comprimés faisant plus de 14 mm de long etc…
L'extrapolation aux enfants du "régime bangladais court" n'est pas encore possible et nécessite des études spécifiques, d’autant plus que la tolérance des traitements est encore peu étudiée chez l'enfant.
L'efficacité du traitement de la MDR-TB, malgré tout cela, est meilleure que chez l'adulte avec des taux de succès globaux de l'ordre de 70% comparé au 54% observé chez l'adulte.
Trois essais sont en cours dans la prévention post exposition, dont un chez les enfants de moins de 5 ans…

Mercredi 15 février

Session Plénière

NDR  : contrairement à la plénière d'hier, deux très bon topos de culture générale ce matin, très bien illustrés et présentés de façon pédagogique :  webcasts fortement conseillés pour ceux qui sont intéressés par les sujets développés).

58PREVENTING THE COMING EPIDEMIC: HIV IN YOUTH
Shannon L. Hader, CDC, Atlanta, GA, USA

L'explosion démographique de la jeunesse ("Youth Bulge") dans la tranche d'âge des 12-20 ans que va connaître le monde, et notamment l'Afrique est un vrai défi en terme sanitaire et notamment dans le domaine du VIH.
En l'absence d'efforts supplémentaires en matière de prévention, nous risquons de voir apparaître une seconde phase épidémique du VIH, notamment dans certains pays d'Afrique sub-saharienne qui ont une pyramide des âges à base très large. Compte-tenu de l'évolution démographique, en 2050, la population d'adolescents sera la plus importante qu'ait connu le monde, approchant celle de la totalité des adultes !
Les données de l'étude CAPRISA (De Oliviera et al. Lancet HIV 2017) montrent que les femmes jeunes en Afrique du Sud se contaminent avec des hommes plus âgés (en moyenne + 9 ans), qui eux même se contaminent avec des femmes de la tranche 25-35 ans qui ont été contaminées jeunes, alimentant ainsi un cercle de transmission qui ne fait que s'amplifier. Or pour l'instant, il n'y a pas de démonstration d'intervention vraiment efficace auprès de cette population.
Non seulement la population "jeune" augmente, mais elle s'urbanise de façon massive, ce qui peut poser des problèmes particuliers en termes d'accès aux services, notamment dans les méga centres urbains qui peuvent compter plusieurs millions d'habitants avec des infrastructures sanitaires formatées pour quelques milliers... Dans certains pays, l'éducation ne suit pas la croissance démographique (le Niger se classe régulièrement bon dernier dans ce domaine) et de nombreuses études montrent qu'aujourd'hui (cela n'a pas toujours été le cas) le faible niveau de scolarisation est associé à une prévalence plus élevée du VIH. L'absence d'accès à l'emploi, les violences subites sont également des facteurs importants limitant les accès à la prévention.
L'un des soucis est que la jeunesse est parfois vu plus comme un "risque" que comme une "opportunité", mais des services spécifiques dédiés aux jeunes commencent à se mettre en place dans certains pays (le Rwanda, l'Afrique du Sud font figures de pionniers dans le domaine).
Les interventions pour atteindre cette jeunesse sont complexes à construire car la notion même "jeunesse" est complexe : il s'agit d'une phase de transition et chaque intervention doit être adaptée à la population et à ses besoins : on imagine bien que les besoins des 12-14 ans ne sont pas les mêmes que ceux des 18-20 ans…
Côté prévention, il est possible d'adapter les modèles construits pour les adultes : pour la circoncision, les pré-ado de 10-14 ans sont plus faciles à capter du fait de leur scolarisation "groupée" dans beaucoup de pays, et permettraient d'avoir un impact sur le long terme, même si l'effort se porte plutôt sur les hommes jeunes en début de vie sexuelle actuellement pour avoir un impact à court terme.
Concernant la PrEP, une communication adaptée est en train de voir le jour pour faire à ce que l'adhésion à la PrEP soit meilleure chez les jeunes femmes les plus à risque : les études ASPIRE, FEM-PrEP, VOICE ont montré que l'adhésion au programme était assez faible chez les plus jeunes femmes, mais ces études ne comportaient pas de programme de sensibilisation spécifique aux populations les plus jeunes : de nouvelles formes d'approches sont nécessaires, à travers une communication plus jeune et plus moderne (réseaux sociaux, Internet, applications de rencontres etc…).
Communiquer auprès des parents, des enseignants est essentiel, et faire émerger un leadership au sein de la jeunesse paraît un bon moyen d'avancer plus vite.
Le Programme DREAMS qui se met en place en Afrique Australe est de l'Est est un exemple de ce qui peut se faire à une échelle populationnelle pour intervenir sur tous les facteurs cités plus haut.

59 ANTIVIRAL VACCINE DEVELOPMENT FROM A (AIDS) TO Z (ZIKA)
Barney S. Graham, NIAID, VRC, NIH, Bethesda, MD, USA

Même si plusieurs centaines de virus ont été décrits au XX^ème siècle comme étant infectant pour l'Homme, le nombre de familles de virus nouvellement décrites à tendance à stagner au cours des dernières années, montrant que l'on a peut-être commencer à épuiser le répertoire... La plupart de ces nouveaux virus ont été décrits dans des pays industrialisés pour des raisons de moyens, mais émergent le plus souvent à partir des pays à ressources limitées. Un nombre important de ces virus ont pour origine des zoonoses, comme le VIH.
Beaucoup de virus, notamment encapsidés, ont en commun des Protéines de fusion de classe I, qui paraissent être une voie d'avenir importante pour le design des vaccins
Le VRS, qui est une des principales causes d'hospitalisation chez les nouveau-nés, utilise une protéine de préfusion (F) particulière : la caractérisation de cette protéine importante pour le virus permet d'identifier un site de fixation qui peut être visé par un vaccin (Mc Lellan et al. J Virol 2010). Cette approche a également été utilisée pour le Coronavirus, en se basant sur l'étude de Coronavirus humains peu pathogènes, mais permettant d'envisager un vaccin contre le SARS et bientôt le MERS-CoV (une très bonne revue de la littérature "from SARS to MERS CoV : Hilgenfeld & Peiris Antiviral Research 2013).
Des travaux sont en cours pour essayer de mettre au point un vaccin "universel" contre la grippe, en se basant sur l'étude de parties moins variables de l'hémagglutinines. Pour le VIH, la cible pour de nouveaux vaccins est également la protéine de fusion gp120.
En général, les avancées en termes de vaccins ont été précédées d'améliorations technologiques : la culture cellulaire a permis de développer les vaccins contre le tétanos, la polio, la biologie moléculaire celle des vaccins contre les hépatites, le rotavirus ou l'HPV… De nouvelles avancées technologiques (biologie structurelle, design protéomique, séquençage haut débit, micro-imagerie…) devraient permettre le développement rapide de nouveaux vaccins. Cela a été le cas pour Ébola : le vaccin était déjà "prêt" mais non testé chez l'Homme au moment de l'épidémie de 2014 ; un développement accéléré a permis de débuter les premières vaccinations en septembre 2014 et les premiers résultats d'essai ont été publié tout récemment (Zhu et al. Lancet 2017). Le vaccin Chikungunya a également connu un développement accéléré avec un début de vaccination dans les Antilles en 2014 (Chang et al. Lancet 2014). Concernant le Zika, (Dowd et al. Science 2016), le développement du vaccin a pu être particulièrement rapide grâce à l'utilisation de plateformes dédiées spécifiques.
La prochaine étape est de développer le vaccin avant de connaître le virus qui va émerger ! Or les connaissances actuelles sur les caractéristiques communes des virus, les espèces animales qui les hébergent, couplés aux progrès technologiques, permettent un haut niveau d'anticipation. Ces "précurseurs vaccins" un peu omnivalents ne sont peut-être pas très loin…

Session de communication orales originales "Tuberculose et infections opportunistes"

76LB A MULTICENTER DIAGNOSTIC ACCURACY STUDY OF THE XPERT ULTRA FOR TUBERCULOSIS DIAGNOSIS
Etude multicentrique de la pertinence du système Xpert Ultra dans le diagnostic de la tuberculose
Thimothy Rodwell, USA

On estime à 10,4 millions le nombre de cas de tuberculose (TB) en 2015, dont 580 000 résistantes à la rifampicine. Il s’agit bien d’estimations, puisque plus de 40% des patients ne sont en fait pas diagnostiqués (80% de sous diagnostic pour la résistance). Le système Xpert a été développé à la fin des années 2000 et permet de se passer des techniques complexes de cultures, et permet non seulement de détecter la présence de Tb mais également de détecter la résistance à la rifampicine. La sensibilité du test est un peu limitée par rapport aux cultures, notamment chez les personnes pauci-bacillaires : VIH+, enfants, infection précoce, tuberculose extra pulmonaire… Une seconde génération de cartouche, utilisée avec le même équipement, a donc été développée (Xpert Ultra) pour améliorer la sensibilité, en utilisant notamment un échantillon deux fois plus volumineux, de nouvelles amorces et de nouveaux composants.
L’étude présentée ici compare l'ancien et le nouveau système dans 10 sites de 8 pays ; 1 520 patients avec suspicion de TB pulmonaire ont été inclus, dont 277 dans la détection du risque de résistance (d'autres études sont en cours pour les formes extra-pulmonaire). Quatre cultures ont été réalisées en parallèle au système Xpert.
Le système ultra s’avère 17% plus sensible pour la détection de TB, et chez les patients VIH+, la sensibilité est améliorée de 12%.
Par contre, la non-infériorité n'est pas démontrée pour la détection de la résistance (nombre de patients probablement trop faible).
La spécificité est moins bonne avec l'Ultra qu'avec l'Xpert de base chez les patients ayant un ATCD de TB traitée, ce qui est probablement lié au fait que le test détecte des traces d'acides nucléiques chez des patients guéris. Chez les patients sans ATCD de tuberculose traitée, la spécificité est la même avec les deux tests.
L’orateur a précisé dans la séance de question que le prix des cartouches Xpert et Xpert Ultra ne serait pas différent…

77 WHOLE-GENOME SEQUENCING AND SPATIAL ANALYSIS OF XDR TB TRANSMISSION IN SOUTH AFRICA
Séquençage du génome entier et analyse spatiale de la transmission de la tuberculose XDR en Afrique du Sud
Kristin N. Nelson, USA

La cohorte sud-africaine TRAX inclue les patients ayant une XDR-TB au Kwazulu-Natal, et une étude démographique et géographique a été réalisée auprès de 404 patients de cette cohorte, avec en parallèle un séquençage des souches de Mycobacterium tuberculosis, et une comparaison a été réalisée afin de lier les cas entre eux.
L'étude montre que la distance géographique entre deux cas liés est assez élevée, de l'ordre de 111 km. Il n'y a pas de différence entre personnes VIH- et VIH+. Les raisons en sont, entre autres, la mobilité importante de la population ; 22% avaient vécu dans une autre résidence ou dans un autre district que leur résidence actuelle dans les 5 ans précédant, 25% devaient faire plus de 50 km pour aller à l'hôpital. La moitié des transmissions est liée au principal district urbain, où beaucoup de personnes sont amenées à se déplacer de façon itérative, y compris pour des soins. Beaucoup de transmissions se font entre deux districts adjacents, et la fréquentation de lieux de rassemblement est également impliquée dans les chaines de transmission. Ces données ont un impact important en terme de prévention, montrant notamment que la simple surveillance de l’entourage familial des cas index n’est pas suffisante.

78 SIX-MONTH IPT REDUCES MORTALITY INDEPENDENTLY OF ART IN AFRICAN ADULTS WITH HIGH CD4
Six mois de traitement préventif par INH réduit la mortalité indépendamment des antiviraux chez des adultes africains avec des CD4 élevés.
Anani D. Badje, Cote d’Ivoire

L'OMS recommande depuis 23 ans de prescrire un traitement préventif par INH chez les patients infectés par le VIH ne présentant pas de signe de tuberculose active. Mais ces recommandations internationales ne sont pas intégrées dans les recommandations nationales de certains pays, et dans ceux où elles sont implantées, elles sont le plus souvent mal appliquées. L'étude TEMPRANO a montré que le traitement ARV précoce et le traitement par INH étaient des interventions améliorant la morbidité (Temprano study group, NEJM 2015).
Dans cette phase de prolongation de Temprano, l'effet à long terme de l'INH a été étudié en termes de mortalité. 2 056 patients avaient été inclus dans Temprano, et le nombre de PDV à la fin de la période de suivi étendu est raisonnable (10%, d'autant plus que dans la phase étendue, l'étude ne payait plus les transports et les examens complémentaires) et identique dans le groupe INH et le groupe sans INH. La probabilité de décès est de 6.9% à 6 ans dans le groupe qui ne reçoit pas d'INH, et l'INH réduit la mortalité de 37%. Ces résultats sont d'autant plus intéressants que les patients recrutés dans l'essai sont peu immunodéprimés et correspondent aux critères de mise sous traitement actuels.

79 THE ESSENTIALITY OF INH DURING THE FIRST 14 DAYS OF TB THERAPY: THE A5307 EBA TRIAL
Rôle essentiel de l’INH au cours des 14 premiers jours de traitements de la tuberculose : essai EBA A5307
Florian von Groote-Bidlingmaier, South Africa

La question posée dans cette étude était un peu provocante : l'INH est-elle réellement utile dans le traitement de la TB aujourd'hui : la résistance de base à l'INH est de l'ordre de 10%, elle est antagoniste à la rifampicine chez la souris, elle est bactéricide les deux premiers jours mais produit un effet plateau par la suite. Faut-il la garder ?
L'étude ACTG A5307 EBA (EBA : Early Bactericidal Study) est une phase II, qui a consisté à analyser tous les jours les expectorations de personnes ayant des crachats positifs lors de la mise sous traitement anti-TB. 4 groupes de 15 patients ont été constitués, dont un ne recevait pas d'INH du tout et deux n'en recevaient plus à partir du 3^ème jour de traitement. Le 4^ème bras était le traitement standard avec INH. Les résultats sont assez comparables dans les 4 bras, et notamment on ne retrouve pas la décroissance rapide initiale décrite dans des études antérieures. Comparé aux anciennes études, on remarque que les inoculums de départs étaient beaucoup plus élevés dans les études réalisées dans les années 1990/2000 par rapport aux études plus récentes sur la période 2005/2015. Ceci est probablement lié au fait que les patients sont aujourd'hui vus plus précocement.
Le fait que l'on ne retrouve pas de différence entre les 4 bras ne veut pas dire que l'on peut se passer de l'INH… d'une part il existe encore des patients à très haut inoculum et la clinique ne permet pas facilement de les distinguer des autres, d'autre part l'INH a un effet protecteur sur l'émergence de résistance aux autres molécules qui paraît encore important aujourd'hui. Par ailleurs l'INH protégerait contre la toxicité hépatique du pyrazinamide (Gordin et al. JAMA 2000).

80LB THE NIX-TB TRIAL OF PRETOMANID, BEDAQUILINE AND LINEZOLID TO TREAT XDR-TB
Essai NIX-B : prétonamide, bedaquiline et linézolide dans le traitement de la TB-XDR
Francesca Conradie, South Africa

L'étude NIX est une étude ouverte (il n'y a pas de gold-standard comparatif possible dans la tuberculose ultra résistante !) qui utilise une trithérapie pretonamide 200 mg, bedaquiline 200 mg/j les 14 1^er  jours puis deux fois par semaine et Linezolide 1200 mg/j pendant 6 mois, et 3 mois supplémentaires si les crachats sont toujours positifs à 4 mois de traitement. Les critères d'inclusion étaient d'avoir une tuberculose XDR, une tuberculose MDR ne répondant pas au traitement ou une MDR-TB avec intolérance au traitement. Les patients ayant des CD4<50, une arythmie cardiaque significative, ou une neuropathie périphérique sévère n’étaient pas incluables.
72 patients ont été inclus (sur 90 screenés), et 31 patients ont terminé leur traitement avec six mois de recul. Il y a eu 4 décès, dans les premières semaines de l'étude, chez des patients à des stades très évolués de la maladie. Il y a eu deux rechutes, dont une est en fait une réinfection avec une souche sensible et l'autre en cours d'investigation génomique afin de savoir s’il s’agit d’une vraie rechute ou d’une recontamination.
Tous les survivants avaient des crachats négatifs à 4 mois et le traitement n’a donc pas été prolongé au-delà de 6 mois.
Les effets secondaires sont surtout liés au linézolide (qui était utilisé à forte dose), notamment neuropathie périphérique. La toxicité hépatique est assez modérée.
Avec une mortalité faible (6%), un régime court (6 mois) et l'absence d'injectable, cette combinaison pourrait être particulièrement prometteuse à l'avenir. La toxicité du linézolide à dose élevée reste le problème essentiel, et d'ailleurs un certain nombre de patients ont reçu des doses réduites du fait de la toxicité, avec succès microbiologique malgré tout.

81LB RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF PREDNISONE FOR PREVENTION OF PARADOXICAL TB-IRIS
Essai randomisé avec la prednisone dans la prévention de l’IRIS paradoxal de la tuberculose
Graeme Meintjes, South Africa

L’iris paradoxal est le fait de voir se majorer les symptômes de la tuberculose chez des patients préalablement traités, après l’introduction des antirétroviraux. Il survient habituellement dans les trois semaines suivant l'introduction du traitement ARV et chez près de 20% des patients en Afrique du Sud (Namale etal. Future Microbiolo 2015). La mortalité attribuable est de l'ordre de 2%. Un essai préalable avait montré une certaine efficacité de la prednisone dans le traitement des symptômes de l’IRIS-TB, mais d’autres essais montrent des effets négatifs, notamment sur le sarcome de Kaposi et le rapport bénéfice risque en thérapeutique de l’IRIS-TB ne paraît pas favorable. Par contre aucun essai n’avait aujourd’hui été mené en préventif.
Il s'agit d'un essai en double aveugle avec 40 mg pendant deux semaines et 20 mg pour deux semaines supplémentaires chez les patients ayant moins de 100 CD4 et débutants les ARV dans les 30 jours de l'initiation de leur traitement anti-TB ; 97% des patients reçoivent un traitement ARV à base de TDF, EFV et FTC ou 3TC.
La prednisone prévient la survenue de l'IRIS, avec 46.7% d’IRIS dans le bras placebo contre 32.5% avec la prednisone. On ne voit pas apparaître d'IRIS après le premier mois (notamment dans le bras prednisone, après l'arrêt du traitement). Dans l'essai, les patients développant un IRIS pouvaient être mis sous prednisone à des doses plus élevées, et cette usage thérapeutique est 50% moins fréquent dans le bras prednisone
Il n'y a pas de différence de mortalité, moins d'hospitalisation (1 versus 9) dans le bras prednisone mais cela n’est pas statistiquement significatif. Il y a moins d'effets secondaires de grades 2 et 3, et moins de changement de traitement dans le bras prednisone. Il n'y a pas plus d'évènements cliniques SIDA ou d'infections bactériennes dans le groupe P. Il n'y a pas de différence sur l’ascension des CD4 ni de différence d'efficacité des ARV (94% de CV indétectable) à 6 mois.
En pratique, on peut conclure qu’un traitement court prednisone diminue de 30% le risque d’IRIS-TB dans une population de patients très immunodéprimés, sans augmenter la morbidité.

82 AMBITION-CM: HIGH-DOSE LIPOSOMAL AMPHOTERICIN FOR  HIV-RELATED CRYPTOCOCCAL MENINGITIS
AMBITION-CM : fortes doses d’amphotéricine liposomiale dans le traitement de la méningite à cryptocoques.
Joseph N. Jarvis, Botswana/UK

La cryptococcose méningée reste un facteur de mortalité majeur chez les patients infectés par le VIH, avec entre 36% et 41% de mortalité précoce dans les cryptococcoses neuro-méningée. La cryptococcose représente 11% de toute la mortalité liée au VIH.
L'amphotéricine B classique, recommandée pendant les 14 premiers jours de traitement, pose des problèmes d'administration en terme de surveillance dans les pays à faible revenus :  thrombophlébites, infections de cathéter, troubles ioniques etc…
Avec l'AmphoB liposomée, un traitement très court de 3 jours, dans les modèles expérimentaux, permet d'avoir l'équivalent de l'effet de 15 jours de traitement par AmphoB conventionnelle. La 1/2 vie plasmatique et cérébrale chez la souris est de 133 heures.
L'essai AMBITION-C compare l'effet fongicide de 4 façons différentes d'administrer l'amphotéricine B, dans deux sites de Tanzanie et Botswana : Amphotéricine B conventionnelle 14 jours (bras de référence), AmphoB-L à 10 mg/kg uniquement le 1^er jour, AmphoB-L 10 mg/kg le 1^er jour et 5mg/kg à J3, et AmphoB-L 10 mg/kg le 1^er jour et 5mg/kg à J3 et J7. Tous les patients des bras AmphoB-L recevaient du fluconazole à forte dose pendant les 14 jours de traitement, puis les patients des 4 bras recevaient du fluconazole 800 mg/j et les ARV étaient indroduits vers S4/S6 ; 20 patients ont été inclus dans chacun des 4 bras. Le critère principal de jugement de cette première phase était l’activité fongicide sur le LCR.
Les bras AmphoB-L ne sont pas inférieurs au traitement de référence journalier, et il n'y a pas de différence entre les différentes modalités d’administration de l’AmphoB-L, et ce quelle que soit la stratification (niveau d’altération mentale, CD4 de bases…).
Il y a peu d'effets secondaires liés à l'AMB-L, notamment rénaux et hématologiques, comparés à l’AmphoB conventionnelle.
Fort de ces résultats, une étude de phase III va débuter dans six 6 sites de 5 pays d'Afrique australe/Est avec un bolus unique de 10 mg/kg le 1^er jour (toujours en association avec le fluconazole, bien sûr), avec comme critères de jugement la mortalité.
(NDR : L'orateur a précisé que cette étude était en partie financée par l'Union européenne et qu'il avait voté contre le Brexit… et compte-tenu du coût de l’amphotéricine B liposiomée, même pour un seul bolus de 10 mg/kg chez des patients bien maigres, les fonds de l’UE risques d’être encore nécessaires pour la prise en charge des patients…).

83 A RANDOMISED CONTROLLED TRIAL OF INDUCTION THERAPY OF TALAROMYCES MARNEFFEI INFECTION
Essai andomisé de traitement d'induction de l'infection à Talaromyces marneffei
Thuy Le, Vietnam
Penicillium marneffei a récemment changé de patronyme, et on ne doit donc plus parler de Pénicilliniose mais de Talaromycose…
La mortalité de cette maladie chez les patients VIH+ est de l'ordre de 30%, et c'est la seconde cause d'hémocultures positives chez les patients VIH + à Ho Chi Minh ville. L'amphotericine B est le traitement de référence mais l'itraconazole est également efficace in vitro, 7 fois moins cher, probablement moins toxique et plus facile à obtenir actuellement en Asie.
Le critère de jugement principal de cette étude était la mortalité.
Les patients VIH+ porteurs d’une talaromycose ont été randomisés AmphoB conventionnelle 0.7 mg/kg pendant 2 semaines versus Itraconazole 600 mg/j x 3 jours puis 400 mg/j pendant 11 jours, puis tous les patients étaient mis sous itraconazole en traitement d’entretien
Parmi les 573 patients screenés, 440 patients ont été randomisés (non-inclusions pour grossesse, traitement par rifampicine etc… prévues dans le protocole). Leur niveau moyen de CD4 était de 10/mm³ !
La mortalité est identique dans les deux bras à 15 jours, mais deux fois plus importante dans le groupe itraconazole à S24, notamment du fait d'un taux plus importants d'IRIS et de récidive. La clearance fungique sous itraconazole est plus lente que sous AmphoB. La charge fungique à l'inclusion est prédictive de la mortalité. Les effets secondaires liés à la maladie sont plus importants dans le groupe itraconazole et ceux liés au traitement plus importants dans le groupe AmphoB.
La conclusion de l’étude est que pour l’instant on ne peut pas se passer de la phase d’induction thérapeutique par amphotéricine B, même si elle est plus toxique.

Session de discussion de posters : Autotest VIH : Connais-toi toi-même

HIV SELF-TEST (HIVST) AWARENESS, EXPOSURE, AND USE, NEW YORK CITY, 2015–2016
Connaissances, exposition à l’information et utilisation des autotests VIH à NYC
Paul M. Salcuni, USA

Le département de la santé de NYC a proposé à partir de 2015 des auto-tests à partir de publicité sur les sites Internet LGBT et les applications de rencontre. Une enquête a été réalisée auprès des utilisateurs pour voir comment ils étaient informés sur les auto-tests, avant de leur proposer d’en commander gratuitement :  85% des interrogés avaient déjà eu connaissance de la campagne avant de se voir proposer le test, 50% en avait déjà vu en pharmacie et 23% en avait déjà utilisé.Les personnes ayant les plus haut revenus sont mieux renseignées. Les 25-35 ans étaient les plus susceptibles d'avoir déjà fait un test.
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893  PEER-LED ORAL HIV-SELF TESTING FINDS UNDIAGNOSED HIV AMONG MSM IN MALINDI, KENYA
L'autotest proposé par des pairs permet de trouver plus de personnes séropositives parmi les MSM de Malindi au Kenya
Elisabeth M. van der Elst, Kenya

Sur la côte Est du Kenya, la station balnéaire de Malindi possède une assez forte communauté LGBT. La mobilisation de cette communauté est importante, de plus en plus de personnes se testent. Au fil des années, la prévalence parmi les personnes qui se testent baisse de façon importante, pouvant laisser à penser qu'aujourd'hui ce ne sont plus forcément les personnes les plus à risque qui se testent.
Six agents de santé ont été formés à l'autotest et les ont distribués. Les personnes qui faisaient l’autotest étaient sensibilisées pour passer ensuite dans un centre de soin pour le test de confirmation et le suivi si besoin.  Dans la population ayant bénéficié de l’autotest, la prévalence semble être un peu plus de deux fois supérieure (8.7 versus 3.5 %) à ce que l’on trouve quand les tests sont réalisés directement au centre de soins (NDR : pile les mêmes résultats qu’en France, où la séroprévalence avec les autotests associatifs et deux fois supérieure à celle des tests réalisés en centre de dépistage).
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894  ROLE OF PARTNER VIOLENCE IN WOMEN’S ABILITY TO DISTRIBUTE SELF-TESTS TO MALE PARTNERS
Rôle des violences conjugales dans la capacité des femmes à proposer un autotest VIH à leur partenaire masculin.
Elisabeth Schaffer, USA/Kenya

Les femmes qui subissent des violences sont moins susceptibles de proposer le test à leur partenaire, mais bien que 21% subissent des violences, le taux de test au sein des couples est élevé.
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895  INFORMING HIV SELF-TESTING SERVICES IN MALAWI USING DISCRETE CHOICE EXPERIMENTS
Pitchaya Indravudh,  Zimbabwe/Malawi

L'objectif de l'étude est d'essayer de mieux comprendre les raisons pour lesquelles les personnes pourraient avoir recours aux autotests et quelles seraient les meilleurs façons de les délivrer. Les données ont été collectées à domicile dans des districts ruraux, à la fois sur la question de la délivrance du test et sur le lien vers le soin.
Les préférences vont globalement à un test peu cher, plutôt à la maison, fourni par des pairs-éducateurs avec un peu d’information post test en plus de la notice d’information. Ceux qui ne se sont jamais testés ont une nette préférence pour faire le test à la maison avec une aide pré et post test, et sont moins gênés par le coût.
Voir le poster
Voir le poster de la même équipe sur la perception et la manipulation du test ORAQUICK

Session de symposium : Foie et hépatites

96 HEPATITIS B: PROGRESS AND PROSPECTS IN HEPATITIS B VIRUS CURE
Progrès et perspectives pour la guérison de l’hépatite B
Patrick Kennedy, Queen Mary Univ London, London, United Kingdom

Il existe plusieurs obstacles à la découverte d'un traitement éradicateur de l'hépatite B, dont l’un est la présence du cccDNA. La phase de la maladie est un élément également important à prendre en compte, les interventions thérapeutiques se devant d’être très différenciées (Gill et al. Clin Med 2015).
Contrairement à ce que l'on a pensé longtemps, la période de tolérance immune peut en fait être une phase active de la maladie, et chez certains patients, il existe des lésions hépatiques en rapport avec cette phase, alors que chez d’autres, la maladie est effectivement totalement inactive (Mason et al. Gastroenterology 2016). L'expansion clonale de l'HBV ne paraît pas différente chez les patients dits tolérants par rapport à ceux qui ont une maladie active. La phase de tolérance chez certains patients s'accompagne donc de phénomènes inflammatoires qui pourrait nécessiter une intervention thérapeutique.
Les thérapeutiques actuelles, comme le TDF, ne permettent pas d'obtenir de guérison définitive, tout en n'étant pas dénuées d'effets secondaires à long terme : c’est un argument supplémentaire pour essayer d’aller vers un traitement éradicateur.
Certaines combinaisons thérapeutiques peuvent être essayées : ajouter l'IFN à l'entécavir permet de réduire de façon plus importante l'expression de l'Ag Hbe.
L'utilisation séquentielle de l'IFN et des inhibiteurs nucléotidiques (c’est à dire réaliser une phase préalable de traitement par interféron, puis introduire l’antiviral (Gill et al. Plos Pathogen 2016) permet de diminuer de façon plus important l'expression de l'Ag HBS que l'utilisation de l’antiviral seul.
De « nouveaux » traitements sont en cours de développement: inhibiteurs d'entrée, TAF (essai de phase 3 terminé qui ne montre pas de différence d'action sur l'HBV que le TDF). De nouveaux immunomodulateurs pourraient comme dans le VIH et le cancer avoir une place dans un avenir  +/- proche.  Le GS9620 est un agoniste de TLR7 qui permet de restaurer une immunité anti-HBV (Gane J et al. Hepatol 2015). Les modulateurs de l'assemblage de la capsule bloquent la réplication virale et inhibent la formation de cccDNA : plusieurs molécules viennent de passer la phase 1 et des phases 2 débutent.
Des inhibiteurs de l'ARN et des inhibiteurs core/capside sont encore dans des phases précliniques in vitro. La combinaison des deux pourrait être une bonne solution d'avenir.
Des essais de vaccination (GS4774) sont en cours chez des patients dont la CV est contrôlée par le traitement (Lok al.  J Hepatol 2016).

97 MANAGEMENT OF CHRONIC HEPATITIS B DURING PREGNANCY
Prise en charge de l’hépatite B pendant la grossesse
Mindie H. Nguyen, Stanford Univ Med Cntr, Palo Alto, CA, USA

Dans l’infection chronique à virus B, des questions particulières se posent en rapport avec la procréation : Quel traitement pour les femmes en âges de procréer ? Quelle prise en charge des femmes enceintes, comment gérer les variations immunitaires liées à la grossesse et au post partum ?
Le risque lié à la grossesse chez les femmes porteuses d'une cirrhose est bien connu : prématurité, mort fœtale in utero sont élevés. Le risque est également important pour la mère, avec le sur-risque hémorragique et le risque lié à la rupture des varices oesophagiennes.
Chez les femmes en stade 1-2 de fibrose, il faut distinguer la question des femmes déjà sous traitement ou celles qui n'en ont jamais reçu.
Chez les femmes non encore sous traitement, dans la phase d'immunotolérance avec des transaminases normales, le traitement n'est pas indiqué. Chez les femmes qui ont une CV élevée et des transaminases anormales, mais sans maladie sévère, on considère que le traitement peut être différé jusqu’à la fin de la grossesse.
Chez les femmes enceintes non traitées, la plupart des réactivations sont infra cliniques mais il existe un nombre non négligeable de cas sévères voire mortels. (Nguyen Alim Pharmacol Ther 2009, Chang Gastroenterology 2016). La recommandation de ne pas traiter doit donc s'accompagner d'une surveillance rapprochée.
Chez les femmes traitées, les traitements toxiques doivent être arrêtés (entécavir, adefovir et IFN), voire éviter chez les femmes en âge de procréer. Chez les femmes n'ayant pas d'ATCD de réactivations importantes, on peut se contenter d'une surveillance mensuelle (les poussées surviennent néanmoins dans 11 à 30% des cas).
L’ensemble de ces recommandations est dicté par la crainte de la foetotoxicité des molécules antivirales. Les données des registres ne montrent pourtant pas aujourd'hui de toxicité patente de la lamivudine ou du ténofovir.
Le risque de transmission à l’enfant chez les femmes ayant des CV > 8log sont de l'ordre de 8.5% dans une étude prospective avec un petit échantillon, et 3 à 8% en fonction du niveau d'ADN > 6 log dans une étude rétrospective plus vaste, chez des enfants recevant la sérovaccination. Une méta-analyse récente montre une réduction de 70% du risque de transmission chez les femmes traitées par antiviral pendant la grossesse. Une étude prospective (Pan et al. NEJM 2016) comparant TDF vs pas de traitement montre l’absence de transmission sous TDF et 6.82% dans le groupe sans traitement en per protocole, et 5% versus 18% en intention de traiter.
Les mères doivent être surveillées après l'accouchement : les poussées post-partum ont bien été documentées et entrainent un risque de transmission par l'allaitement si les enfants n'ont pas été vaccinés.
(NDR : ce topo est une illustration assez extraordinaire de la compartimentalisation qui existe entre spécialités médicales. Alors que le TDF est une molécule prise par des millions de femmes pendant la grossesse dans le cadre du VIH, l'oratrice, qui semble pourtant être considérée comme l’Experte « grossesse et HBV », ne semble considérer que la littérature "HBV" et annonce qu'il n'y a quasiment pas de données de tolérance par manque d’utilisation du produit pendant les grossesses…  et qu’il vaut mieux éviter de donner cette molécule pendant la grossesse, même quand le risque pour la mère n'est pas négligeable…)

98 HEPATITIS C VIRUS: GONE BY 2030?
L’hépatite C disparue en 2030 ?
John W. Ward, CDC, Atlanta, GA, USA
(NDR : attention, contrairement à ce que pourrait laisser penser le titre, cette presentation se concentre exclusivement sur les données des USA)

Les objectifs de l'OMS sont aujourd'hui de diminuer les nouvelles contaminations de 90% en 2030 et de diminuer la mortalité de 65% à la même échéance.
Diminuer la mortalité
Aux USA, l'incidence diminuait de façon importante jusqu’à une période récente, mais la mortalité attribuable au VHC augmente de façon continue. On sait aujourd’hui que le bénéfice du traitement anti-HCV est majeur, avec une diminution de morbidité de 90% et de mortalité de 50% une fois la guérison acquise.
La recommandation américaine est de dépister tous les adultes nés entre 1945 et 1965 (en plus de ceux prenant des risques aujourd’hui)… depuis l'implémentation des recommandations, le % de personnes de cette tranche d’âge testées augmente péniblement (mais il augmente !).
Le prix influence de façon majeure aux USA l'accès au traitement ; dans le cadre du Medicaid, il faut être à un stade avancé de maladie, être sobre, avoir un médecin référencé… pour avoir accès au traitement. 29 états demandent un mois à un an d'abstinence d'alcool et de drogues pour pouvoir être traité, alors que les taux de réinfections chez les usagers de drogues ne sont pas très élevés (de l'ordre de 6 pour 1000 personnes années). Le prix des traitements est variable d'un état à l'autre en fonction des négociations (de 17 000 à 40 000$). Les modélisations montrent que pour arriver à une réduction de mortalité de 65% en 2010, il faut traiter aux USA 280 000 personnes par an… Les choses ont bien débuté mais ont touché les populations les plus proches du soin… arriver à atteindre les autres (pauvres, incarcérés, toxicomanes…) va être plus compliqué, mais l’objectif ne paraît pas complétement hors de portée.
Diminuer la prévalence
La diminution de la prévalence va être une autre paire de manche : l'incidence augmente de nouveau depuis 2008, avec 31 000 nouveaux cas en 2015, essentiellement chez des injecteurs d'opioïdes très éloignés du système de soin, notamment des zones rurales desindustralisées (NDR : l’Amérique de Trump ? ou plutôt celle de Winter’s Bone). Dans le Kentucky, un enfant sur 63 né d'une femme infectée par le VHC (1/308 en moyenne aux USA). L'épidémie de VIH décrite dans l'Indiana il y a deux ans (NDR : cf. compte-rendu de la CROI 2016) est venue se superposer à une épidémie de VHC, et le séquençage des souches de VIH et VHC montre que les réseaux de transmission sont complétement superposables. Les interventions de réduction des risques chez les injecteurs se sont montrés très efficaces, mais font cruellement défaut aux USA, où des communautés entières d'injecteurs de drogue et de personnes infectées par le VHC sont à plusieurs centaines de km du premier programme d'échange de seringues…
En conclusion, on dispose de tous les outils, on sait quelles sont les politiques de santé publiques qui sont susceptibles de nous amener à l'élimination de l'hépatite C et la réduction de la mortalité… la question est maintenant celle de l'engagement politique (NDR : et là, on n’est pas rendus, comme disent les bretons…).

99 FATTY LIVER DISEASE: A GROWING CONCERN
La stéatose hépatique : une préoccupation grandissante
Rohit Loomba, Univ of California San Diego, La Jolla, CA

80 à 100 millions d'américains sont touchés par la NAFLD (Non Alcoholic Fatty liver disease) et parmi eux, 18 millions sont porteurs de la forme inflammatoire susceptible d’évoluer vers la cirrhose, la  NASH (Non Alcoholic Steato-Hepatitis). La Progression vers la cirrhose est de l'ordre de 1 pour 7 ans pour la NASH, 14 ans pour la NAFL : en Californie la NASH est la seconde cause de transplantation hépatique. Certains patients sont des progressseurs rapides (20%) qui évoluent vers la cirrhose en 10 ans. Il existe des susceptibilités génétiques (NDR : pour une fois les afro-américains sont les moins touchés) et des facteurs de risque (diabète etc…).
La NASH est caractérisée anatomiquement par la ballonisation des hépatocytes, et le seul moyen connu aujourd’hui de distinguer de façon assez fiable NASH et simple NAFLD est la biopsie hépatique, que l’on ne se voit pas proposer à 100 millions de personnes…Il faut donc trouver des méthodes alternatives pour évaluer le risque ou la présence de NASH, notamment pour identifier les 20% de patients qui évoluent rapidement vers la cirrhose.
L'élastographie en résonnance magnétique (MRE) (Loomba et al. Hepatology 2012) est une voie d'avenir, notamment du fait de la limitation des méthodes échographiques avec l'obésité. L'imagerie MRE 3D  permet une mesure de la fibrose encore plus pertinente que la biopsie, analysant la totalité du contenu hépatique.
Qui doit-on screener pour la NASH ? Une étude systématique a été menée chez les diabétiques de type 2, retrouvant 7,4% de fibrose dont certains avaient déjà un VHC : c’est donc une population à explorer en priorité quand une stéatose échographique est découverte.
Perspective thérapeutique : un essai avec l'ezetimibe versus PCB a été combiné à l'utilisation avant/après de la MRE 3D et permet de surveiller les modifications de la répartition du contenu lipidique du foie.
Pour les progresseurs rapides, leur identification est un certain défi, et de nouvelles techniques sont en cours de développement (meure du métabolisme du collagène hépatique 1 FSR).
Enfin, pour en revenir à nos petits, la NAFLD est plus prévalente chez les patients infectés par le VIH que dans la population générale. Une comparaison a été effectuée (Vodkin et al. Alim Pharm Therap 2015) entre NAFLD chez les patients VIH+/VIH- et montre une progression plus rapide et plus de NASH chez les patients VIH+ par rapport aux patients non VIH.
Un essai de phase 2  avec l'aramchol (pendant 3 mois), montre une diminution du contenu hépatique en graisse, et des essais de phase 2B sont en cours (Pour une bonne mise en perspective des méthodes d’avenir : Rotman et al. Gut 2017).

Jeudi 16 février

Session plénière

108 IF YOU CAN MAKE IT THERE: ENDING THE HIV EPIDEMIC IN NEW YORK
Demetre C. Daskalakis, NYC DHMH, New York, NY, USA

La fin de l'épidémie à NYC (#EndAIDSNYC2010)  a commencé au début de celle-ci, dans la rue,  par la motivation des militants qui réclamaient l'accès à l'information, aux soins et aux décisions au début des années 1980. Le tournant vers un "New-York sans sida" s'est fait à la Gay Pride de 2014 avec l'annonce par les autorités de la ville d'un vaste programme de prévention : dépistage pour tous, lien vers le soin, PrEP pour tous ceux qui en ont besoin, stabilisation du logement . Un investissement financier important à été réalisé par la ville NY (NDR : mais NYC a un peu les moyens, tout de même…) afin de financer cette politique agressive contre le VIH. L'objectif est un "cercle vertueux, voir le film" : ceux qui ont le VIH ne transmettent pas et ceux qui ne l'ont pas ne se contamine pas.
La base épidémiologique actuelle est la suivante : sur les 2 493 diagnostics de VIH à NYC en 2015, 80% sont chez les hommes, 40% noirs, 35% hispaniques, 60% MSM et… plus de 80% vivent dans un quartier pauvre. Prendre le problème à bras le corps est possible, et a commencé par une politique élargie d'accès aux soins pour les femmes enceintes :  pour la première fois depuis le début de l'épidémie, il n'y a eu aucune transmission mère-enfant de VIH à NYC en 2015 !
La courbe de l'incidence montre une diminution assez rapide au cours des dernières années : l'objectif de < 600 cas en 2020 est tout à fait faisable.
Le cœur de la campagne de la ville de NYC est d'éloigner la peur du VIH et d'aller vers un slogan que l'on pourrait résumer par "Prévention = amour !".
La première étape est de sortir de l'image de centres IST uniquement centrés sur la pathologie et d'aller vers de vrais centres de santé sexuelle (NDR : on voit là qu'on a tous les mêmes idées des deux côtés de l'Atlantique…) conviviaux, accessibles aux populations les plus défavorisées, délivrant la PrEP. Cela a débuté mais ne se fait pas sans mal (il faut fermer certains sites pour en ouvrir d'autres…). Dans les centres IST actuels, un MSM sur 42 consultants, 1 sur 20 ayant une syphilis et un 1 sur 15 ayant une infection anorectale à Chlamydiae  sera infecté par le VIH dans l'année. Le temps où on leur disait "revenez vous faire tester dans 6 mois" est révolu. Aujourd'hui, c'est "vous êtes intéressé par la PrEP, vous allez repartir avec"…
Débuter le traitement ARV le jour du diagnostic est un autre pilier de l'intervention, afin de profiter pleinement de l'effet TasP.
Un  important soutien social est nécessaire dans ces nouveaux centres de santé sexuelle, compte tenu du haut niveau de désinsertion sociale des personnes  les fréquentant . Les efforts réalisés actuellement font que les blacks et les latinos représentent plus de 70% des personnes ayant accès à la PrEP ou au traitement sur ces sites spécifiques, alors qu'ils sont le plus souvent absents des statistiques de la PrEP.
La prévention post exposition (PEP) est également un élément important du système de réponse à l'épidémie :  ligne répondant 24/24, site géographique dédié permettant de prendre le 1^er comprimé dès l'arrivée sur place avec un minimum d'évaluation, qui sera réalisée a posteriori pour savoir si l'on poursuit. Tous les efforts menés en termes de politique de santé publique commencent à porter leur fruit : la cascade de prise en charge de NYC est presque arrivée au 90/90/90 (Seattle y est déjà et c'est un challenge…), mais maintenir des personnes précaires indéfinniment avec une CV indétectable nécessite aussi un fort investissement social : le logement est un élément important, la ville de NY dispose d'un programme pour les PVVIH mais il était jusqu'à peu réservé aux personnes très malades, il est maintenant ouvert à tous ceux qui sont dans la précarité et infectés ou affectés par le VIH. Et pour aller plus loin : des kits de prévention "HIV Sure, voir le film" sont largement distribués, contentant préservatifs et PrEP, information sur la PEP,  le tout avec un design séduisant !
(NDR : en ce lendemain de St Valentin on ne le répètera jamais assez : se  protéger et protéger les autres est un acte d'Amour !)

109 HTLV-1: THE OTHER HUMAN RETROVIRUS
Charles R. Bangham, Imperial Coll London, London, UK

Pour les passionnés de la biologie moléculaire d'HTLV-1 uniquement  ! voir le webcast

Session de communications orales libres : comorbidités et complications

126 IL-β INHIBITION SIGNIFICANTLY REDUCES ATHEROSCLEROTIC INFLAMMATION IN TREATED HIV
L’inhibition de l’IL-β diminue l’inflammation artérielle de façon significative
Priscilla Hsue, USA
Les statines ciblent l'inflammation artérielle (Ridker et al. Circulation research 2016), inflammation particulière qui paraît en partie indépendante de l’inflammation ganglionnaire liée à l’activité du VIH (Tawakol et al. Jama Cardiology 2017). Il paraît donc potentiellement intéressant de disposer d’agents ciblants spécifiquement l’inflammation arterielle. Le canakinumab est un Ac monoclonal inhibant l’IL-β, permettant potentiellement une diminution de l'inflammation artérielle. L'essai CANTOS, portant sur 10 000 personnes non infecté par le VIH est terminé et les résultats seront disponibles courant 2017.  Le but de cette étude ouverte est de tester l’effet d’une injection unique de canamikumab chez des patients VIH+ stables, avec une imagerie FDG-TEP/CT afin de monitorer l’évolution de l'inflammation sous traitement. 10 patients ont été inclus, sans groupe contrôle : 90% étaient déjà sous statine et 90% avaient une HTA, 20% avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire.
Le canamikumab entraine chez ces patients une diminution des PNN pendant les 3 semaines suivant l'injection unique, et un patient a développé un zona (dans l'essai Cantos, il n’a pas été rapporté de risque accru de zona). Le produit n'a pas entrainé d'effet spécifique sur les CD4 ou la charge virale.
On retrouve des réductions significatives de l'IL-6 et de la CRP ultrasensible. Les monocytes CCR5+ baissent significativement après l'injection.
Les mesures en TEP montrent une diminution significative de l'activité inflammatoire artérielle et de l'activité médullaire (10% de réduction entre J0 et W8).
Cette 1^ère étape passée, un essai contre placebo est en cours (100 patients, randomisés 2:1).(NDR : il est difficile pour un non-cardiologue non-inflammatologue d’extrapoler le bénéfice clinique d’une diminution de 10% du signal inflammatoire en imagerie ; mais on imagine que s’il faut 10 000 patients dans une étude avec un Ac monoclonal pour montrer un effet, c’est que l’effet ne doit pas relever du miracle…)

127 HYPERBILIRUBINEMIA PREVENTS CARDIOVASCULAR DISEASE FOR HIV+ AND HIV- INDIVIDUALS
L’hyperbiliribinémie prévient la maladie cardiovasculaire chez les vétérants, qu’ils soient infectés par le VIH ou non.
Vincent C. Marconi, USA

Dans un certain nombre d’études antérieures, la bilirubine a été associée à des effets anti-athérogène, et cette étude a voulu regarder dans la cohorte des vétérans américains VACS s'il y avait une corrélation entre bilirubinémie et maladie cardiovasculaire. Les auteurs ont calculé un risque CV par quartile de valeur de bilirubine pour les 96 373 patients n’ayant pas de maladie cardiovasculaire à l’inclusion, et ce sont exclusivement intéressé à l’insuffisance cardiaque et à l’infarctus du myocarde.
Il y a 31 418 patients infectés par le VIH dans la cohorte, et ils ont été comparés aux patients VIH-.
Plus la bilirubine est élevée, plus le risque CV diminue, que ce soit chez les VIH + ou -, même quand on prend en compte les facteurs confondants : le risque est de 12,81 (pour 10 000 patients années (?)) quand la bilirubine est ≤ 0.4 mg/dL, 11.48 pour les valeurs 0.5-0.6, 10.90 pour la tranche 0.7-0.8 et 10.21 pour les bilirubines > 0.9 mg/dL. Ajuster sur l’utilisation d’atazanavir, les différences ne bougent (quasiment) pas. Ces différences ne sont donc pas majeures mais statistiquement significatives compte tenu de la taille de l'échantillon !

128LB ASSOCIATION BETWEEN CARDIOVASCULAR DISEASE & CONTEMPORARILY USED PROTEASE INHIBITORS
Association entre maladie cardiovasculaire et utilisation des antiprotéases récentes
Lene Ryom, Denmark

Les données anciennes de la cohorte D:A:D avaient retrouvé une association  entre risque cardiovasculaire et les premières générations d'antiprotéase.
L'objectif de cette nouvelle analyse est de voir ce qu'il en est avec les IP les plus récentes, ATV/r et DRV/r. Ont été étudiés les évènements de type infarctus du myocarde, AVC ou procédure artérielle invasive.
Résultats : 35 711 patients sont disponibles pour l'analyse. En analyse multivariée, seul le DRV/r s'avère associé à un risque cardiovasculaire augmenté, avec un sur-risque de 59% à 5 ans, il augmente progressivement au fil des années d'exposition. L'ajustement sur la bilirubine ne change pas les résultats. Si l'on traite séparément IDM et AVC, le sur-risque est à peu près identique (de l'ordre de +50% à 5 ans). Le sur-risque lié au darunavir paraît identique à ce qui était décrit avec les anciennes IP, mais contrairement à celle-ci, il ne paraît pas lié à une éventuelle dyslipidémie.

129 CARDIOVASCULAR PREVENTION POLICY IN HIV: RECOMMENDATIONS FROM A MODELING STUDY
Recommandations en terme de politique de prévention des maladies cardiovasculaire à partir d’une modélisation
Rosan van Zoest, Netherlands

Un modèle a été construit à partir des patients de la cohorte ATHENA et a utilisé les facteurs de risque de la cohorte DAD (Friis-Moller et al. Eur J Prev Cardiol 2016). Le modèle permet de prendre en compte beaucoup de facteurs interagissant entre eux. Dans la cohorte la modélisation montre que le risque CV va augmenter de 50% d'ici à 2030 : on teste alors  4 types d'interventions : diagnostic précoce et traitement ARV précoce, éviter les IP et l'abacavir (qui ont été impliquées dans le sur-risque CV), sevrage du tabac et monitoring intensif et traitement de l'HTA et de l'hyperlipidémie. Est chaque fois testée une hypothèse à 50% d'efficacité et une autre à 100% d'atteinte de l'objectif (NDR : ce qui, pour le tabac est tout de même assez optimiste !!).
Résultats : la réduction de risque est très faible pour l'exclusion de l'ABC et des IP, importante pour l'arrêt du tabac (13% d'évènements en moins/an avec 100% d'arrêt) et l'intervention sur lipide et HTA est la plus efficace (-12% d’évènements avec 50% d'atteinte de l'objectif et -16% avec 100%).

130 IMPACT OF SMOKING, HYPERTENSION & CHOLESTEROL ON MYOCARDIAL INFARCTION IN HIV+ ADULTS
Impact du tagbaisme, de l’hypertension et du cholestérol sur l’infarctus du myocarde chez les adultes VIH+
Keri N. Althoff, USA

La cohorte NA-ACCORD regroupe 7 cohortes nord-américaines et permet des études de facteurs de risque sur un large échantillon de population VIH+. Les profils des patients ayant fait un IDM ont été comparés à ceux n’ayant pas eu d’évènement de ce type. La population étudiée comporte un peu moins de 30 000 patients, avec 437 évènements IDM pour une période d’observation de 131 137 personnes/années.
Les Odd ratio sont de 1.8 pour le tabac (NDR : jamais fumeur versus ayant déjà fumé, ce qui n'est pas un critère très classique…), 3,9 pour l'HTA traitée (traitée versus pas d'HTA mentionnée) et 1.4 pour le cholestérol élevé.
En pratique, la prévention de l'hypercholestérolémie permettrait d'éviter 43% des IDM, la prévention de l'HTA 41% et l'absence de tabagisme 38%.

131 CESSATION OF CIGARETTE SMOKING AND THE IMPACT ON CANCER INCIDENCE IN THE D:A:D STUDY
Arrêt du tabagisme et impact sur l’incidence des cancers dans la cohorte D:A:D
Leah Shepherd, UK

Tous les patients de la cohorte DAD n'ayant jamais eu de cancer ont été suivi de façon prospective, et leur statut vis-à-vis du tabac a été étudié en parallèle à la survenue de nouveaux cancers.
Il existe un risque majoré de cancer pour les fumeurs et les ex-fumeurs, y compris pour les cancers non habituellement liés au tabac.
Globalement le sur-risque de cancer chez les fumeurs diminue progressivement dans le temps chez les ex-fumeurs, sauf pour le cancer du poumon où à 5 ans on ne voit pas de nette diminution du risque, qui reste toujours plus de 10x supérieur à ceux qui n'ont jamais fumé (NDR : c'est la nouveauté importante de cette étude : contrairement à la population générale, le risque de cancer du poumon ne diminue pas nettement à 5 ans après l'arrêt du tabac, l'effet oncogénique étant probablement plus important que chez les patients non-infectés. Il faudrait avoir des études sur le plus long terme, à 10 ans par exemple, pour savoir si ce risque majoré fini par disparaître. Mais cela doit nous inciter à aider nos patients infectés par le VIH à arrêter le tabac le plus tôt possible !).

132 BONE DENSITY AND TRABECULAR BONE SCORE IMPROVE FRACTURE PREDICTION IN HIV+ WOMEN
L’ostéodensitométrie et le score trabéculaire améliore la prévision du risque fracturaire chez les femmes infectées par le VIH
Jingyan Yang, USA

Le score FRAX permet de calculer un risque de fracture sur des éléments d’histoire Clinique, et il peut être coupler à l’ostéodensitométrie pour en améliorer la predictivité. Cette étude qui porte sur 1148 femmes (900 infectées par le VIH et 248 non-infectées) suivie pendant 10 ans montre que le FRAX seul n’est pas très pertinent chez les personnes infectées par le VIH, et que la tomodensitométrie après l’âge de 50 ans, actuellement recommandée aux USA, reste un meilleur moyen de prédire le risque de fracture. L’étude ne répond néanmoins pas à la question de savoir quels sont les patients qui bénéficieraient le plus des traitements de l’ostéoporose.

133 FRAILTY PROGRESSION AND RECOVERY AMONG PERSONS  AGING WITH HIV AND SUBSTANCE USE
Evolution vers la fragilité et recuperation parmi des personnes VIH+ vieillissantes et utilisatrices de produits psycho-actifs
Damani A. Piggott, USA

En 2040, il y aura dans le monde plus de 40 millions de personnes VIH+ ayant plus de 50 ans. A ce jour, ces personnes ont toujours une espérance de vie inférieure aux personnes séronégatives, et ceci est d’autant plus vrai qu’il y a abus de substances.
La fragilité (NDR : terme approximatif pour traduire "frailty", que l’on pourrait aussi traduire par « faiblesse ») est un syndrome de vulnérabilité, associé au décès et au handicap. Ses contours ont été déterminés en 2001. Des études plus récentes ont montré que la fragilité augmentait le risque de décès dans la population VIH+/usagers de drogues (Pigott et al.  Plos One 2013)Cette étude concerne une cohorte (ALIVE) de 1 330 usagers de drogues de Baltimore, infectés ou non par le VIH. Dans cette étude ont été regardés les déterminants faisant passer du stade de « robuste » au stade de « préfragile » ou « fragile » : les patients VIH+ qui ont une charge virale indétectable, ceux qui n’ont jamais eu le Sida et ceux qui ont toujours eu des CD4 > 500/mm³ ont un risque moindre de fragilité. Comparé aux personnes VIH- de la cohorte, le VIH en lui-même est un facteur de risque de fragilité, indépendamment du stade de la maladie. Ces paramètres interviennent également, de façon inverse, dans le fait de pouvoir repasser du statut fragile au statut robuste. L'inflammation chronique est également associée au risque de fragilité.

Session de posters discutés "I want a new drug"
Je veux une nouvelle molécule !

(NDR : c'est la session  de l'industrie, puisque tous les orateurs travaillent pour des industriels producteurs de médicaments.

NOVEL HIV PI WITH HIGH RESISTANCE BARRIER AND POTENTIAL FOR UNBOOSTED QD ORAL DOSING
John O. Link, Gilead Sc, USA

Le GS-PI1 est un inhibiteur de protéase (IP) qui aurait l'avantage de pouvoir être donné sans booster et en une seule prise par jour, ce qui n'est pas possible aujourd'hui pour les IP en dehors de l'utilisation de l'atazanavir en traitement d'entretien.
La barrière génétique à la résistance in vitro  est importante, et la molécule reste efficace in vitro sur des souches résistantes à l'ATV ou au DRV.
La 1/2 vie est de 13 heures (contre 1/2 heures pour le DRV et l'ATV).
En conclusion, le GS-PI1 est un candidat potentiel pour un traitement en une seul prise quotidienne

434  NOVEL NON-CATALYTIC SITE INTEGRASE INHIBITOR WITH IMPROVED RESISTANCE PROFILE
Michael L. Mitchell, Gilead Sci USA

Un premier composant GS-9695 avait été développé mais présenté une faible barrière génétique à la résistance; Le GS-9822 a été développé à partir de ce premier composant afin d'avoir un meilleur profil de résistance, ce qui est le cas… mais chez le singe, on retrouve une toxicité urothéliale particulière que l'orateur décrit comme un "défi" pour le développement ultérieur (NDR : compte tenu de l'arsenal thérapeutique actuel dans le domaine des anti-intégrases, le défi parait effectivement important…)

435 MK-8591 CONCENTRATIONS AT SITES OF HIV TRANSMISSION AND REPLICATION
Jay Grobler, Merck & Co USA

Le MK-8591 est un nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase (NNRTI) pouvant se donner chez l’animal une seule fois par semaine, qui a l'avantage de se concentrer de façon importante dans les tissus lymphoïdes (chez le rat). Chez le singe, les niveaux de concentrations sont comparables dans les tissus rectaux et vaginaux, contrairement à ce que l'on retrouve avec le TDF. Cette molécule pourrait être particulièrement intéressante en prévention.

436  GS-9131 IS A NOVEL NRTI WITH ACTIVITY AGAINST NRTI- RESISTANT HIV-1
Kirsten L. White, Gilead Sc,  USA

Le GS-9131 est un nouvelle inhibiteur nucléosidique (NRTI), qui pourrait être utile chez des patients ayant des résistances élargies aux NRTI, sans action sur l'ADN mitochondrial. Il reste efficace in vitro sur des souches ayant des mutations, y compris en cas de présence de 6 TAMs ou une insertion T69. L'efficacité est un peu diminuée en présence de la mutation Q151M, sauf quand elle est associée à la M184V.
Le profil de résistance après de multiples passages in vitro porte sur les mutations K70E ou N, Q151L, ou les combinaisons de Q151L, K70E, L74I et L187F/M qui semblent difficiles à obtenir in vivo, ce qui en ferait un NRTI avec une bonne barrière génétique à la résistance.
Les premiers essais de pharmacocinétiques chez le chien permettent d'envisager une administration en une seule prise par jour.

PRO140 SINGLE-AGENT MAINTENANCE THERAPY FOR HIV-1 INFECTION: A 2-YEAR UPDATE
Jay Lalezari, Quest Clinical Rsr USA

Le PRO 140 est un anticorps monoclonal d'action prolongée, dirigé contre le CCR5. Chez 42 patients ayant une charge virale durablement indétectable sous ART et ayant un virus à tropisme CCR5, le PRO 140 a été administré une fois par semaine en SC pendant 12 semaines après arrêt de traitement antirétroviral.  A 12 semaines, les patients ayant toujours une CV indétectable pouvaient être inclus dans une phase étendue de l'étude qui pouvait aller jusqu'à 3 ans, avec auto-administration du produit :  81% des 16 patients inclus dans cette seconde phase ont toujours une CV indétectable à 40 semaines, et 62.5% à 2 ans.
Deux essais de phase 2/3 sont en cours.
Cette molécule pourrait donc être potentiellement dans les starting block pour les immunothérapies de maintien après cessation du traitement antirétroviral, moyennant une injection par semaine.

Session symposium : MODERN ART

146 HIV-1 DRUG RESISTANCE IN RESOURCE-LIMITED SETTINGS
Résistance du VIH dans les pays à ressources limitées
Ravindra K. Gupta, Univ College London, London, UK

A l'échelle mondiale, l'impact de la résistance primaire pourrait être important dans un avenir proche et pourrait couter à terme quelques milliards de dollars.
La résistance aux nucléosides a été la première à être étudiée et il a été montré que l'absence de surveillance de la charge virale s'accompagnait d'une augmentation du risque d'émergence de résistance. Le ténofovir (TDF) pouvant être utilisé en prévention, la question de la prévalence de la mutation K65R se pose. La résistance au TDF est fortement présente dans certains pays africains (Tenores study group study, 2016 Lancet Inf Dis), et la perte de fitness escomptée n'est pas aussi importante que l'on aurait pu penser à partir des premières études in vitro ; 15% des patients qui sont en échec d'un traitement comportant du TDF, sont porteurs de mutations aux NRTI (Gregson et  al. Lancet inf dis 2017) et certains ont déjà des TAMs, ce qui laisse à penser que ces patients en 1^er traitement ne sont pas « naïfs » de traitement, ce qui va avec les constatations de l'étude ANRS TASP qui retrouve 11% de "multirésistance" primaire (cf. Chronique de mardi). Ces patients ont déjà été traités antérieurement mais se présentent dans les centres de prise en charge comme de « nouveaux » patients. L'une des causes de l'émergence de ces résistances sont les ruptures de stocks itératives auxquelles peuvent être soumis les patients.
C’est en Afrique de l’est que la résistance aux NNRTI augmente le plus (Gupta et al. Lancet 2012) avec des taux de résistance de l'ordre de 6-8% après 8-9 ans de traitement, mais une augmentation d'allure exponentielle au cours des dernières années.
La résistance primaire augmente le risque d'échec, ceci a été démontré dans plusieurs études, même si les résultats de l’essai ANRS TasP comminiqués mardi sont plus rassurant), et ce phénomène est également retrouvé chez les enfants (Boerma et al. JAC 2017).  L'impact de la présence de variants minoritaires n'est pas évident et nécessite plus d'études.
Quelles peuvent être les réponses à cette situation : un meilleur monitoring de la charge virale, la possibilité de réaliser des tests de résistance (NDR : mais là on rêve un peu, quand on voit la difficulté de l’obtention de l’accès à la charge virale en dehors des grandes villes, et encore…) et la possibilité de changement de traitement de 1^ère ligne à partir d'un certain niveau de résistance primaire. L'OMS réfléchi à introduire les inhibiteurs d'intégrase en première ligne dans ce type de situations, notamment le dolutegravir pour lequel un prix bas a été négocié pour les pays les plus pauvres.

147 LONG-ACTING ANTIRETROVIRAL THERAPY: A SHOT  IN THE DARK OR A PARADIGM SHIFT?
Charles W. Flexner, The Johns Hopkins Univ, Baltimore USA

Charles Flexner a articulé avec humour sa présentation autour de la déconstruction de 5 mythes
1^er mythe : Les gens qui ont une maladie chronique préfèrent les comprimés aux injections.
A la question de faire des injections plutôt que des comprimés, plus de 60% des patients répondent par l'affirmative si l'injection est mensuelle, plus de 40% si elle est hebdomadaire. Les raisons sont nombreuses, mais celles en rapport avec la confidentialité sont au premier plan. De la même façon, on voit exploser le choix des implants en Afrique Subsaharienne dans les pays où ils sont proposés (plus de 50% des contraceptions actuellement au Tchad).
2^nd Mythe : les traitements ne sont pas prêts.
Le cabotegravir et la rilpivirine sont prêts et en phase 3, les phases 2 sont multiples (Ibalizumab, PRO-140, VRC01…) et d'autres sont en développement moins avancés, dont l'inhibiteur capsidique GS-CA1 (cf. Chronique de mardi)
La reformulation d'ARV déjà existant (Kraft et al. AIDS 2017) est en cours, notamment pour le TDF, le LPV et le RTV, avec des demi-vie très longues, une administrion SC qui permet une auto-administration. Par ailleurs les nanoparticules semblent avoir une affinité particulière pour les tissus lymphoïdes, ce qui permet d'avoir de fortes concentrations dans les sites de multiplication du virus. La transformation de certaines molécules comme la 3TC permet une association aux nanoparticules et une administration espacée. Le dolutegravir a également été modifié pour avoir une action prolongée (Gnanadhas et al. J Clin Invest 2017)
Mythe n°3 : les formes à durée prolongée nécessitent des administrations IM
Des implants sous-cutanés (Gunawardana et al. AAC 2015) de TAF ont été développés, permettant potentiellement une administration de plusieurs mois avec un seul implant. Les implants EFDA  permettent également d'obtenir des taux thérapeutiques pendant plusieurs mois voire plusieurs années. Les implants ont l'avantage d'être retirables, la pharmacocinétique ne dépend pas du site d'injection, les implants de progestatifs ont montré qu'ont pouvait les laisser en place > 5 ansavec une bonne tolérance... L'inconvénient est que le retrait n'est pas simplissime, et qu'il faut être entrainer pour les mettre.
Mythe n°4 : Des formules pour enfants et nouveau-nés vont être trop difficiles à mettre en place.
La pharmacocinétique modélisée permet certainement de prédire les nécessité de doses pour les enfants et les adolescents, et des calculs ont déjà été fait pour la rilpivirine-LA (Rajoli et al. CROI 2016)
Mythe n°5 : les formes à libération prolongée seront trop chères pour les pays à ressources limitées
En fait les nanoformulations permettent de diminuer de façon importante les doses nécessaires pour obtenir des effets identiques, ouvrant la voie finalement plutôt à des économies qu'à des surcouts.
Il reste néanmoins quelques difficultés à résoudre, mais rien d’insurmontable : Résoudre les problèmes de volumes
- Pouvoir se passer d'un traitement oral préalable
- Trouver les stratégies pour prévenir et manager les effets secondaires
- Savoir couvrir la phase très lente de décroissance des concentrations à l’arrêt
- Réduire la variabilité pharmacocinétique
- Trouver des stratégies de dosages pour les enfants, les ado et les femmes enceintes.

http://longactinghiv.org est un programme d'aide au développement des formes à actions prolongées.
L'étude de ces formes à libération prolongée ne doit pas, bien sûr, être réservée au VIH, il faut penser à la tuberculose, aux hépatites, au paludisme, au virus Ebola… Une formulation d'atovaquone efficace pendant 1 mois est déjà développée…
Dans les questions, C. Flexner a précisé, comme on le pressentait lors des présentations de pharmacocinétique de 2015-2016, que les patients non-observant étaient les pires candidats au traitement à action prolongée, sauf à leur injecter une puce GPS en même temps…

148 SIMPLE ART: MORE COMPLEX THAN THOUGHT
Simplification des traitements : plus compliqué que ce que l’on avait imaginé
Jose R. Arribas, Hospital La Paz, Madrid, Spain

Simplifier le traitement consiste à essayer de donner moins de comprimés ou moins de molécules. Plusieurs approches ont été envisagées dans les études cliniques.
1/Améliorer le schéma des patients lourdement prétraités
Les essais SWITCHMRK et EASIER ont été les pionniers en terme de simplification de traitements, et ont permis d'apprendre que les résistances archivées avaient une certaine importance et un impact sur l’efficaité. L'essai SPIRAL  a montré que l'on pouvait remplacer un IP boosté par le raltegravir, et a montré que la durée antérieure d'indétectabilité avait certainement une certaine importance.
2/Diminuer le nombre de molécules chez les patients naïfs
Le nombre de trithérapies efficaces est important et les molécules plus « puissantes » : pourquoi ne pas essayer la bithérapie d’emblée ?
Plusieurs essais ont été menés dans les années 2010-2016, avec des succès mitigés. Aucun, en dehors du récent essai GARDEL, n’a permis de montrer une équivalence entre bithérapie et trithérapie.
3/Diminuer le nombre de molécules en entretien
C’est la situation la plus fréquente aujourd’hui, puisque de moins en moins de patients sont concernés par la multirésistance.
La plupart des essais ont montré qu'il existait un risque majoré d’émergence de résistance (méta analyse Arribas et al. HIV Med 2015) et les trithérapies font toujours mieux que les bithérapies, y compris dans le récent essai MARCH. Les essais SALT, ATLAS, OLE et DUAL montrent plutôt de meilleurs résultats que les autres. Le raltegravir  ou le maraviroc ne peuvent pas remplacer les NRTI chez les patients naïfs ou en entretien, mais le remplacement d'une bithérapie de NUC par la 3TC est efficace, alors que paradoxalement la 3TC est intrinsèquement moins efficace. Dans l'essai MOBIDIP, où les patients ont un virus porteur d’une mutation M184V dans plus de 95% des cas, la bithérapie 3TC + IP boosté fait beaucoup mieux en entretien que la monothérapie IP boosté… les résistances n'expliquent donc pas tout !
Les essais de monothérapie par DOLUTEGRAVIR sont des échecs.
Les essais LATTE et SWORD montrent par contre que certaines bithérapies sont possibles, notamment avec les formes à action prolongée. PADDLE et LAMIDOL , les essais ACTG 5353, ASPIRE et TANGO explorent les bithérapies DTG/3TC et les résultats seront disponibles dans quelques mois.
En pratique : la notion de simplification est un peu particulière, à un moment où l'immense majorité des patients va débuter son 1^er traitement avec un seul comprimé par jour, bien toléré… Le passage d'une trithérapie à une autre peut se faire sans trop de difficultés pour autant que l'on prenne en compte les résistances archivées. Seulement deux types de bithérapies ont montré une non-infériorité par rapport aux trithérapies classiques, et uniquement chez des patients ayant une CV durablement indétectable : une IP boostée avec la 3TC, ou l'association dolutegravir/rilpivirine. On devrait être fixés dans quelques mois, mais plutôt optimistes vu les 1ers résultats, sur la bithérapie dolutegravir/3TC.
(NDR : cette présentation très riche mérite un visionnage du vidéocast, car P. Arribas a présenté des dias très didactiques avec tous les résultats des essais cités : indispensable à visionner pour tous ceux qui s’intéressent de près ou de loin à la simplification).

149 TOWARD AN IDEAL ANTIRETROVIRAL REGIMEN FOR THE GLOBAL EPIDEMIC
Vers un traitement antirétroviral idéal pour répondre à la pandémie
Beatriz Grinsztejn, Oswaldo Cruz Foundation - Fiocruz, Rio de Janeiro, Brazil
Les bases épidémiques actuelles : 37 millions de personnes vivent avec le VIH en 2015 et 1.9 millions se sont contaminés dans l'année. Le niveau de CD4 à la mise sous traitement monte tout doucement mais reste majoritairement < 350/mm³ malgré le passage au traitement « universel" (le dépistage est toujours trop tardif). Les cascades de prise en charge chez les populations clés sont encore perfectibles…
Actuellement, les recommandations des pays riches (Inhibiteurs d’intégrase en 1^ère ligne) sont en opposition avec celles de l'OMS (EFV en 1^ère ligne).
Les données de la cohorte ATHENA (Smit et al. Lancet ID 2015) montrent que d'ici peu les personnes suivies auront un nombre important de comorbidités et de multiples thérapeutiques associés, or ils sont en général exclus des essais cliniques d'ARV... La tolérance des ARV s'améliore, avec un arrêt des ARV pour effets secondaires passant de 14% en 1995 à 4% actuellement. L'émergence de résistance (ANRS TasP, Etudes Second-Line) est préoccupante…
Côté nouvelles molécules, le fostemsavir, le bictegravir, l'ibalizumab, le GS-CA1 pourraient être des traitements d'avenir du fait de leur modalités d'administration et de leurs faibles interactions pharmacologiques.
Mais revenons à la réalité d’aujourd’hui… les alternatives à la trithérapie OMS ne sont pas légion :  TDF/XTC/DTG et TDF/XTC/EFV400 (XTC = FTC ou 3TC). Le DTG semble être cout efficace, compte tenu du prix négocié actuellement, proche de celui de l’efavirenz.
Des signaux négatifs concernant la tolérance du DTG doivent être prise en compte, d'autant plus que l'étude les mettant en évidence (Hoffman et al. HIV med 2016) montre également qu’ils concernent  plus les femmes et personnes plus âgées, peu représentées dans les essais cliniques ayant montré une bonne tolérance. Mais d'autres études ne retrouvent pas les mêmes résultats… à suivre donc avant un passage à l’échelle. (NDR : l’oratrice l’aura oublié ou cela m’a échappé, mais on manque également cruellement de données concernant la tolérance pendant la grossesse et la foetotoxicité).
Mais d'autres facteurs doivent être pris en compte quand on parle de couverture universelle en terme d'ARV : il existe une corrélation négative majeure entre niveau de conflits d'un pays et accessibilité au traitement, et ce n’est pas les changements de molécules qui vont modifier cela ! (NDR : comme d'habitude, le Nigeria et la Russie se retrouvent dans la zone rouge…).

Les chroniques de la CROI 2017 sont terminées, il est temps d’aller se reposer un peu !
Rendez-vous pour les chroniques de l’IAS cet été, puis la CROI 2018 à Boston du 5 au 7 mars 2018.
Entre temps, comme d’habitude, un congrès surprise (c’était adolescents en Afrique australe en 2014, World Pediatric Infectious Diseases en 2015, Sciences sociales et VIH en Afrique en 2016…) qui n’a pas encore été choisi !

Dr Cédric Arvieux