Mercredi 22 juillet

Session plénière

Epidémie en Russie, Europe de l’Est et Asie centrale / Epidemic of HIV in Russia, Eastern Europe and Central Asia
M. Kazatchkine,  Secretary-General Special Envoy on HIV/AIDS in Eastern Europe and Central Asia, Switzerland

L’Europe de l’Est est la seule région du globe où l’épidémie de VIH est en pleine expansion. Comme nous allons le voir tout au long de la présentation de Michel Kazatchkine, ce sont essentiellement erreurs politiques et discrimination qui ont fait que l’on en soit arrivé là. En effet, l’épidémie de VIH est survenue dans cette région tardivement, alors que l’on avait tous les éléments de santé publique en main pour pouvoir la contrôler. Comme attendu, l’importante épidémie de VIH chez les usagers de drogues commence à se répandre dans la population générale. Dans cette vaste zone, 90% des nouvelles infections surviennent en Russie ou en Ukraine (avec une véritable explosion épidémique au cours des dernières années, cf. courbes dans le diaporama). On ne dispose pas de données épidémiologiques pour l’Ouzbékistan, mais c’est le plus peuplé des pays d’Asie centrale et il pourrait avoir une part importante dans les nouvelles infections également.
Même si cela ne rassemble pas encore beaucoup de cas, l’épidémie chez les hommes ayant des rapports avec d’autres hommes (HSH) est en pleine expansion (+427% en 10 ans).
Il s’agit essentiellement d’une épidémie de « populations clés » : injecteurs de drogues (IVDU), leurs partenaires, migrants, HSH, travailleuses du sexe, personnes incarcérées. Cette épidémie coexiste maintenant avec une épidémie chez les hétérosexuels, qui évolue en parallèle de façon indépendante.
Le travail du sexe, l’usage de drogue ou l’homosexualité sont illégaux dans la plupart des pays concernés, ce qui ne facilite pas l’accès à la prévention et au traitement : la couverture thérapeutique est faible est elle s’aggrave au fil du temps, le prévalence augmentant plus vite que les mises sous traitement. La cascade du VIH montre que 12% des séropositifs russes seulement ont une CV indétectable (contre 65% en France, à titre de comparaison).

Il y a 3.5 millions d’injecteurs de drogue dans la région,  25% sont infectés par le VIH, 2/3 sont séropositifs pour le VHC, et la prévalence de l’ARN VHC est estimée à 45% ; la co-infection chez les VIH est de l’ordre de 70-90%. Le risque de tuberculose, notamment multirésistante, est très important, et lorsque l’on associe les facteurs de risque VIH et incarcération, le risque de contracter la tuberculose augmente d’un facteur 25 par rapport à la population générale.
Il existe un très haut niveau de stigmatisation, les systèmes de soins sont très verticaux (il faut aller dans trois endroits différents pour faire soigner son VIH, son VHC et sa tuberculose…), et l’accès au traitement est très faible ; les politiques de lutte contre la drogue sont essentiellement répressives. La méthadone est illégale en Russie… De très nombreux simples usagers sont incarcérés, et l’absence de substitution fait que le risque de partage de seringue augmente pendant l’incarcération, alors que 56% des IVDU continuent à s’injecter en prison.
Michel Kazatchkine souligne que la situation à sa connaissance l’exemple de santé publique où les politiques menées sont le plus à l’opposé de ce que montre les données scientifiques comme étant efficace !!
Les ONG font un travail fantastique mais les états leur mets souvent des bâtons dans les roues… Le Fonds Mondial est extrêmement embarrassé, les autorités ne souhaitant pas aller vers les populations vulnérables (seul 2% des financements vont vers les IVDU alors qu’ils représentent une immense majorité des personnes concernées en Russie, Azerbaïdjan, Arménie…). Théoriquement les pays devraient prendre le relais sur leur fonds propres, mais leur profonds mépris pour les populations concernées fait que cela ne se réalise pas, et que l’on va plutôt vers une maximalisation des politiques répressives.
Et les choses ne s’améliorent pas : 4 semaines après l’annexion de la Crimée, le programme de substitution par Méthadone Ukrainien a purement et simplement été supprimé…
Quelques espoirs : un programme majeur de réduction de risque en prison en Moldavie, le programme des ONG en Ukraine, un programme mobile pour les migrants en Arménie…
Michel Kazatchkine a souligné en fin d’intervention le courage et l’implication des quelques soignants impliqués et des activistes qui continuent à essayer de prendre en charge au mieux les populations vulnérables dans cette zone, malgré les lois pro ségrégation et les risques qu’ils encourent eux-mêmes du point de vue légal, voire de leur propre sécurité.
(NDR : concernant les soignants on sait qu’il y a un énorme travail à faire, les études montrant que ceux-ci adhérent majoritairement à la politique de leur pays et citent l’incarcération comme l’un des meilleurs moyens de lutte contre la toxicomanie).

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Faire entrer les vaccins contre le VIH en phase III / Advancing HIV Vaccines into Efficacy Studies
G. Gray, South African Medical Research Council, South Africa

La conception d’un vaccin rencontre plusieurs obstacles, dont les deux principaux sont scientifiques, la très haute variabilité du virus, et économique, le très faible financement de la recherche (le NIH américain soutient actuellement à lui seul 72% de la recherche vaccinale dans le monde, tout intervenants compris !
Le vaccin RV144 en Thaïlande (ALVAC-VIH vCP1521 AIDSVAC B/E rgp120 à base de canaripox, publié en 2009 téléchargeable ICI) a été le premier a montré une efficacité, mais avec un effet qui disparaît assez rapidement avec le temps. Le mécanisme de protection induit par le virus n’est pas complétement compris… Les anticoprs (Ac) non neutralisants semblent dans ce cas avoir une part importante dans la réponse vaccinale. L’effet a quasi complétement disparu à 12 mois, et il faut avoir une bonne réponse Ac V1V2 pour disposer d’une protection. Le vaccin pourrait avoir une efficacité meilleure avec les sérotypes C, du fait d’une caractéristique particulière de la boucle V2 de ce sérotype (présence d’une lysine en position 169 dans la boucle V2, qui semble induire une plus grande efficacité du vaccin vis-à-vis de ces souches). Par contre, dans cet essai, l’effet des Ac neutralisants paraît faible : même au pic de la fabrication d’Ac, aucun des sérum testés ne neutralise un panel de 20 virus contemporains isolés en Thaïlande…
Du fait de ces résultats, un essai a été construit pour essayer de potentialiser l’effet du vaccin ALVAC, en testant d’abord le vaccin Thaï en Afrique du Sud (ou le sous type C est le plus fréquent), en essayant de maximaliser la réponse Ac et en prévoyant un rappel à 12 mois. L’essai HVTN100 est en voie de finalisation, et plusieurs paramètres doivent être évalués avant de passer à un essai plus important (HVTN 702 qui prévoit de recruter 5 000 personnes en Afrique du Sud).
Une approche pan-génotypique peut également être envisagée, un programme 2017-2021 va débuter. Les essais chez les primates non humains sont prometteurs qui montrent que les singes produisant des Ac sont protégés contre l’infection lors des expositions aux virus (Barouch et al. Science 2015).
L’approche concernant l’utilisation des Ac neutralisants est très différente ; les données observationnelles (Rose et al. Nature, dans l’essai CAPRISA, pour les fans seulement, article de 42 pages !) montrent que cela pourrait fonctionner… une des difficultés est que les modèles du singe utilisent du virus libre alors que chez l’Homme on sait qu’il y a une transmission cellulaire, notamment dans la transmission sexuelle et par l’allaitement.

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La PreP, pièce manquante de la prévention combinée / Pre-Exposure Prophylaxis : The Missing Piece of Combination Prevention
F. Mesquita, Brazilian Ministry of Health, Brazil

La PrEP est déjà utilisée dans beaucoup de situations comme le paludisme (lariam®, malarone®…), l’INH dans la tuberculose, le cotrimoxazole pour la pneumocystose… ou même dans la contraception.
Le premier concept de PrEP dans le domaine du VIH est venu de l’essai ACTG076, ayant montré une réduction de transmission au bébé de 75% lorsque les femmes enceintes prenaient de l’AZT.
Les essais de PrEP ultérieurs ont été émaillés de succès et d’échecs (notamment l’étude VOICE en terme d’échecs), qui avait attiré pour la 1^ère fois l’attention sur l’importance critique de l’observance dans le domaine de la PrEP. Dans iPrEX (TDF/FTC) l’observance est également un facteur clé, de même que le niveau de risque (NDR : en gros, on est protégé par la PrEP si on prend des risques et le traitement). Dans l’étude Partners-PreP, les résultats sont très bons avec 75% de protection, et 90% quand le niveau de TDF est détectable dans le sang… L’étude Ipergay essaie de répondre à cette question de l’observance en proposant une prévention « à la demande », avec 86% de réduction de risque. Une des questions de la PrEP est de savoir si dans la « vraie vie » il va y avoir une compensation de risque (c’est à dire que le fait de ce sentir protégé par la PrEP va augmenter la prise de risque, mais il est difficile de répondre à ces questions dans le cadre des essais cliniques d’efficacité (NDR : L’orateur s’est par contre un peu perdu dans l’étude IperGay, mettant en avant que l’étude montrait qu’il n’y avait pas de compensation de risque, alors que l’étude étant contre placébo, il est impossible de statuer sur cela… et le suivi communautaire dans Igergay était très rapproché, ce qui limite également probablement ce risque). Dans l’essai PROUD, les résultats sont aussi bons (86% de protection) avec une PrEP continue dans une population assez identique à celle de l’essai Ipergay. Là, on peut effectivement dire qu’il n’y a pas de compensation de risque sur le court terme puisque le modèle de l’étude était « PrEP immédiate versus PrEP différée » (et on voit que l’introduction de la PrEP ne s’accompagne pas d’une augmentation des prises de risques), mais il faudra attendre des études « dans la vraie vie » pour statuer définitivement sur ce sujet.
Des recommandations de l’OMS concernant la PrEP vont bientôt être disponibles, se basant sur le principe que toute population dont l’incidence est >3% devraient pouvoir en bénéficier. Seuls les USA, la Thaïlande et la Malaisie ont des recommandations nationales en termes de PrEP, mais sans prise en charge financière. En 2011 le prix du générique de TDF/FTC est de 116 $ par an dans les pays où il est le moins cher… mais peut atteindre 10 000$ par an dans certains pays (En France, 6010.56 € par an) !
En résumé, les questions qui se posent pour les politiques et le prescripteur : tous les jours ou à la demande ? Quelle doit être la population cible ? Quand arrêter ? Utiliser le TDF seul ou l’association FTC/TDF (il existe de plus en plus de données favorables à la bithérapies) ? Les coûts restent une question essentielle…

Session « stratégies pour assurer un suivi continu » / Communications orales originales

Les clubs communautaires d’observance améliorent le devenir des patients stables sous trithérapie : l’expérience du township de Gugulethu en Afrique du Sud / Community-based adherence clubs improve outcomes for stable antiretroviral therapy patients: findings from Gugulethu, South Africa
A. Grimsrud, Afrique du Sud

Le Township de Gugulethu regroupe 300 000 personnes à quelques km de la ville du Cap. La plupart des patients suivis vivent dans un rayon de 3 km. Les clubs d’observance (NDR dont j’ai déjà beaucoup parlé dans les chroniques antérieures) ont été initiés par MSF dans la région du Cap et sont en voie de généralisation. Pour faire partie du club, il faut être volontaire,  sous traitement depuis au moins un an, et avoir une infection stable (CV indétectable, pas d’état clinique nécessitant de fréquentes consultations).
Les patients se rencontrent en dehors du site de prise en charge, 5 fois par an (tous les deux mois, et 4 mois autour des vacances de Noël car il y a beaucoup de migrants qui repartent au moment de cette période d’été).
L’étude a concerné les patients accueillis dans les clubs entre juin 2012 et décembre 2013, pour connaître leur profil et les comparer aux autres patients suivis en dehors du club. Les patients suivis dans les clubs ont la possibilité de désigner un volontaire (NDR : « buddy », difficile de trouver la traduction appropriée…) qui vient chercher le traitement à sa place s’il ne peut pas venir à la réunion du club ; 2 113 patients ont participé à l’étude, 2/3 étaient des femmes.
Il y a 94% de poursuite de suivi (6% de perdus de vue à 1 an) et 98% de charges virales indétectables à un an parmi les patients du club, avec un petit désavantage pour les patients les plus jeunes (10% de perdus de vue chez les 16-24 ans à un an contre 5% chez les > 25 ans) ; il n’y a pas, par contre de différence entre les sexes. Il y a moins de perdus de vue que dans le suivi classique (mais les patients sont sélectionnés…). Il n’y a pas de différents résultats entre les patients venant eux mêmes et ceux qui envoi un volontaire pour venir chercher leur traitement, ce qui incite à penser que les patients pourraient venir encore moins souvent qu’ils ne le font actuellement.
Cette expérience très positive va être généralisée à l’ensemble des sites de prise en charge de la province de Cape Town (NDR : et doit nous faire réfléchir sur les rythmes de suivis que nous imposons à nos patients en France !!!

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Charge virale indétectable persistente chez les patients VIH+ traités au Pérou / Sustained viral suppression in persons living with HIV/AIDS receiving HAART in Peru
P. Caballero, Pérou

Le programme national péruvien a été initié en 2004, sur une base décentralisée, initialement financé par le fonds mondial, et avec un financement propre aujourd’hui. L’étude a porté sur les patients mis sous ARV entre 2004 et 2006 et suivis jusqu’en décembre 2012. La charge virale pour définir la réponse est fixée au seuil de 400 cop/mL. Elle est basée sur l’analyse rétrospective des dossiers électroniques des patients, croisée aux données électroniques de laboratoire qui sont centralisées.
Pour les 6 289 patients qui ont participé au programme péruvien, 5 142 étaient évaluables : il y a  612 non répondeurs, 4 530 (88%) répondeurs initiaux. A 6 ans, 1 989 patients sont encore répondeurs (jamais plus d’une CV > 400 copies/mL).
Les facteurs de risque d’échec sont le fait d’être une femme (+18% d’échecs par rapport aux hommes), le jeune âge, le nadir plus bas de CD4, le fait de disposer d’un faible nombre de mesures de la CV

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Entrée dans le soins après test à domicile au KwaZulu-Natal / Entry into care following universal home-based HIV testing in rural KwaZulu-Natal, South Africa: the ANRS TasP 12249 cluster-randomised trial
M. Plazy, France

L’étude a porté sur des sujets de plus de 16 ans, testés à domicile et adressés à la clinique « TasP » ou 11 clusters ont été randomisés en « test and treat » et 11 en traitement selon les recommandations. Cette étude s’intéresse simplement à la partie du lien entre le dépistage et le soin ; 1 218 patients ont pu être randomisés.
Moins de 40% des sujets testés à domicile consultent dans les trois mois sans différence entre hommes et femmes. Avoir un  haut niveau d’éducation, être étudiant, habiter  à plus d’un km du centre de prise en charge sont des facteurs de risque de consultation absente ou tardive; le fait de connaître une personne séropositive est un facteur associé au fait de venir consulter, de même que le fait de souhaiter un traitement antiviral en cas de séropositivité. Le fait d’avoir été antérieurement diagnostiqué et perdu de vue et un facteur favorisant la consultation.

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Evaluer la continuité du suivi en Amérique centrale et du Sud / Assessing the HIV care continuum in The Caribbean, Central and South America network for HIV epidemiology (CCASAnet): progress in clinical retention, cART use, and viral suppression
P.F. Rebeiro

Dans cette étude menée sur une importante cohorte d’amérique centrale/sud (90 000 patients), les taux de rétention (plus de deux visites séparées de 3 mois dans l’année) sont de l’ordre de 60-70% au cours des premières années (2003), et stable au cours de l’ensemble de la période, ce qui est plutôt bon. Le taux d’accès au traitement augmente avec le temps, de même que le taux de charges virales contrôlées (<200 cop/mL), qui atteint 85% à la fin de la période (2012).
En terme de continuité des soins, les femmes font un tout petit peu moins bien (3% de perdues de vue de plus que l’ensemble de la population), les usagers de drogue mieux que les autres, les jeunes sont moins mis sous traitement et ont donc moins de charges virales contrôlées ; en terme de suppression virale il n’y a pas de différence entre les groupes de risques (MSM, IVDU et hétéro).

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Proposer un traitement immédiat en ambulatoire après le dépistage améliore l’efficaicté virologique / Providing same day, observed ART to newly diagnosed HIV+ outpatients is associated with improved virologic suppression
C. Pilche, USA

Actuellement à San Francisco, le processus de mise sous traitement antiviral après diagnostic de VIH est assez long, avec un processus multidisciplinaire. Sur la période 2006-2009, il fallait 218 jours entre le rendu du résultat et le fait d’arriver à une charge virale ≤ 200 copies/mL ; sur 2012-2013, après la mise en place du traitement universel à San Francisco, il fallait 132 jours. Il a donc été décidé de passer à un modèle « rendu du diagnostic/traitement le même jour » (les patients pouvaient être adressés d’un autre site, et le délai entre test et rendu du résultat était variable), et a débuté en juillet 2013 avec une évaluation en décembre 2014. Il était initialement destiné aux patients en primo-infection, puis a été généralisé.
Les patients se voient donné un traitement de 5 jours avec 1^ère une prise à la clinique, au plus proche du rendu du résultat du test. En moyenne, le temps entre l’annonce du diagnostic et la prise du 1^er comprimé a été de 24h (certains patients pouvaient être amenés à réfléchir et prendre le traitement au delà du premier jour).
L’étude concerne les patients diagnostiqués entrés dans ce programme, comparé aux patients vus dans le circuit classique.
Sur les 39 patients, aucun n’avait d’assurance maladie, un tiers étaient SDF, 60% était noirs et c’était tous des hommes… 70% étaient en primo-infection. 22% des patients avaient une résistance au NNRTI, 90% des patients ont reçu un traitement de 1^ère ligne avec inhibiteur d’intégrase.
35/39 patients ont été preneurs du traitement immédiat. L’enthousiasme des patients au fait qu’on leur propose un traitement immédiat a été un soutien important pour les soignants afin de continuer dans ce sens. Il y a un peu plus de changement de traitement chez les patients traités immédiatement par rapport aux patients traités de façon classique, allant dans un sens de simplification secondaire (la plupart des patients en traitement immédiat débutent avec dolutegravir-truvada, et la simplification va ensuite vers des régimes en un seul comprimé par jour).
La moyenne d’atteinte de charge virale indétectable chute ainsi à 56 jours suivant le rendu du test de dépistage, ce qui s’explique aussi par l’utilisation d’ARV d’action plus rapide.
(NDR : comment cela a été souligné dans la discussion qui fut très intéressante, c’est un virage à 180° par rapport à notre discours habituel du « il n’y a pas d’urgence à traiter » ou pour les pays à ressources limitées et le sacro-saint parcours d’éducation à l’observance et ses 3 consultations pré-thérapeutiques … Il existe néanmoins un exemple dans les PED avec les femmes entrant dans les programmes de PTME et où le taux de perdues de vue est important : de tels programmes nécessiteront un accompagnement du suivi ultérieur particulièrement rapproché, même si dans cette étude il ne semble pas y avoir plus de perdus de vue que lors de l’initiation de traitement « classique (tous les patients ont une charge virale indétectable à 6 mois). L’orateur a néanmoins bien souligné qu’il s’agissait d’une population particulière, délaissée par le système de soins américain, et assez contente que l’on s’occupe de sa santé. C’est probablement ce type de démarche qui explique que l’espérance de vie des séropositifs aux USA devienne meilleure que celle de la population comparable non infectée par le VIH… cf. chronique de mardi.

Présentation téléchargeable ici

Session « Primo-infections »

Le traitement en primo-infection limite la taille du réservoir viral, mais pas autant que chez les non-progresseurs à long terme / Long-term early antiretroviral therapy limits the HIV-1 reservoir size as compared to later treatment initiation but not to levels found in long-term non-progressors
E. Malatinkova, UK

Quatre cohortes ont été retenues, recrutées dans deux centres de Londres et de Ghent: les patients traités en primo-infections, les patients traités au delà de la primo-infection, les patients qui sont non-progresseus au long terme (LTNP) et les patients non traités.
Le réservoir viral a été mesuré dans l’ensemble de ces cohortes et comparé.
Le réservoir sanguin d’ADN viral (DNA/PBMC) est le plus élevé en primo-infection, moins chez ceux qui sont traités tardivement, encore moins élevé chez ceux qui sont traités en primo, mais le moins élevé est celui des LTNP. Les résultats sont les mêmes pour le DNA intégré ; en dehors de primo-infection active, le réservoir mesuré par les cercles LTR est le même chez les traités (en primo ou non) et les LNTP.
Le ratio CD8/CD4 est plus élevé chez les patients traités précocement, plus que chez les LNTP, et il existe une corrélation négative entre le réservoir viral et le rapport CD8/CD4.
Dans les biopsies rectales, les quantifications dans les cohortes traités et LTNP ne sont pas différentes.
Une des limites de l’étude est que l’on ne connait pas les stades Fiebig lors de la mise sous traitement du fait de son caractère rétrospectif de celle-ci, mais ce sont des données supplémentaires allant dans le sens de la nécessité d’un traitement précoce au cours de la primo-infection quand il est possible.

Haut niveau de sérologies négatives chez les patients traités tôt en primo-infection / High rates of non-reactive HIV serology after antiretroviral treatment initiated in acute HIV infection
J.L.K. Fletcher, Thaïlande

La cohorte de Bangkok présentée ici assure le suivi de patients vus très précocement en primo infection, défini par un test de 4^ème génération positif et de 2^nde génération négatif, ou un test Elisa négatif et une PCR positive ; 271 patients ont été inclus entre avril 2009 et décembre 2014, et 262 ont été analysés pour cette présentation. Il s’agit à 94% de HSH, vus en moyenne 18 jours après la contamination et traités dans les 24 heures suivant le diagnostic.
Les prédicteurs de la négativité de la sérologie à 24 semaines sont le stade Fiebig 1 ou 2 au moment du diagnostic, le fait d’être traité précocement ou d’avoir une charge virale < 5 log et des CD4 > 350 ; 20% des patients sont non réactifs en test de 4^ème génération à 6 mois.

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Diminution de la transmission de souches de VIH résistantes chez les HSH à Bangkok entre 2009 et 2014 / HIV transmitted drug resistance declined from 2009 to 2014 among acutely infected MSM in Bangkok, Thailand
D. Colby, Thaïlande

Il s’agit de la même cohorte que celle de la présentation précédente. 229 patients sont analysables, il s’agit essentiellement (80%) de sérotype CRF01_AE. Il y a relativement peu de mutations transmisses : 7% en tout sur l’ensemble de la période, déclinant au fil du temps : 12.5% en 2019, 4.8% en 2014-4, et c’est surtout vrai pour les NNRTI (il y a très peu de résistances aux IP). Pour les dernières années, cela correspond à la définition de l’OMS de « bas seuil de transmission de résistance ». Cela renforce l’idée que le traitement de 1^ère ligne à base de NNRTI reste pertinent et ne justifie pas une recherche systématique individuelle de résistance lors du diagnostic, mais justifie d’une surveillance épidémiologique continue

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Evaluer le succés virologique à 24 semaines est trop précoce en cas de primo-infection / Twenty-four weeks is too short to assess virological success in primary HIV infection treatment.
A. Vandendriessche, France

Le but de l’étude est d’analyser une cohorte de patients en primo-infection du CHU de Rouen, traités dans les 3 mois de la primo-infection. L’analyse de l’échec ou du succès virologique se fait à 24 semaines de traitement. La moitié des patients avaient moins de 500 CD4/mm³ (12% < 200). La moyenne d’introduction de traitement est de 11 +/-12 jours après le diagnostic. Onze combinaisons différentes ont été utilisées (études sur 10 ans…).
80% des patients ont une CV <40 cop/mL à 24 semaines. Chez 11/55 patients, la CV est > 40, (CV moyenne 155 cop/mL), mais il n’y a aucune mutation de résistance. « L’échec virologique » est essentiellement corrélé à la charge virale pré-thérapeutique et au niveau de CD4. En analyse multivariée, aucun facteur de risque ne ressort. Il n’y a pas de corrélation au type de traitement utilisé, et les patients (à une exception près) ont tous une CV indétectable à S96. On en conclu que 24 semaines est trop tôt pour faire une évaluation de l’efficacité en cas de primo-infection. (NDR : Il aurait été intéressant de regarder également chez des patients à charge virale élevée hors primo-infection, pour savoir si cette limite est liée à la primo infection ou uniquement au caractère élevée de la charge virale.)

Présentation téléchargeable ici

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Etat des lieux concernant la primo-infection / PHI: State of the ART
S. Fidler, Imperial College London, United Kingdom

Il y a trois raisons de commencer un traitement en primo-infection : améliorer la récupération immunitaire, limiter la taille du réservoir et limiter le risque de transmission secondaire.
Améliorer la restauration : La probabilité de récupérer les CD4 > 900/mm³ est bien supérieure chez les patients ayant démarré un traitement dans les 4 mois suivant l’infection que ceux ayant débuté plus tard (NEJM 2013).
Un des marqueurs indirect de l’inflammation chronique dans le VIH est le rapport CD8/CD4. Les patients ayant débuté un traitement précocément ont également beaucoup plus de probabilité de retrouver un rapport > 1.
Limiter le réservoir : Dès le début des années 2010, il a été démontré que le traitement précoce limitait la taille du réservoir viral, avec des données probantes à la fois chez l’adulte, chez l’enfant et chez le nouveau-né. Par ailleurs la mesure du réservoir ADN prédit la survenue d’évènements cliniques (Williams et al. eLife 2014). Les patients de la cohorte VISCONTI, chez qui le traitement est arrêté sans rebond, ont des réservoirs particulièrement bas ; enfin, la taille du réservoir est prédictive de la rechute à l’arrêt du traitement…
Limiter la transmission : les données épidémiologiques montrent que les cas de chaines de transmission en primo-infections ne sont pas rares (Québec, Malawi…) et qu’il peut être important de traiter précocement pour « casser » ces chaines. Les traitements doivent-ils être différents lors de la primo-infection ? Deux essais randomisés ont regardé si renforcer le traitement avait un intérêt (dont l’essai OPTIMPRIM) : si la CV baisse un peu plus vite, il apparaît que la toxicité augmente et qu’il n’est donc probablement pas licite de faire plus, surtout avec l’arrivée des inhibiteurs d’intégrase en 1^ère ligne.
Enfin, les patients traités tôt en primo-infections seront de bons candidats pour tester cliniquement les concepts de traitement de guérison, puisqu’ils seraient les plus susceptibles dans un premier temps de répondre à ce type de thérapeutique.

 

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Mardi 21 juillet

Session plénière

Traitements antirétroviraux : avec quoi commencer ? / ART: What to Start?
R. Gulick, Weill Medical College, Cornell University, United States

Petit historique pour les jeunes : en juillet 1995, il y avait seulement 4 antirétroviraux disponibles pour le traitement du VIH (AZT, ddC, d4T et ddI, tos des inhibiteurs nucléosidiques) et des recommandations de ne traiter que les patients à des stades avancés (et on sait a posteriori que la capacité de ces monothérapies destinés à limiter la survenue d’événements cliniques était extrêmement brève). En 1996 ont été communiqués les deux premiers essais de bithérapie montrant leur supériorité par rapport aux monothérapies puis très rapidement sont réalisées les premières communications sur les essais qui montrent la supériorité des trithérapies (MRK035 et INCAS) ; pour le première fois la charge virale devient indétectable de façon prolongée. Bien que certains patients aient déjà été traités par NRTI, plus de 70% avaient une CV indétectable à la fin de ces études. Mais il y avait le souci majeur du nombre de comprimés, de la contrainte du traitement à jeun, des effets secondaires rénaux et autres : en bref, la vie des patients consistait à être focalisée sur leur traitement, ce qui était difficile à gérer sur le moyen terme pour beaucoup… Mais entre 1995 et 2010 (Carr etal. Plos One 2014 ;9 :e97082, article téléchargeable ICI) le nombre d’arrêt de traitements pour effet secondaires dans les essais n’a fait que diminuer et la tolérance s’améliorer.
Où en est-on aujourd’hui ? : les types de  recommandations 2014 des USA, IAS, EACS et OMS sont quasi identiques, avec toujours l’association de deux NRTI et un 3^ème agent, et n’ont finalement pas beaucoup bougés au cours des 10 dernières années. En 2015 nous disposons de 28 molécules, 5 classes, et on perçoit quelques ouvertures vers autre chose que la classique trithérapie basée sur deux nucléoside/tides.
Les études les plus récentes permettent de faire un peu bouger les lignes. L’ACTG 5257 a montré que le raltegravir était supérieur au DRV ou ATV, le dolutegravir est supérieur à l’efavirenz dans l’étude Single, et supérieur au darunavir/r dans FLAMINGO. Les espagnols ont été les premiers à mettre les inhibiteurs d’intégrase en première ligne, les anglais sont en passe de faire disparaître l’ABC/3TC et l’efavirenz des 1^ère  lignes.
Qu’en est-il des « nouvelles molécules » ? : de nouveaux traitements apparaissent comme le cenicriviroc (antagoniste CCR5 et CCR2), nouvelle classe thérapeutique ayant potentiellement un effet anti-inflammatoire en plus de l’effet antiviral. La doravirine est un nucléoside efficace sur les souches porteuses de mutations multiples ; l’inhibiteur d’attachement BMS 66308, des inhibiteurs de maturation entre en phase de tests cliniques.
Peut-on imaginer des stratégies différentes avec les traitements actuels ? Baisser les doses peut être une option : Essai ENCORE 1 (EFV 400 vs 600 mg), DRV 600/100 versus 800/A00, ATV 200/100 versus 300/100 sont autant d’essais de réduction de doses montrant l’absence d’infériorité de la dose la plus faible. De nouvelles formulations sont également en cours d’essais, notamment le ténofovir alafenamide (TAF) dont les effets toxiques paraissent moindres que ceux du tenofovir-dipivoxil (Viread®).
Peut-on faire mieux en terme de facilité ? : ATV : cobi et DRV/cobi sont prêts, différentes formules à bases de TAF, le TAD/FTC/DRV/c sont prêtes, des formulations associant RPV/DTG et RPV/CAB.  Le cabotegravir pourrait être administré seulement tous les trois mois..Les essais LATTE 1 et LATTE 2 sont en cours.
Peut-on repasser à des bithérapies ? :  de nombreux essais testent l’hypothèse, soit directement en primo-traitement, soit en relai chez des patiets ayant une charge virale indétectable : GARDEL, OLE et SALT publiées en 2014-2015 montrent toutes une non-infériorité. NEAT 001 et Second-line, Paddle et Aspire, Sword  sont également des études de bithérapies en cours ou récemment terminées.
La conséquence de l’ensemble de ces progrès thérapeutiques est une augmentation majeure de l’espérance de vie au cours des 30 dernières années (Samji, PlosOne 2013, article téléchargeable ICI), excédant même aux USA l’espérance de vie de la population générale, probablement du fait d’une facilitation de l’accès aux soins.

Transmission du VIH-1 / HIV-1 Transmission
E. Hunter, Emory University, School of Medicine, United States

Une bonne partie des résultats présentés ici sont issus de l’étude d’une cohorte de couples Zambiens où l’on dispose à la fois de la souche du partenaires transmetteur et de la souche du partenaire récepteur juste au moment de la primo-infection.
Les études des 10 dernières années montrent toutes que dans 90% des transmissions de VIH, une seule souche est transmise parmi toutes les souches présentes chez le patient source, avec la mise en évidence d’un « goulet d’étranglement génétique » ne permettant qu’à un seul virus de passer. En cas d’ulcération génitale, cet effet de goulet semble s’amoindrir, permettant le passe de souches moins sélectionnées. Pour être transmis, le variant doit être présent dans le tractus génital, il doit pouvoir interagir avec le muqueuse génitale, passer la barrière épithéliale et avoir les capacités de réplications suffisantes. La majorité des infections sont générées par des virus utilisant le corécepteur CCR5 (>95%). Plusieurs études montrent que les protéines de surface du virus transmis sont particulières (moins de sites de glycolysation), et doivent pouvoir cibler les récepteurs CD4 présents à la surface des CD4 du tube digestif (α4β7).
La transmission du VIH met en jeu une compétition entre souches virales et les analyses de séquences d’acides aminés entre source et patient nouvellement infecté montrent que certaines séquences favorisent la transmission du virus. Dans un cas de transmission de deux variant différents, on constate deux pics de charge virale différents puis une disparition du variant minoritaire et une réapparition du variant majoritaire à court terme.
Pour les souches de sérotype B, le virus transmis semble avoir une plus grande résistance à l’effet antiviral de l’IFNα, alors que l’on ne retrouve pas cet effet avec le sérotype C.

Comment la politique de lutte contre la drogue doit répondre à l’épidémie du VIH/ How Drug Policy Should Respond to the HIV Epidemic
E. Wood, University of British Columbia, Urban Health Research Initiative, Canada

Le Dr Wood s’est attaché a montrer comment la politique de lutte contre le VIH dans les quartiers pauvres de Vancouver où la toxicomanie est omniprésente avait pu être un succès, non sans obstacles... Il a souligné les erreurs politiques commises dans la lutte contre la drogue, notamment les politiques tendant a essayer de rendre la drogue invisible du public, ce qui aboutit à un isolement des populations les plus à risque, avec une imperméabilité aux politiques de réduction de risque. Un exemple : jusqu’à une période assez récente (mi-2000) à Vancouver, le seul endroit où obtenir des seringues propres était facilement possible fermait à 18h… Dans le milieu des années 2000, la cocaïne a fait son apparition sur le marché, et du fait de sa demi-vie très courte, les réinjections rapprochées étaient nécessaires, avec une explosion des infections par le VIH (dans un contexte où on ne trouve pas de seringues propres après 18h !). En 1993, il y avait un mort par overdose par jour à Vancouver. Ce qui a modifié la donne a été l’implication communautaire, ce qui a permis de faire bouger les politiques. La première étape a été de fournir des seringues propres, qui ont été distribuées tant en  communautaire que dans tout centre de santé. Les études à Vancouver montrent que la distribution de seringues va de pair avec une augmentation de l’arrêt d’injection (sans que l’on puisse faire de corrélation directe, mais cela montre au moins que distribuer des seringues n’augmente pas le nombre d’injecteurs). La première salle d’injection supervisée d’Amérique du Nord a vu le jour à Vancouver, et après 2 000 000 d’injections, il n’y a jamais eu d’overdose… et les seringues usagées ne sortent pas du centre. Les décès par overdoses ont chutés de 35% à Vancouver suite à l’ouverture de cette salle. La substitution est également une arme essentielle, les patients sous méthadone ayant une probabilité d’infection par le VIH beaucoup moins élevée que les injecteurs non substitués ; elle permet également un meilleur accès au traitement antiviral, ce qui a un effet sur la « charge virale communautaire » très corrélée à l’incidence des nouvelles infections par le VIH.
En conclusion, on peut dire que les explosions épidémies chez les injecteurs de drogues sont essentiellement liée à des erreurs de politiques de santé, comme est venu le rappeler la très forte augmentation de l’incidence du VIH en Grèce récemment ou en Indiana ; une approche uniquement criminelle a plus d’effets délétères que positifs, et l’engagement communautaire puis politique reste un pilier essentiel de la réduction de risque dans ce contexte.

Un accès universel aux nouveaux traitements de l’hépatite C / Hepatitis C: Interferon-Free Therapy Access for All.
G. Dore, Kirby Institute for Infection and Immunity in Society, University of New South Wales, Australia

L’orateur  a rappelé en introduction que les l’efficacité des nouveaux traitements de l’hépatite C sur le Génotype 1 n’était plus a démontrer, qu’il n’y avait pas d’impact du VIH sur la réponse, que quelques individualisations de traitement étaient encore nécessaires (cirrhose ou échec de traitement antérieur peuvent nécessiter des traitements plus prolongés) mais devenues rares, et que la recherche de résistance du VHC n’avait pas d’intérêt particulier.
Il a également rappelé que dans le contexte de la co-infection, la question des interactions médicamenteuses était à prendre en compte mais n’était pas, dans l’immense majorité des cas, un obstacle au traitement du VHC. Les études qualité de vie montrent une amélioration dès la mise sous traitement, sauf en cas d’utilisation de ribavirine, où l’amélioration de qualité de vie ne se retrouve vraiment qu’après l’arrêt du traitement, où elle rejoint celle des patients traités sans RBV.
Si on peut faire encore quelques progrès vers un traitement « parfait », c’est surtout l’accessibilité qui va poser des problèmes dans les années à venir.
Aux USA, dans le cadre du programme MEDICARE, les accès sont très différents d’un état à l’autre, cela va du F1 à pas d’accès du tout pour la fibrose, mais surtout un accès très différencié à la prise en charge par rapport à l’utilisation de drogues IV, certains états allant jusqu’à ne pas autoriser le remboursement en cas de substitution (!!!), alors que les données cliniques montrent qu’il n’y a pas moins de succès chez les injecteurs actifs, et qu’en terme de santé publique, le traitement des injecteurs actifs serait le plus rentable pour casser les chaines de transmission.
Quelles sont les stratégies qui permettront un meilleur accès ? La compétition entre industriels, les taxations sur le volume (NDR : très utilisée en France), les licences volontaires (ce que Gilead a déjà conclu avec plusieurs génériquers indiens pour l'harvoni), les licences obligatoires... et surtout le militantisme et la mobilisation de la communauté, sans lesquels rien ne bouge..
Mais il faudra également faire de très importants efforts en terme de dépistage (la moitié des HCV américains ne sont pas dépistés), et s’intéresser à des populations particulières : personnes incarcérées (8% des injecteurs en Australie), personnes prenant des traitement de substitution (33% des injecteurs en Australie). Le projet STOPC en Australie prévoir un traitement systématique de tous les prisonniers VCH+ de deux prisons australiennes et une évaluation de l’incidence avant/après. Un projet identique est en cours chez les co-infectés (en Australie, les co-infectés sont plus des MSM que des injecteurs de drogues). Les autorités australiennes ont approuvé en mars 2015 le traitement des personnes HIV+ sans restriction de fibrose ni de toxicomanie associée.
Pourquoi traiter : l'altération de la qualité de vie peut se voir précocement au cours de l'infection par le VHC et elle est réversible avec les nouveaux traitements, les traitements ont potentiellment des effets préventifs bénéfiques, le fait de ne pas traiter nécessite une surveillance pendant des années (NDR : et le fait de traiter au stade de cirrhose impose ensuite une surveillance à vie), les prix vont baisser... et la capacité à guerir est un formidable moteur pour se saisir de tous les aspects de l'hépatite C (dépistage, prévention, traitement).

Session « Nouveaux médicaments, nouvelles stratégies»/Communications orales originales

La dose de 200/100 mg d’atazanavir/r est non inférieure à la dose de 300/100 chez les patients thaïlandais en succès thérapeutique / Atazanavir/ritonavir 200/100 mg is non-inferior to atazanavir/ritonavir 300/100 mg in virologic suppressed HIV-infected Thai adults: a multicentre, randomized, open-label trial: LASA
T. Bunupuradah, Thaïlande

Les doses standards d’ATV/r (300 mg avec A00 mg de ritonavir) exposent les patients Thaï avec une majoration de 72% par rapports aux patients européens et américains. Cet essai a été conçu pour montrer la non inferiorité du moindre dosage dans cette population : 560 patients qui étaient en succès d’un traitement de 2^nde ligne ont été randomisés 1 1 pour recevoir 200/100 mg ou 300/100 mg d’atazanavir/ritonavir. Le poids moyen des patients est de 59 kg, la moitié sont des hommes.
Que ce soit avec un seuil à 50 ou 200 cop/mL, la dose de 200 mg n’est pas inferieure. En analyse de type Snapshot ou en analyse NC=F, la dose de 200 mg est même supérieure à la dose de 300 mg. Le nombre d’ictère est très inférieur dans le groupe 200 mg, et il y a eu 2.6% versus 7.6% d’arrêt de traitement dans les groupes 200 et 300 mg respectivement. Les augmentations de bilirubine de grade 3-4 sont de 17% dans le bras 200 et 35% dans le bras 300mg.
L’essai démontre donc que non seulement la dose de 200 mg n’est pas inférieure à 300 mg en terme d’efficacité virologique, mais qu’elle est également statistiquement supérieure sur le versant de la tolérance.
Cerise sur le gâteau, la forme commercialisée actuellement en Thaïlande se trouvant au même prix pour une boite de 30 cps de 300mg ou 60 comprimés de 200 mg, l’économie en cas de poassage à l’échelle de cette nouvelle dose est de 58 millions de $ en 5 ans !

Etude GS-US-292-0109 : switch du tenofovir-disoproxil fumarate au tenofovir alafenamide/ Switching from a tenofovir disoproxil fumarate (TDF)-based regimen to a tenofovir alafenamide (TAF)-based regimen: data in virologically suppressed adults through 48 weeks of treatment
T. Mills, USA

Chez des patients en succès virologique depuis au moins 96 semaines, sous TDF (tenofovir disoproxil fumarate), randomisation 1:2 entre poursuite du TDF versus switch vers le TAF (ténofovir alafenamide) dans le cadre d’une association elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/TAF (E/C/F/TAF), avec 959 patients dans le groupe TAF et 477 dans le groupe TDF.
Les traitements associés dans le groupe TDF étaient l’ATV ou l’EFV.
Résultats :  il n’y a qu’un seul échec dans chaque bras mais plus de données manquantes dans le groupe TDF (6 versus 1), ce qui fait que l’étude en snapshot retrouve une supériorité du bras TAF.
Le dexa-scan s’améliore chez les patients sous E/C/F/TAF (p<0.001), de même que le T-score. Les paramètres rénaux s’améliorent sous E/F/C/TAF (protéinurie, Fn rénale).
On en conclut donc que le TAF est mieux toléré que le TDF en terme de paramètres osseux et rénaux ; cette amélioration paraît particulièrement nette chez les patients qui étaient antérieurement sous régime Atazanavir/TDF. NDR : la « supériorité » du E/C/F/TAF est liée au moindre nombre d’arrêt dans ce bras puisqu’il n’y pas plus d’échec dans un bras que dans l’autre, ce qui n’est pas étonnant dans un essai sans insu où l’on proposait au patient la poursuite de son « vieux » traitement ou le passage à un monocomprimé « moderne » :  tant le médecin que le patient peut avoir été déçu d’être randomisé dans le groupe « vieux traitement » et ainsi plus facilement arrêter en cours de route.

Etude GS-US- 292-0112 : passage au TAF chez des patients ayant une altération modérée de la fonction rénale / Subjects with renal impairment switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide have improved renal and bone safety through 48 weeks
S. Gupta, USA

Il s’agit d’une étude de phase 3 encore en cours, proposant un passage au TAF à des patients ayant une altération modérée de la fonction rénale (30-69 ml/mn), sous traitement antirétroviral, que leur régime de traitement contienne ou non du TDF. Le critère principal d’évaluation est la fonction rénale 96 semaines après le changement : 242 patients ont été inclus dans l’analyse. Avant traitement, 2/3 recevaient du TDF et 22% de l’ABC, 44% des patients avaient une IP en 3^ème agent.
A S48, pas d’effet sur le foncton rénale, amélioration de la protéinurie chez les patients auparavant sous TDF, particulièrement vrai pour la protéinurie tubulaire. Les lipides augmentent chez les patients antérieurement sous TDF ce qui est compatible avec le fait que l’on sait que le TFV circulant a un effet hypolipémiant, qui disparaît donc avec l’introduction du TAF puisqu’il n’y a plus de circulation sanguine de ténofovir…

Tolérance et efficacité de la doravirine versus efavirenz en association avec TDF/FTC / Efficacy and safety of doravirine 100mg QD vs efavirenz 600mg QD with TDF/FTC in ART-naive HIV-infected patients: week 24 results
J. Gatell, Espagne

L’étude 007 concerne les patients naïfs d’ARV, ayant plus de 100 CD4/mm³ et une CV > 1 000 cop/mL ; la phase initiale de l’étude comportait des doses variée de doravirine, et c’est la dose de 100 mg qui a finalement été sélectionnée pour la suite de l’étude. Le bras comparateur est l’efavirenz ; 217 patients ont été randomisés 1 :1 (essentiellement des hommes…) entre doravirine + TFF/FTC et atripla®.
La réponse virologique à S24  est très bonne dans les deux bras (88%, identiques dans les deux bras) et l’augmentation des CD4 est également identique (environ 150/mm³ à S24 dans chaque bras). Il n’y a pas de différence entre les deux bras pour les charges virales > 100 000 cop/mL, mais pour ce sous groupe l’évaluation à S24 est trop précoce, avec seulement 62% des patients ayant une CV<40 cop/mL).
Il y a plus d’arrêt de traitement, essentiellement liés à des effets neurologiques, dans le bras EFV. En dehors des effets neurologiques liés à l’EFV, il n’y a pas de différence entre les deux bras en terme d’effets secondaires cliniques ou biologiques.
On peut donc dire que l’efficacité de la doravirine à S24 n’est pas inférieure à celle de l’EFV quand elle est associée à deux autres analogues nucléosidiques, moyennant des effets secondaires moins importants.

Utilisation du raltegravir en PTME / Raltegravir for prevention of mother-to-child transmission of HIV
F. Kakkar, Canada

Dans la cohorte canadienne de 3 200 femmes enceintes, le risque de transmission est de 0 ;1% pour les femmes ayant reçu plus de 4 semaines de traitement, de 3,1% chez celles qui ont une CV détectable à la naissance, de 4.3% chez celles qui ont reçu moins de 4 semaines de traitement et de 15% chez celles qui n’ont eu aucune prise en charge.
Les données actuelles sur le raltegravir permettent de penser qu’il peut être efficace, mais les données de sécurité pendant la grossesse sont encore limitées (orteil surnuméraire chez les lapins exposés à trois fois la dose humaine).
Il s’agit ici d’une petite étude cas-témoin rétrospective, portant sur 18 femmes ayant reçu du raltegravir, appariées à des femmes ayant reçu des traitements à base de lopinavir ou atazanavir.
Il n’y a pas eu de transmission dans le groupe des femmes traitées par raltegravir, même si le traitement a été débuté tardivement pour certaines. Les dosages de raltegravir sont négatifs chez les nouveaux-nés au delà de la 30^ème heure de vie. La tolérance peut être considérée comme bonne (NDR : mais le effectifs sont vraiment trop faibles pour conclure quoi que ce soit…).
Par ailleurs, il faut mentionner qu’une spécialité de raltegravir sous forme de granules (en évaluation dans l’étude IMPACT P1110) va bientôt être disponible et pourra être utilisée chez les nouveaux-nés (utilisée chez deux enfants dans cette étude), stratégie intéressante chez les femmes enceintes porteuses de virus multirésistants.

BMS-955176 : Inhibiteur de maturation de 2^nde génération, données d'efficacité et de tolérance en combinaison avec l’atazanavir / Second-generation HIV-1 maturation inhibitor BMS-955176: antiviral activity and safety with atazanavir +/- ritonavir
C. Hwang, USA

Le composant étudié agit très tardivement dans le cycle viral, en se fixant entre la protéine P24 et le composant sp1, empêchant la phase finale de la maturation virale (il agit donc encore plus en aval dans le cycle viral que les antiprotéases). Les études préliminaires in vitro montrent que l’ATV et le BMS176 ont un effet additif ; 28 Patients VIH+ (uniquement sérotype B), avec une CV ≥ 5000 cop/mL, CD4+ ≥ 200/mm³ ont été randomisés en 4 groupes de traitement (2:2:2:1), tous en monodoses journalières : BMS-955176 40mg+ATV 400mg; BMS-955176 40mg+ATV 300mg+RTV 100mg; BMS-955176 80mg+ATV 400mg; et un traitement standard de TDF/FTC/ATV/r. Le traitement était d’une durée de 28 jours.
La diminution de charge virale à J28 est de -2.2 log (identique dans les bras BMS176 et bras classique). L’association faible dose de BMS176 et ATV non boosté donne les moins bons résultats (-1.86 log vs > -2.2 log dans les trois autres bras). Les effets secondaires biologiques sont essentiellement liés à la bilirubine, dans les bras comportant de l’ATV boosté.
Une étude phase IIb a débuté en juillet 2015 avec un objectif d’épargne de NUC et de booster, chez les patients non-naïfs de traitement.
(NDR : le nouveau composant paraît donc une ressource antivirale supplémentaire intéressante. On comprend que BMS veuille le tester en combinaison avec l’atazanavir, mais il n’est pas certain que ce soit la stratégie la plus appropriée…à suivre).

Session : amélioration de l'implémentation des programmes de prévention de la transmission mère-enfant/ Communications orales originales

Garder les couples mères/enfants dans le soin, le projet « Mother to Mother » / Retaining mother-baby-pairs in care and treatment: the mothers2mothers Mentor Mother Model
K. Schmitz, Afrique du Sud

Le projet M2M est un programme de formation de pairs destiné à améliorer le suivi mère/enfant : des femmes ayant récemment fait l’expérience de la PTME sont formées pour soutenir d’autres femmes, dans 6 pays d’Afrique subsaharienne.
L’évaluation a porté sur 31 sites en Ouganda sur lesquels est déployé le programme, et les résultats de 2 200 couples mère-enfant ont été étudiés, et comparés à des couples mère/enfants de 31 autres sites où le programme n’est pas implanté. On note de meilleures performances sur les sites bénéficiant du programme pour beaucoup des indicateurs mesurés : aptitude à dévoiler sa séropositivité, perdues de vue à 12 mois (-27%), réalisation des PCR à 6 et des sérologies à 18 mois (+42%)…
A la base il s’agit d’un programme assez simple, qui ne nécessite pas un investissement très important, et le modèle pourrait être déployé à une échelle plus large.

Powerpoint de la présentation

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Efficacité d’une incitation financière conditionnelle pour améliorer le suivi dans le cadre de la PTME, un essai randomisé / Effectiveness of conditional cash transfers to increase retention in care and adherence to PMTCT services: a randomized controlled trial
M. Yotebieng, RDC

La RDC a fait des efforts considérables au cours des deux dernières années pour améliorer son programme PTME, dont les résultats étaient jusqu’à une période assez récente assez catastrophiques… il y a notamment un grand nombre de perdues de vues tout au long de chacune des étapes du programme de prise en charge, de la mise sous traitement de la mère à la dernière évaluation biologique du bébé à 18 mois.
Commet améliorer cette situation ? Chaque femme recevait 5$ à la première visite, puis 1$ supplémentaire à chaque visite supplémentaire de façon cumulative pour chaque visite (au maximum, une femme ne ratant aucune visite pouvait recevoir environ 50 $. En cas de manque d’une visite, l’intéressement revient à 5$, on perd donc tout le bénéfice du cumul antérieur, ce qui peut améliorer le suivi long terme. ; 433 femmes suivies dans des centres de santé de Kinshasa ont été randomisées, incitation financière versus absence d’intervention. Résultat : le nombre de visite manquées est nettement amélioré par l’incitation financière, avec une amélioration de 30%, augmentation de 32% des suivis complets, et une réduction globale des perdues de vue de 47%.
NDR : Lors de la discussion la question a été posée de savoir si ce type de randomisation n’avait pas posé de problème organisationnel ; l’orateur a répondu qu’il n’y avait eu aucun souci, mais n’a pas vraiment expliqué comment l’étude était présentée à ces femmes : on peut imaginer la frustration de celle qui étaient randomisées dans le bras « rien du tout », et on a du mal à imaginer qu’il n’y ait eu « aucun » souci.

Powerpoint de la présentation

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Maintien dans le système de soins des femmes enceintes après l’adoption de l’option B+ en Haïti / Attrition from antiretroviral treatment services among pregnant and non-pregnant patients following adoption of Option B+ in Haiti
J.W. Domercant

L’option B+ a été adoptée en Haïti en 2012, mais deux ans après le début du programme, aucune donnée de maintien dans le programme n’était vraiment disponible…
Une étude rétrospective a été menée sur 17 084 patientes suivies entre octobre 2012 et août 2014, dans 73 structures utilisant le logiciel de suivi iSanté.
La sortie du système de soins a été définie comme l’absence de visite 90 jours après le dernier rendez-vous prévu pour une délivrance de médicament, ou l’enregistrement d’un décès ou d’un arrêt de suivi dans la structure. A deux ans, le taux de sortie est de 70% !! Quels sont les facteurs de risque d’être perdues de vue (comparé aux femmes mises sous traitement alors qu’elle ne sont pas enceintes) ? : le fait d’être à un stade précoce de maladie (OMS II-II versus OMS III-IV), d’être plus jeune, de ne pas habiter dans la commune où est le centre de suivi (cf. présentation pour la liste exhaustive).
Par ailleurs, 5 904 dossiers pouvaient être retrouvés dans le système de santé national et ainsi savoir si les femmes avaient changé de centre : malheureusement, seulement 418 correspondent à des transferts vers d’autres centres… La plupart des sorties du système se font avant la naissance (50%), ou dans le premier mois suivant l’accouchement (25%).
NDR : ces données sont assez inquiétantes et viennent conforter d’autres données similaires présentées pendant la conférence pour d’autres pays. L’accompagnement de l’option B+ va être particulièrement difficile à mettre en place dans les pays dont les structures sanitaires sont fragiles, et il est important qu’au niveau de chaque structure, il y ait une réflexion sur la façon d’accompagner ces femmes.

Powerpoint de la présentation

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Evaluation de la mise en place de l’option B+ dans deux provinces à haute prévalence du Cameroun en 2013-14 – phase pilote/ Evaluation of early experience implementing Option B+ in the northwest and southwest regions of Cameroon 2013-2014
P.M. Tih

Le Cameroun a adopté l’option B+ en 2013 et une évaluation pilote a été initiée par les CDC et le PEPFAR.
D’octobre 2013 à mars 2015, les femmes enceintes de 22 sites de régions de haute prévalence qui n’étaient pas antérieurement sous traitement ont bénéficié de l’option B+. Les traitements étaient initiés par des infirmières formées, et des pairs éducateurs soutenaient le programme.
669 femmes correspondaient aux critères d’inclusion et 99% ont accepté le principe du traitement définitif. 8 enfants sont décédés, 3 ont été perdus de vue, 430 ont bénéficié d’une PCR à 6-8 semaines et 13 (3%) étaient positifs. Les 25 femmes qui ont refusé le traitement l’on fait pour des raisons religieuses, 109 femmes sur 669 ont été perdues de vue, dont 51% ne sont pas revenues après le premier traitement, et 49% ne sont pas revenues après l’accouchement.
Globalement les taux de rétention à 1 an sont de l’ordre de 70 – 80 %, (NDR : ce qui est plutôt meilleur que ce qui avait été présenté au cours de cette conférence jusqu’à maintenant).
Le succès du programme repose sur une formation solide des soignants, une bonne chaine d’approvisionnement, un traitement réalisé sur place sans avoir besoin de référencer à un autre site.
Du fait des bons résultats, le programme a été élargi à 480 sites à travers tout le Cameroun.

Améliorer les consultations prénatales précoces à travers l’engagement de la communauté et le dialogue : projet ACCLAIM / Improving early ANC attendance through community engagement and dialogue: project ACCLAIM in three African countries
M.P. Kieffer, USA

Les pays concernés sont le Swaziland, l’Ouganda et le Zimbabwe et le projet intervient à trois niveaux : empowerment des leaders communautaires (ceux-ci sont choisis par la communauté dans les 45 sites d’interventions et bénéficient d’une formation de 5 jours), organisation de discussions communautaires par les leaders formés et entretiens individuels avec les femmes enceintes au sein de la communauté. Avant le début de l’étude, le niveau d’information des femmes a été mesuré, ainsi que l’âge moyen de la grossesse lors de la première visite à la clinique anténatale (entre 20 et 24 semaines en fonction de pays et des sites). L’évaluation finale de l’efficacité du programme sera effectuée sur le taux de réalisation de la visite de diagnostic de l’enfant à 6-8 semaines, mais cette partie n’est pas encore terminée, et l’étude présentée ce jour concerne uniquement la réalisation des visites anténatales.
Le taux de réalisation de la première visite avant la 12^ème semaine de grossesse a augmenté de façon significative, quel que soit le pays mais surtout au Zimbabwe où il passe de 3 à 13%. Dans les sites comparateurs ne bénéficiant pas du programme ACCLAIM, les chiffres ne bougent pas (mais ils sont un peu plus élevés à la baseline).
L’avantage de programmes de ce type est de réaliser de l’information et de la sensibilisation par les pairs en amont des premières consultations dans les cliniques anténatales, et de pouvoir potentiellement être utilisés de façon ciblé en fonction des problématiques de santé publiques rencontrées : on sort de programmes purement verticaux dédiés au VIH pour aller vers des programme de « santé globale ».

Powerpoint de la présentation

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lundi 20 juillet 2015

Session plénière - Lundi matin

Réponse à l’épidémie de VIH : défis et opportunités / HIV Response in 2015: Opportunities and Challenges
D. Birx, The U.S. President's Emergency Plan for AIDS Relief (PEPFAR), United States

L’ambassadrice du PEPFAR a souligné que même si des pays ont fait d’importants progrès en terme de diminution du nombre de décès, certains pays comme le Mozambique, le Nigeria ou le Cameroun sont toujours sur une pente d’augmentation des décès. L’Ouganda, qui avait une excellente réponse à l’épidémie dans les années 2000, se retrouve aujourd’hui avec une croissance importance de l’incidence du VIH…
L’une des raisons de cette augmentation d’incidence est une modification importante de la pyramide des âges en Afrique au cours des 30 dernières années, avec une surreprésentation en 2015 des 15-25 ans.
Il est de ce fait particulièrement important de disposer de données très précises en provenance des sites. L’exemple de l’Ouganda est assez exemplaire en terme de collaboration entre le PEPFAR et l’état Ougandais, afin d’essayer de répondre à cette réascencion de la prévalence du VIH. A budget constant le nombre de personnes sous traitement a pu être doublé en trois ans, tout en mettant l’accent sur les femmes enceintes, avec 10 000 femmes en option B+ en 2010 et près de 100 000 en 2014. On retrouve la même ascension importante concernant le programme de circoncision volontaire.
Un autre exemple est celui d’Haïti, traditionnellement sous dotée en terme d’aide, et où initialement les provinces où la prévalence était la plus élevée étaient les moins dotées en services de santé. La politique des trois dernières années a permis d’inverser la tendance et de mettre les moyens auprès des provinces les plus touchées. Au Kenya comme en Côte d’Ivoire, 80% des patients sous traitements sont suivis dans 22% des sites et il apparaît nécessaire de répondre de façon très pointue aux données locales de prévalence, à la fois pou faciliter le suivi des patients mais également pour répartir les ressources de façon adaptée à la prévalence, à une échelle de quelques kilomètres.
Le PEPFAR a également essayé de s’intéresser aux populations les plus vulnérables (femmes et orphelins) et aux populations clés (travailleurs du sexe, HSH), en se focalisant notamment sur des programmes d’éducation à destination des soignants.
L’oratrice a insisté sur le fait qu’il ne fallait pas attendre la version papier des nouvelles recommandations de l’OMS pour aller vers le traitement universel de l’infection par le VIH.

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Du soin à la guérison / From Care to Cure
N. Chomont, University of Montreal, Canada

Nicolas Chomont a commencé son intervention par l‘énumération des raisons pour lesquelles une guérison définitive du VIH était indispensable : inconnus concernant la tolérance à long terme des traitement antiviraux actuels pour les patients, impact sur la qualité de vie… et coût très élevé pour la société en terme de perte de productivité, de perte de qualité de vie (le coût des soins n’entre que dans 20% du coût total dans le modèle canadien présenté).
L’un des obstacles à la découverte de ce traitement définitif reste le réservoir cellulaire du VIH ; les CD4 mémoires sont une population assez diversifiée, où certaines cellules sont particulièrement impliquées dans le réservoir du VIH. Jusqu’à une période récente, cette population était vue comme un « tout », les moyens disponibles aujourd’hui permettent d’envisager de mieux cibler la recherche sur des sous-populations spécifiques.
Les barrières à la guérison du VIH restent malgré tout nombreuses. Deux types de concepts de guérisons sont envisageables : élimination définitive de tous les VIH de l’organisme ou, plus raisonnablement avec les outils d’aujourd’hui, contrôle immunologique via une « guérison fonctionnelle ». La taille du réservoir initial de VIH s’établissant dans l’organisme de l’individu infecté est l’élément critique qui obère notre capacité à obtenir une guérison, avec une diminution très rapide de la taille du réservoir quand le traitement est débuté précocement au moment de la primo-infection (données des cohortes Visconti et SPARTAC).
Mais les traitements en primo-infections restent l’exception, et il faut donc trouver des moyens de dépléter le réservoir ; des essais avec l’auranofine chez le singe montrent une efficacité transitoire, mais le concept est là…
La stratégie « Shock and kill » consiste à essayer de stimuler la production virale pour « réverser » la latence virale. Différentes molécules ont été essayées, avec un succès modéré, mais la combinaison de plusieurs molécules ciblant différents mécanismes de latence donne de meilleurs résultats (une sorte de « trithérapie immunologique »). Des molécules comme le vorinostat arrivent à stimuler le réservoir avec production de virus à partir des cellules mémoires et stimulation associée des CD8, mais ne permet malheureusement pas, aujourd’hui d’en réduire la taille. Une autre stratégie (qui peut être associée) est d’essayer également de faire disparaître les cellules productrices. Les checkpoints immunitaires (PD-1, LAG-3, TIGIT, CTLA-4), qui inhibent l’activation des cellules qui nous intéressent, peuvent être ciblés afin de diminuer le contrôle immunitaire et stimuler la production des cellules mémoire.
En conclusion, Nicolas Chomont a insisté sur la meilleure arme immédiate pour réduire la taille du réservoir était le traitement le plus précoce possible lors de la primo-infection et que le reste relevait encore de la recherche fondamentale…

Diapositives PPTx de la présentation de Nicolas Chomont

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Comorbidités chez les enfants et adolescents / Co-morbidities in Children and Adolescents
T. Puthanakit, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Thailand

Près de 3,5 millions d’enfants est d’adolescents vivent avec le VIH aujourd’hui, et le traitement antirétroviral a été une vraie révolution dans cette population également. Mais les comorbidités restent importantes, liées au VIH chez des enfants traités parfois tardivement et au traitement lié à une exposition précoce et prolongée pour d’autres. Il apparaitra tout au long de la présentation que distinguer les deux est souvent assez difficile, fautes d’études adéquates.

Les comorbidités de l’enfant sont différentes de celles de l’adulte.

Beaucoup des complications d’organes peuvent être maitrisées par le traitement précoce des enfants (atteinte rénale, atteinte cardiaque), de même que les retards pondéraux ou les retards de puberté. Le développement neurocognitif peut être altéré par le VIH, avec là aussi un fort impact bénéfique des traitements : dans la cohorte PACS américaine, le score cognitif n’est altéré que chez les enfants arrivés au stade C du CDC ; en Thaïlande, le score neurocognitif des enfants VIH+ à 9 ans est moins bon que celui de la population non-VIH du même âge, chez des enfants souvent traités tardivement.
Le pic de masse osseuse est normalement atteint à 22 ans environ, et celui-ci est moins important pour les enfants infectés par le VIH, des études sont en cours concernant l’apport du calcium et de la vitamine D.
Le risque cardiovasculaire semble être très lié à la dyslipidémie, mais on manque de données concernant les objectifs en terme de LDL-C d’une part et d’études sur l’utilisation des statines dans la population pédiatrique d’autre part.
Les recommandations de traitement pédiatriques actuelles conseillent l’utilisation du lopinavir/r + 2NRTI avant trois ans et de régimes basés sur l’efavirenz après trois ans. Des essais sont en cours avec les anti-intégrases,  avec le nouveau dérivé du tenofovir (TAF)... On voit ainsi que les recommandations pédiatriques ont peu évolué au cours des dernières années, alors que les recommandations adultes se sont beaucoup modernisées, avec notamment l’apparition des inhibiteurs d’intégrase en première ligne. Reste que les formulations pédiatriques restent à la traine, et que malgré le nombre très important d’enfants infectés, la recherche thérapeutique dans le domaine pédiatrique reste assez limitée.
Enfin, nous manquons d’algorithmes de prise en charge et de surveillance chez les enfants, avec de grandes difficultés concernant les meilleures façons de suivre l’ensemble de ces comorbidités.

Diapositives PPTx de la présentation de T. Puthanakit

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Traitement comme prévention (TasP) versus autres stratégies préventives / Treatment as Prevention versus other Biomedical Prevention: Contrasting Implementation Challenges
F. Venter, University of Witswatersrand, South Africa

Dans une présentation très provocante, François Venter est revenu sur les outils dont nous disposons en terme de prévention, mais a surtout tenté pendant son intervention de distinguer l’utilisation « politique » des données de l’utilisation scientifiques de celles-ci.
Les investissements dans le domaine de la prévention ont augmenté de façon importante au cours des 10 dernières années, mais le TasP reste un des gold-standard de la réduction du risque de transmission, avec les données observationnelles de San Francisco (Das M,, et al. Decreases in Community Viral Load Are Accompanied by Reductions in New HIV Infections in San Francisco.  PLoS ONE 2010), de Colombie Britannique et les données du Kwazulu Natal publiée par Tanzer et al. dans Science en 2013.
Les essais START et TEMPRANO ont montré récemment que le fait de débuter tôt était en plus d’un bénéfice en terme individuel, indépendamment de la question de la réduction de la transmission (ce que n’avait pas parfaitement démontré l’essai HPTN052, premier à démontrer de façon indiscutable la chute de la diminution du risque de transmission dans un essai randomisé).
Donc la question du TasP est réglée : cela est bien pour le patient infecté et bien en terme de diminution de la transmission… mais peut-on aller plus loin en terme de réduction de la transmission ?
Malgré l’existence du préservatif, la PrEP pourrait avoir une place dans les populations à haute incidence où celui-ci ne paraît pas suffisant. La circoncision est en pleine expansion, mais cela est-il suffisant, et surtout, cela est-il intéressant dans le contexte du TasP ?
La difficulté du TasP est que les cascades de soins montrent clairement que seulement un nombre réduit de personnes séropositives a une charge virale inférieure au seuil de transmission (70% en Suisse et en Australie, 50% en France et au Rwanda et 30% aux USA…) donc dans le contexte actuel, bien sûr le TasP fonctionne, sous réserve que les patients soient dépistés, traités et qu’ils restent dans le système de soins. Enfin, le système de traitement peut être considéré comme fragile (80% des traitements anti-VIH sont fabriqués en Inde, quid de ce qu’il adviendrait si celle-ci ne pouvait plus brutalement, exporter ces traitements ?).
Enfin, qu’en est-il des programmes s’attaquant aux questions comportementales ? Les programmes de prévention dans le domaine comportemental sont entachés d’une certaine forme d’obsession autour des comportements sexuels dans les pays du Sud, mais il n’y a pas vraiment d’évidence dans le domaine, notamment concernant les « suggar daddies » (rapports sexuels entre hommes vieux et femmes jeunes moyennant des bénéfices financiers et sociaux) qui ont récemment été la cible d’une campagne coûteuse en Afrique du Sud, alors qu’il n’y a pas d’étude épidémiologique sérieuse montrant qu’il s’agit d’un problème de santé publique. A l’inverse, des études montrent que qu’avoir une scolarité prolongée a un impact très favorable sur le risque d’acquisition du VIH.`
S’intéresser à la pauvreté et au contexte social est probablement bien plus important en terme d’impact que des niveaux de CD4 en terme d’introduction de traitement (ce que l’OMS semble avoir compris cette année !), et remettre le patient au centre de la prise en charge, faciliter le retour dans le soin des personnes qui en sont sorties sont des facteurs essentiels. Dans le centre de prise en charge des prostituées donc s’occupe l’orateur, il n’y aucune perdues  de vue… « les gens sont si gentils ici, on s’occupe de nous comme si on était blanches » explique une des intéressées…

Diapositives PPTx de la présentation de François Venter

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Une session entièrement consacrée à l'étude "START"

Etude START / The START study: design, conduct and main results
J. Lundgren, University of Copenhagen, Denmark

Une session spéciale a été consacrée aux résultats de l’essai START : cet essai partait du principe qu’il n’était pas démontré jusqu’à aujourd’hui qu’un traitement précoce permettait de réduire la morbi-mortalité liée au VIH.  Un peu moins de 5 000 patients âgés de plus de 18 ans, sans traitement ARV ni événement SIDA préalable et ayant des CD4 > 500/mm³ ont été randomisés, soit dans le bras traitement immédiat soit dans le bras traitement différé jusqu’à 350 CD4/mm³ ou l’apparition d’un évènement Sida ; l’étude a été menée sur les 5 continents. Les patients ont été recrutés pour  33% en Europe, 21% en Afrique, 25% en Amérique du sud, 11% en Amérique du Nord… Le critère d’évaluation principal était composite : apparition d’un événement SIDA, d’un évènement non-SIDA sévère ou décès.
Il y avait 27% de femmes, 55% des participants étaient des MSM. Le diagnostic d’infection par le VIH était porté depuis en moyenne depuis 1 an, 32% de la population recrutée fumait. En terme de données à l’entrée dans l’étude, 10% des patients avaient une charge virale > 100 000 copies à la randomisation. Le comité indépendant de surveillance de l’étude a recommandé un arrêt de l’étude START en mai 2015.
Le suivi au cours de l’intégralité de l’étude a concerné 14 060 personnes/année, seulement 4.5% des patients n’avaient pas été vus dans les 10 derniers mois au moment de la clôture, ce qui atteste d’un faible taux de perdus de vue.
Dans le bras différé, le temps médian de mise sous traitement par rapport à l’inclusion est de trois ans (1.6-4.8 ans). Le timing de mise sous traitement dans le bras différé est de 408 CD4/mm³. Dans le régime différé, il y a plus de raltegravir et moins d’EFV lors de l’introduction des traitement (évolution des pratiques au fil des années).
A 48 semaines, 2.5 (traitement immédiat) versus 5.5% (traitement différé) des patients ont atteint le critère principal composite de l’étude. Concernant les évènements SIDA, 14 évènements ont été recensés dans le groupe immédiat versus 50 dans le groupe différé. Les trois affections les plus représentées sont la tuberculose, les lymphome et le sarcome de Kaposi (20/10/11 patients dans le groupe traitement différé). La différence est moins importante pour les évènements non-Sida sévères mais reste significative (29 versus 47 évènements, p=0.04, essentiellement cancer non sida et maladie cardiovasculaire, essentiellement chez les patients d’Europe, USA, Australie et Israël  qui représentent 80% de ces évènements). A 60 mois de la randomisation, la différence de CD4 entre les deux bras était en moyenne de 200/mm³.
Le risque relatif est de 0.28 (diminution de 78% du risque de voir survenir un évènement en cas de traitement immédiat) pour les évènements SIDA et 0.61 pour les évènements non-SIDA. La différence de mortalité (12 vs 21 décès, dont 4 liés au Sida dans le groupe différé versus 1 dans le groupe immédiat) n’est pas significative, mais l’étude n’avait pas été programmée pour observer une différence de mortalité. Le risque relatif en terme de cancer et de 0.36 (14 versus 39 patients), les sarcomes de Kaposi et lymphomes arrivant largement en tête. L’effet bénéfique du traitement précoce se retrouve quel que soit l’âge (moins ou plus de 35 ans), la race (blanc versus noir versus autre), la région de traitement, le sexe, le fait d’être fumeur ou non, d’avoir un score de risque cardiovasculaire haut ou bas à l’inclusion. Curieusement, le caractère immédiat ou différé du traitement n’influe pas le taux d’hospitalisation non programmée ou d’évenements de grade 4.  Seules les infections bactériennes apparaissent comme une cause de morbidité significativement différente dans les évenemets de grade 4 entre traitement différé et immédiat.
L’un des enseignement essentiel de START est que si l’on exclut la tuberculose, la morbi-mortalité est essentiellement liée au cancer sida ou non-sida, que ceux-ci surviennent tôt en matière de déficit immunitaire et que cela n’est pas « capté » par le nombre de CD4. Il y a donc une part de déficit immunitaire au-delà de 500 CD4, et cette part est bien améliorée par la mise sous traitement antirétroviral précoce.

Cette étude a été publiée dans le New England Journal of Medicine le jour de sa présentation au congrès (pdf disponible ici).